КЛІНІКО – МІКРОБІОЛОГІЧНЕ ТА ІМУНОЛОГІЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ КАНДИДОЗУ ТОВСТОЇ КИШКИ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

На правах рукопису

ВЛАСОВА ОКСАНА МИКОЛАЇВНА

УДК: 616.33/.34-002.72-07-085

КЛІНІКО МІКРОБІОЛОГІЧНЕ ТА ІМУНОЛОГІЧНЕ
ОБГРУНТУВАННЯ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ
КАНДИДОЗУ ТОВСТОЇ КИШКИ

14.01.36 гастроентерологія

Д И С Е Р Т А Ц І Я
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор
Степанов Юрій Миронович

Дніпропетровськ 2008

ЗМІСТ
стор.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

4

ВСТУП.

6

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНИ ПОГЛЯДИ НА ПРОБЛЕМУ КАНДИДОЗУ КИШЕЧНИКУ

14

1.1. Роль та місце кандидозу в порушення мікробіоценозу кишечнику

14

1.2. Сучасні погляди на лікування кандидозу..

31

1.2.1. Антимікотичне лікування у хворих на кандидоз товстої кишки

32

1.2.2. Застосування біологічних препаратів в корекції порушень мікробіоценозу кишечнику у хворих з кандидозом товстої кишки..

33

1.2.3. Застосування імуномодуляторів в корекції порушень мікробіоценозу кишечнику та лікуванні кандидозу товстої кишки.....

37

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ..

45

2.1. Загальна характеристика обстежених хворих...

45

2.2 Бактеріологічне дослідження з язика..

48

2.3. Бактеріологічне дослідження фекалій

49

2.4. Ендоскопічне дослідження кишечнику..

49

2.5. Цитологічний метод виявлення Candida albicans ..

51

2.6. Дослідження загальної ланки імунологічного захисту.....

52

2.7. Методи статистичної обробки отриманих результатів.

53

РОЗДІЛ 3. КЛІНІКОЛАБОРАТОРНА ХАРАКТЕРИСТИКА ПОРУШЕНЬ МІКРОБІОЦЕНОЗУ КИШЕЧНИКУ.

54

3.1. Клінічні прояви порушень мікробіоценозу кишечнику у досліджуваних хворих

54

3.2. Вивчення стану мікрофлори товстої кишки у досліджуваних хворих..

61

3.3. Ендоскопічна і цитологічна характеристика досліджуваних хворих...

68

3.4. Аналіз стану загального імунітету у досліджуваних хворих...

72

3.5. Обговорення результатів.

81

РОЗДІЛ 4. ЕФЕКТИВНІСТЬ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ КАНДИДОЗУ ТОВСТОЇ КИШКИ

86

4.1. Динаміка клінічної картини кандидозу товстої кишки під впливом терапії

87

4.2. Вплив комплексної терапії на відновлення якісного та кількісного складу мікрофлори товстої кишки

91

4.3. Вплив комплексного лікування на ендоскопічну і цитологічну картину товстої кишки

100

4.4. Динаміка стану імунітету під впливом комплексного лікування..

102

4.5. Обговорення результатів.
4.6. Власне спостереження клінічного випадку кандидозу
товстої кишки.

112

114

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ...

120

ВИСНОВКИ

134

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

136

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ...

137

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

Д І

порушення мікробіоценозу кишечнику І ступеня;

Д ІІ

порушення мікробіоценозу кишечнику ІІ ступеня;

Д ІІІ

порушення мікробіоценозу кишечнику ІІІ ступеня;

ЗФА

штами ешерихій зі зніженою ферментативною активністю;

ІКК

імунокомпетентні клітини;

КТК

кандидоз товстої кишки;

КУО

колонієутворююча одиниця;

ЛБ

лактобактерії;

НМФ

нормальна мікрофлора;

НФА

штами ешерихій з нормальною ферментною активністю;

СО

слизова оболонка;

СОТК

слизова оболонка товстої кишки;

СПК

синдром подразненої кишки;

ТК

товста кишка;

УПЕ

умовно-патогенні ентеробактерії;

ШКТ

шлунково-кишковий тракт;

CD4

клітини-«хелпери»;

CD8

клітини-«кілери-супресори»;

CR

рецептори комплементу;

Fc

E. coli

рецептори до кристалізуючих фрагментів антитіл і рецептори комплементу;
кишкова паличка;

IFNg

інтерферон-гамма;

Ig

імуноглобулін;

IL

інтерлейкін;

Lac.-

лактозонегативні штами ешерихій;

NK

натуральна цитотоксична клітина;

TNFά

фактор некрозу пухлини.

ВСТУП

Актуальність проблеми

За даними ВООЗ на грибкові інфекції хворіє кожна п’ята людина на планеті. В останні роки у загальній структурі захворювань як у нашій країні, так і у більшості закордонних держав відзначається невпинне зростання патологічних станів, які створюють сприятливі умови для розвитку опортуністичних інфекцій, спостерігається зростання численності мікозів, серед котрих лідирує кандидоз [27]. За даними вітчизняних та зарубіжних авторів, у 10−25% осіб, які не мають клінічних проявів грибкового ураження Саndida, останні виявляються в порожнині рота, у 65−80% в кишечнику, в детриті гастродуоденальних виразок приблизно в 17% випадків [62].
Виділяють низку причин, що призводять до виникнення кандидозу органів шлунково-кишкового тракту (ШКТ). До них слід віднести: старіння, вагітність, лактацію, неповноцінне харчування, депресію системи Т-клітин, великі опіки та великі обсяги хірургічного втручання, застосування імунодепресантів, антиметаболітів, цитостатиків, опромінення та антибіотиків [215, 228. 288]. Важливе місце серед причин, що сприяють розвитку кандидозу товстої кишки (КТК), посідає тривала антибіотикотерапія, особливо антибіотиками широкого спектру дії, які елімінують нормальну мікрофлору, що, в свою чергу, забезпечує колонізаційну резистентність кишечнику. Антибіотикотерапія дуже широкого застосовується в лікуванні туберкульозу та пневмонії, панкреатиту, холециститу, ерадикації Helicobacter рylorі тощо [50]. Загальновизнана антиґелікобактерна терапія згідно з Маастрихтськими консенсусами 1996, 2000, 2005 років передбачає використання стандартних схем з антибіотиками, що також може викликати кандидозне ураження слизових оболонок ШКТ, в тому числі, на тлі порушення імунітету хворих [53]. На тлі лікування антибіотиками кандидоз шкіри та слизових оболонок (СО) виявляється у 15,1%, порожнини рота у 6,6%, стравоходу у 0,7 − 1,5%, кишечнику зустрічається не менш ніж у 2,5% хворих [62].
За даними ВООЗ при лікуванні хворих більш, ніж у 75% випадків призначення антибіотиків визнано нераціональним, тому питання диференційної діагностики між антибіотико-асоційованим порушенням нормобіозу та кандидозу кишечнику досить актуальні [74]. Для хворого з симптомом діареї набуває важливості своєчасна постановка діагнозу кандидозу, котрий може бути маркером фонового захворювання, пов’язаного з порушенням імунітету. Разом з цим, антибіотико-асоційована діарея частіше викликана Clostridium difficile та потребує, насамперед, корекції мікрофлори [76].
Завдяки варіабельності та неспецифічності клінічної картини КТК часто виникають труднощі в диференційній діагностиці діареї у пацієнтів з синдромом подразненої кишки (СПК). Відсутність твердої позиції та складності у питаннях діагностики коменсалізму та інфекції Саndida ставлять у глухий кут багатьох лікарів при призначенні терапії хворим на СПК з дисбіозом [30].
Останнім часом у гастроентерології знайшли розповсюдження нові концепції активації ендогенної умовно-патогенної флори [51]. Але й дотепер фактично не існує єдиної думки щодо імовірних механізмів патологічного впливу умовно-патогенного агента Саndida, лише на етапі імунобіологічного конфлікту у порожнині органа без упровадження в тканини макроорганізму [62]. Більш приваблюючою виглядає концепція, згідно з якою вважається, що кандидоз СО позакишкової локалізації (порожнини рота, стравоходу, шлунка, геніталій) або кандидоз з ураженням паренхіматозних органів є наслідком транслокації грибів з кишки, яка е місцем персистенції даних мікроорганізмів.
Тому особливої важливості набуває окреслення критеріїв діагностики КТК. До них відносять виявлення росту Саndida при культуральному дослідженні калу до рівня понад 10000 КУО/г, дисбіозу, можливо, з умовно-патогенним компонентом мікст-інфекції в поєднанні з симптомами диспепсії та позитивною динамікою від лікування антимікотичними препаратами на фоні клініко-лабораторних ознак імунодефиціту.
Навіть при своєчасній діагностиці та лікуванні сучасними антимікотичними засобами КТК в 27,8% випадків набуває рецидивуючого перебігу [58]. Це обґрунтовує необхідність комплексного підходу до питання лікування кандидозу, з урахуванням не тільки мікотичного ураження, але і фонового захворювання, стану імунного статусу. Тому вивчення особливостей клініки, показників лабораторних досліджень та імунної системи у пацієнтів з КТК, а також шляхів ефективного лікування цих хворих є надто актуальною проблемою.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти Дніпропетровської державної медичної академії ІН.01.03 Вивчення патогенетичних механізмів порушень функції гастродуоденальної зони та розробка на їх основі нових методів діагностики, лікування та профілактики захворювань шлунка, дванадцятипалої кишки, гепатобіліарної зони та кишечнику” (№ державний реєстраційний 0103U003649).

Мета дослідження: підвищення ефективності лікування КТК на підставі вивчення найбільш характерних змін імунологічного та мікробіологічного стану кишечнику.

Завдання дослідження:

1. Проаналізувати основні умови виникнення та особливості клінічних проявів КТК у хворих гастроентерологічного профілю з ознаками імунодефіциту.
2. Оцінити характер змін кишкової мікрофлори при КТК у хворих гастроентерологічного профілю, визначити їх взаємозв’язок з досліджуваними клініколабораторними порушеннями.
3. Дослідити наявність ендоскопічних та цитологічних змін слизової оболонки при КТК, оцінити їх діагностичну цінність.
4. Вивчити основні показники неспецифічної ланки клітинного імунітету та характер їх змін у хворих на КТК.
5. Обґрунтувати доцільність та дослідити клінічну ефективність комплексного лікування хворих на КТК з використанням Натаміцину”, Пробіовіту” та Ехінацеї”.

Об’єкт дослідження: хворі гастроентерологічного профілю з наявністю супутнього КТК.

Предмет дослідження: клінічні симптоми, стан мікробіологічних, ендоскопічних та цитологічних змін слизової оболонки товстої кишки (СОТК), імунологічні показники до − та після комплексної терапії кандидозу.

Наукова новизна дослідження

Уперше на підставі клінічних, мікробіологічних, цитологічних, інструментальних та імунологічних досліджень розкрито особливості виникнення та перебігу КТК, патогенетично обґрунтована доцільність його комплексного лікування з використанням антимікотика Натаміцину”, пробіотика Пробіовіту” та імуномодулятора Ехінацеї”.
Уперше використано комплексний підхід у діагностиці КТК, проаналізована порівняльна діагностична значущість різних методів (мікробіологічного, ендоскопічного, цитологічного, імунологічного). Визначено більш високу інформативність та пріоритет мікробіологічного дослідження в порівнянні з ендоскопічним та цитологічним методами дослідження.
Уперше показано, що за частотою ендоскопічних змін СОТК та цитологічної картини колонобіоптатів пацієнти з КТК фактично не відрізняються від хворих без КТК. При цьому частота основних клінічних синдромів (больового, здуття, проносів та закрепів), а також диспепсичних явищ достовірно перевищує аналогічні показники у хворих без діагностованого КТК.
Виявлено, що КТК супроводжується не тільки сукупністю клінічних, мікробіологічних та цитологічних, але й поєднаних з ними імунологічних проявів. Це виражається та характеризується, головним чином, зменшенням основних показників неспецифічної ланки імунітету: Т−хелперів (СD4) та Т−супресорів (СD8). Уперше доведено, що комплексне лікування КТК з включенням до схеми Натаміцину”, пробіотику Пробіовіту”, імуномодулятора Ехінацеї” має виразну клінічну ефективність.
Уперше наведено, що застосована комплексна схема лікування хворих на КТК позитивно впливає на клінічну картину, інволюцію дисбіозу, нормалізацію показників мікробіоценозу кишечнику, динаміку ендоскопічних змін СОТК та показників неспецифічної ланки імунітету (СD4, СD8), що дозволяє зробити висновок про ефективність та патогенетичну обґрунтованість призначення комбінації Натаміцину”, Пробіовіту”, Ехінацеї” в комплексному лікуванні КТК. Сукупність цих змін дозволяє говорити про достатньо високу ефективність лікування хворих на КТК та вперше рекомендувати дану схему для широкого застосування в лікуванні цієї патології.

Практичне значення отриманих результатів

Проведені клінічні дослідження мають важливе практичне значення для гастроентерології.
Практична цінність отриманих результатів полягає в тому, що визначений комплекс мікробіологічних, ендоскопічних, цитологічних та імунологічних критеріїв дозволяє підвищити точність діагностики, ефективність лікування та прогнозування перебігу КТК.
Доведена доцільність використання в комплексному лікуванні КТК комбінації антимікотика Натаміцину”, пробіотика Пробіовіту” у поєднанні з Ехінацеєю”.
Розроблено і апробовано Спосіб лікування кандидозу товстого кишечнику” (деклараційний патент на корисну модель № 24890 UA, Україна − №200641210566; Заявл. 18.09.2006; Опубл. 25.07.2007, Бюл. №11).

Впровадження результатів досліджень у практику

Результати дисертаційного дослідження впроваджено в лікувально-діагностичний процес ДУ Інститут гастроентерології АМН України” (акт впровадження від 20.12.07), міських клінічних лікарень м. Дніпропетровська: №6 (акт впровадження від 05.07.07), №2 (акт впровадження від 05.07.07), №11 (акт впровадження від 17.07.07), №18 (акт впровадження від 10.08.07), обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечникова (акт впровадження від 01.06.07). Вони використовуються у навчальному процесі на кафедрі гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача

Автором здійснено аналіз наукової і патентної літератури з обраної теми, визначено методичний підхід до вирішення поставлених завдань, зроблено відбір пацієнтів для дослідження, частині хворих виконано ендоскопічне (ректороманоскопія), статистична обробка матеріалу, проаналізовані результати досліджень, проведено аналіз ефективності лікування. Дисертантом систематизовано накопичений матеріал, написано всі розділи дисертації, сформульовані висновки й запропоновані практичні рекомендації. Основні публікації за темою носять оригінальний характер.

Апробація результатів дисертації

Основні положення дисертаційної роботи апробовані та доповідалися на Всеукраїнській науково−практичній конференції Новітні технології в діагностиці та лікуванні внутрішніх хвороб” (Харків, 2004), 78−й підсумковій науковій конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю (Чернівці, 2004), 9−му Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих учених (Тернопіль, 2005), науково−практичній конференції з міжнародною участю Сучасна гастроентерологія і гепатологія: фундаментальні і прикладні аспекти” (Полтава, 2007), 78−й підсумковій науковій конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю (Дніпропетровськ, 2007), науково−практичній конференції І Український гастроентерологічний тиждень” (Київ, 2007), науково−практичній конференції 13-я гастроэнтерологическая неделя” (Москва, 2007) .

Публікації

За темою дисертації опубліковано 10 наукових праць, з них 5 статей у наукових фахових виданнях, перелік яких затверджений ВАК України, 1 деклараційний патент України, 4 тези.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі на підставі клінічних, мікробіологічних, цитологічних, інструментальних та імунологічних досліджень розкрито особливості виникнення та перебігу КТК, патогенетично обґрунтовано доцільність його комплексного лікування з використанням антимікотика Натаміцину”, пробіотика Пробіовіту” та імуномодулятора Ехінацеї”.
1. Серед умов виникнення КТК найбільш вагоме значення має вживання антибіотиків (75,0%), що достовірно перевищує інші чинники виникнення цієї патології у хворих гастроентерологічного профілю (р<0,01). Серед клінічних проявів КТК домінують больовий синдром (80,0%), здуття (58,3%), проноси (45,0%) та закрепи (33,3%). При цьому частота клінічних синдромів у більшості хворих достовірно перевищує аналогічні показники у хворих без КТК (р<0,05).
2. Усі хворі на КТК (100,0%) характеризувалися різноманітними дисбіотичними змінами, тоді як при відсутності КТК стан еубіозу мають лише 12,9% пацієнтів (р<0,05). Питома вага сумарного показника дисбіозу ІІ та ІІІ ступенів (90,0%) достовірно перевищує відповідний відсоток хворих (10,0 %) з І ступенем дисбіозу (р<0,05). При цьому основним показником синдрому надлишкового бактеріального росту у хворих на КТК виявилися Candida albicans >lg 4 КУО/г (95,0%) (р<0,0001) та ешерихій з НФА >lg 8 КУО/г (45,0%) (р<0,05), які достовірно перевищують аналогічні критерії у групі пацієнтів без КТК (0 % та 17,7%, відповідно).
3. За характером та частотою виявлених ендоскопічних змін слизової оболонки товстої кишки (77,6%) пацієнти з КТК фактично не відрізняються від хворих без КТК (83,9%).При цитологічному дослідженні колонобіоптатів аналогічно виявлено відсутність достовірної різниці (р>0,05) за вмістом дріжджоподібних між обома групами хворих. Вказані обставини свідчать про обмежену самостійну роль ендоскопічних та цитологічних досліджень в діагностиці КТК.
4. КТК супроводжується змінами неспецифічної ланки імунітету, що проявляється достовірним (р<0,05) зниженням у сироватці крові показників CD8 до рівня (0,25±0,02)×109/л аналогічного показника хворих без КТК (0,32±0,04)×109/л. Вказані зміни поєднуються зі зменшенням показника CD4 та індексу імунорегуляції CD4/CD8 в І та ІІ групах пацієнтів відносно здорових осіб ІІІ групи ((33,12±1,22)×109/л та (1,87±0,08)×109/л, відповідно), (р<0,01).
5. Комплексне лікування КТК з включенням до схеми антимікотика Натаміцину”, пробіотика Пробіовіту”, імуномодулятора Ехінацеї” призводить до достовірного зменшення у більшості хворих больового синдрому (р<0,001), проносів (р<0,01) та здуття живота (р<0,05).
6. Клінічна ефективність лікування КТК супроводжується підвищенням кількості хворих з єубіозом до 23,1% (р<0,001), зменшенням частоти тяжких форм дисбіозу, переважно за рахунок зменшення дисбіозу ІІІ ступеня (р<0,001), достовірної елімінації Candida albicans (у 100,0% хворих) зі зменшенням ступеня контамінації від 5,61±0,17 до 0,48±0,17 (р<0,001). Після проведеного лікування спостерігаються ознаки покращення неспецифічної ланки клітинного імунітету за рахунок достовірного збільшення сироваткового рівня СД4 до (0,47±0,03)×109/л (р<0,05).
7. Комплексне лікування КТК з використанням антимікотиків, пробіотиків та імуномодуляторів патогенетично обґрунтовано його позитивним впливом на клінічний перебіг захворювання, поліпшення та нормалізацію показників мікробіоценозу і покрашення показників загального імунітету.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ЛІТЕРАТУРИ

1. Айзятулов Р.Ф. Грибковые заболевания кожи // Журнал дерматовенерол., косметол. 2001. №1. С.35-49.
2. Айзятулов Р.Ф. Новые терапевтические подходы в лечении грибковых болезней // Укр. журнал дерматол., венерол., косметол. 2005. №4. С.65-67.
3. Алешкин В.А., Борисова И.В. Комплексные иммунобиологические препараты (КИП) для орального и ректального применения. Н.Новгород,1991. 112с.
4. Анохина Г.А. Нормазе (лактулоза) в лечении больных с заболеваниями органов пищеварения // Сучасна гастроентерол. 2002. №1(7). С.53-54.
5. Анохина Г.А., Скопиченко С.В. Современные аспекты микроэкологического дисбаланса, профилактика и лечение // Журнал практ. лікаря. 2001. №3. С.28-33.
6. Анохина Г.А., Скопиченко С.В. Современные аспекты микроэкологического дисбаланса, профилактика и лечение (окончание) // Журнал практ. лікаря. 2001. №4. С.20-24.
7. Антонов В.Б. Висцеральные микозы в реаниматологической практике // Анестезиология и реаниматол. 1999. №2. С.5-41.
8. Ардатская М.Д., Дубинин А.В., Минушкин О.Н. Дисбактериоз кишечника:современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения // Тер. архив. 2001. №2. С.67-72.
9. Ардатская М.Д. Исследование содержания и профиля низкомолекулярных метаболитов сахаролитического толстокишечной микрофлоры в норме и патологии: Дис канд.мед.наук. М., 1996. 230 с.
10. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н., Бабин В.Н. Определение содержания и профиля низкомолекулярных метаболитов в кале у пульмонологических больных до и после проведения антибактериальной терапии // Клин. вестник пульмонол. мед. центра РФ. 1995. №3. С.13-14.
11. Бабак О.Я. Опыт использования препарата нормазе в комплексной терапии печеночной энцефалопатии // Сучасна гастроентерол. 2002. №4. С.67-69.
12. Багрянцева О.В. Возможность использования общего анализа крови для диагностики дисбактериоза кишечника, осложненного бактериемией // Журнал микробиол. 2003. №3. С.106-110.
13. Багрянцевич Е.П., Антонов В.В., Низамутдинова А.С. Опыт применения дифлукана в терапии хронических и рецидивирующих форм кандидоза с поражением пищевода // Клин. мед. 1996. №5. С.55-57.
14. Бадалян С.М., Топчян А.В. Исследование природных противогрибковых средств растительного происхождения // Успехи мед. микологии: Матер. 2-го всерос. конгресса по мед. микологии. М., 2004. Т.1. С.88-90.
15. Бекетова Г.В. Нові підходи до лікування порушень мікробіоценозу травної системи у дітей // Ліки України. 2002. №2. С.55-56.
16. Бекетова Г.В. Нові підходи до лікування порушень мікробіоценозу травної системи у дітей // Ліки України. 2002. №3. С.61-63.
17. Белов Л.Г., Наумов А.В., Белова И.М. Иммунобиологические механизмы кишечного бактериального эндосимбиоза // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1996. №4. С.141-142.
18. Белоусова Е.А., Морозова Н.А. Возможности лактулозы в коррекции нарушений кишечной флоры // Фарматека. 2005. №1. С.11-24.
19. Биохимические и молекулярные аспекты симбиоза человека и его микрофлоры / В.Н. Бабич, И.В. Домадарский, А.В. Дубинин, О.А. Кондракова // Рос. химический журнал. 1994. №38 (6). С.66-78.
20. Блудова Н.Г. Лактобактерии, пробиотики и иммунная система кишечника // Сучасна гастроентерол. 2005. №4 (24). С.115-120.
21. Болотная Л.А. Клінічна мікологія: Навчальний посібник для лікарів. Харків,2004. С.25-27.
22. Бондаренко В.М., Боев Б.В., Лыкова Е.А. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. №1. С.66-70.
23. Бондаренко В.М., Воробьев А.А. Дисбиозы и препараты с пробиотической функцией // Журнал микробиологии. 2004. №1. - С.84-92.
24. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. М.: КМК Scientific Press, 2003. 220 c.
25. Борисов Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. М.: Медиц. информ. агенство, 2002. 734 с.
26. Бурова С.А. Особенности лечения актиномикоза // Лечащий врач. 2003. №6. С.66-68.
27. Бурова С.А., Курбатова И.В. Диагностика оппортунистической кандидозной инфекции // Клин. лабор. диагностика. 2000. №8. С.41-43.
28. Буторова Л.И., Калинин А.В. Возможности коррекции нарушения кишечного микробиоценоза лактулозой // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. №1. С.79-83.
29. Васенова В.Ю., Бутов Ю.С., Панова Т.Г. Особенности клинического течения микоза и онихомикоза стоп и кистей у пациентов пожилого возраста // Рос. журнал кожных и венерических болезней. 2004. №2. С.34-36.
30. Василенко В.В. Дисбактериоз-синдром раздраженного кишечника: эссе-анализ проблемы // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. №6. С.10-13.
31. Взаэмозв’язок порушення кишкового мікробіоценозу і захворювань дуодено-панкреато-біліарної зони та принцити патогенетичного лікування / І.І. Дегтярьова, Г.В. Осьодло, І.М. Скрипнік та ін. // Гастроентерологія: Міжвід. зб. Вип.31. Дніпропетровськ,2000. С.73-80.
32. Влияние условий культивирования на некоторые свойства бацилл, составляющих основу пробиотиков / Т.М. Фурзикова, М.Г. Сергейчук, И.Б. Сорокулова , В.В. Смирнов // Мікробіол. журнал. 1999. Т.61, №5. С.19-27.
33. Воробьев А.А., Лыкова Е.А. Бактерии нормальной микрофлоры: биологические свойства и защитные функции // Журнал микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1999. №6. С.102-105.
34. Габриэлян Н.И., Горская Е.М., Снегова Н.Д. Функции микрофлоры желудочно-кишечного тракта и последствия ее нарушения после хирургических вмешательств // Антибиот. и химиотер. 2000. №9. С.24-28.
35. Гайдаш И.С., Флегонтова В.В., Инкелевич М.Ю. Микробиоценоз ротовой полости в норме // Укр. мед. альманах. 2002. Т.5 №5. С.11-21.
36. Гарбузов Д.А., Коляда Н.С, Комплексная терапия женщин, больных смешанной кандидо-герпесвирусной инфекцией урогенетального тракта // Дерматол., косметол., сексопатол. 2005. №3-4. С.35-39.
37. Гирина О.М., Омпова Л.С. Применение иммуномодулятора максимуна // Doctor. 2004. №4. С.91-92.
38. Горбунцов В.В. Комплексна диференційована терапія хворих із різними клінічними формами маласезіозу шкіри // Дерматовенерология.Косметология.Сексопатология. 2003. №1. С.5-10.
39. Гречана Т.О., Нарожнов В.В., Гречаний Л.А. Дисбіоз кишечника та принципи його корекції в системі екстреної медичної допомоги: Огляд літератури // Проблеми медицини катастроф та екстреної медичної допомоги: Зб. наук. пр. УВМА / За ред. Білого В.Я. Київ, 2000. Вип.7. С.402-406.
40. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Загоренко Ю.А. Главный оппортунист нормальной кишечной флоры-Candida albicans (кандидоз органов пищеварения) // Сучасна гастроентерол. 2005. №4 (24). С.99-106.
41. Деякі питання лікування та профілактики дисбактеріозів у дітей / В.В.Нарожнов, З.Р. Ульберг, Т.О. Гречана та ін. // Проблеми екології та медицини. 2000. №4. С.21-22.
42. Дзяк Г.В., Залєвський В.І., Степанов Ю.М. Функціональні захворювання кишечника. Дніпропетровськ, 2004. 200 с.
43. Диагностика дисбактериоза кишечника по спектру фекальных аминокислот / О.В. Багрянцева, Л.М. Каламкарова, А.В. Рокитова и др. // Журнал микробиол. 1999. №4. С.67-69.
44. Дисбактериоз кишечника / О.Н. Минушкин, М.Д. Ардатская, В.Н. Бабин и др. // Рос. мед. журнал. 1999. №3. С.40-45.
45. Дисбактериоз кишечника: клиническое значение и принципы лечения / О.А. Морозова, М.В. Нестерова, М.Т. Аксандров, Е.П. Пашков // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. №3. С.61-64.
46. Дисбактериоз тонкой и толстой кишки и его патогенетическое лечение: Метод. пособие / Разраб.: Харьковская медицинская академия последипломного образования.; Подгот.: Т.Д. Звягинцева и др. Харьков, 2000. С.1-24.
47. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. Одесса: Астро-Принт. 1999. 585 с.
48. Дубинин А.В., Бабин В.Н., Раевский П.М. Трофические и регуляторные связи макроорганизма и микрофлоры // Клин. мед. 1991. №7. С.24-28.
49. Дымо В.Н. Особенности механизмов развития клинических проявлений, течения, и терапии красного лишая с сопутствующими микотическими поражениями // Дерматол., косметол., сексопатол. 2005. №3-4. С.5-15.
50. Дьяков Ю.Т., Сергеев Ю.В. Новое в систематике и номенклатуре грибов. М.: Медицина для всех, 2003. 493 с.
51. Дьяков Ю.Т., Сергеев Ю.В. Новое в систематике и номенклатуре грибов. М.: Нац. акад. микол., 2003. 498с.
52. Егоров Н.С., Баранов И.Л. Бактериоционы: обнаружение, свойства, применение // Антибиот. и химиотер. 1999. №6. С.33-40.
53. Елинов Н.П. Особенности патогенных и условно-патогенных грибов, механизмов развития микотических процессов in vivo // Проблемы мед. микол. 2001. Т.3, №2. С.39-40.
54. Елинов Н.П. Токсигенные грибы в патологии человека // Проблемы мед. микол. 2002. №4. С.3-7.
55. Елинов Н.П. Химическая микробиология. М.: Высшая школа, 1989. 365 с.
56. Ермакова Т.С., Титов Л.П. Антимикотическое действие эфирных масел на дрожжеподобные и плесневые грибы // Успехи мед. микологии: Матер. 2-го всерос. конгресса по мед. микологии. М., 2004. Т.1. С.91-99.
57. Ефимов Б.А., Кафарская Л.И., Коршунов В.М. Современные методы оценки качественных и количественных показателей микрофлоры кишечника и влагалища // Журнал микробиол. 2002. №4. С.72-78.
58. Желнова Т.И. Клиническая диагностика кандидозного дисбактериоза кишечника // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1996. №4. С.127-128.
59. Заболотний Д.І., Зарицька О.Г. Сучасна діагностика і лікування мікозів верхніх дихальних шляхів та вуха // Мистецтво лікування. 2004. №1(007). С.32-35.
60. Запольский М.Э. Современные подходы к терапии грибковых инфекций с учетом иммунных показателей крови. Экзифин-фунгицидный препарат широкого спектра действия // Укр. журнал дерматол., венерол., косметол. 2003. №2. С.53-55.
61. Звягинцева Т.Д., Ермолаев Д.Н. Изучение состояния иммунитета у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки на амбулаторном этапе // Сучасна гастроентерол. 2002. №3. С.47-49.
62. Златкина А.Р., Исаков В.А., Иваников И.О. Кандидоз кишечника как новая проблема гастроэнтерологии // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатолог., колопроктол. 2001. №6. С.33-39.
63. Златкина А.Р. Современные подходы к коррекции дисбактериоза // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 1999. №3. С.64-67.
64. Знаменевский В.А., Дегтяр Н.В., Кузиминский С.Н. Микробиологическая диагностика дисбактериозов. К.: НИИ эпидемиол. и инф. б-ней, 1986. 25 с.
65. Значение флонивина БС в лечении дисбактериоза кишечника / Л.А. Положенкова, С.Г. Бурков, О.А. Бокерия, С.В. Новиков // Клин. мед. 1999. №2. С.40-43.
66. Зюзин В.О., Костріков А.В., Філатова В.Л. Статистичні методи в охороні здоров’я та медицині. Полтава, 2002. 150с.
67. Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н. Обработка результатов медикобиологических исследований на микрокалькуляторах. М.: Медицина,1990. 219 с.
68. Изменения родового состава кишечной микрофлоры и степени обсемененности кишечника: бактериологическая характеристика, клиническое значение, вопросы терапии / П.Я. Григорьев, В.И. Коровина, В.Г. Жуховицкий и др. // Практикующий врач. 1999. № 16 (3). С.14-19.
69. Иммунологические методы / Под ред. Г. Фримеля. М.: Медицина, 1987. 472 с.
70. Иммуномоделирующая терапия Вифероном в коррекции нарушений мембранного потенциала нейтрофильных гранулоцитов при осложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / И.В. Несторова, В.А. Роменская, Н.П. Капранова, Г.Г. Рожкова // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4, №1. С.47-51.
71. Иммуномодулирующее действие препаратов-эубиотиков / Т.К. Лопатина, М.С. Бляхер, В.Н. Николаенко и др. // Вестник РАМН. 1997. №3. С.30-34.
72. Инфекционная составляющая и иммунопатология при хронических воспалительных заболеваниях слизистой оболочки гастродуоденальной области / В.Н. Нелюбин, В.П. Мудров, С.В. Скворцов, Е.О. Кузнецов // Междунар. мед. журнал. 2005. №3. С.128-131.
73. Исследование пристеночной микрофлоры кишечника человека / А.А. Воробьев, Ю.В. Несвижский, Е.М. Липницкий и др. // Журнал микробиологии. 2003. №1. С.60-63.
74. Іванов С.В., Свиридит С.Г. Сучасна тактика в терапії кандидомікозів та інших поверхневих мікозів // Укр. журнал дерматол., венерал., косметол. 2006. №3. С.87-91.
75. Калюжна Л.Д., Горбасенко Н.В. Бактеріологічна характеристика рецидивуючих кандидозних вульвовагінітів // Дерматол., косметол., сексопатол. 2005. №3-4. С.21-25.
76. Калюжна Л.Д., Лисин В.В. Руководство по медицинской микологии. Л.: Медицина, 1983. 189 с.
77. Кандидемия у пациентов в стационарах Санкт-Петербурга / Н.Н. Климко, Т.С. Богомолова, З.К. Кояб и др. // Клин. микробиол. и антимикробная химиотерапия. 2002. №1. С.12-16.
78. Кандидоз желудка при эндокринных нарушениях / В.Б. Антонов, П.А. Сильницкий, Г.А. Соколова, М.А. Шевяков // Клин. мед. 1996. №2. С.49-52.
79. Каширская Н.Ю. Значение пробиотиков и пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры // Рос. мед. журн. 2000. №3-4. С.3-6.
80. Кашкин К.П., Бехало В.А. Стратегия иммунолабораторных исследований в клинике инфекционных болезней // Клин. лаборат. диагн. 2004. №3. С.23-34.
81. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие / Под ред. А.В. Караулова. М.: Мед. информ. агентство, 2002. 651 с.
82. Клінічна імунологія / Ю.І. Бажора, В.М. Запорожан, В.Й. Кресюн, І.М. Годзієва. Одеса: Одеський медуніверситет, 2000. 382 с.
83. Клінічна мікологія: Навчальний посібнік для лікарів / Розроб.: Л.А. Болотна Харків, 2004. 96 с.
84. Козловская Л.Н., Николаев А.Ю. Учебное пособие по клиническим лабораторным методам исследования. 2-е изд. М.: Медицина, 1984. 288 с., ил.
85. Колининогенная активность кишечной микрофлоры как показатель дисбиотического состояния желудочно-кишечного тракта / О.В. Бухарин, А.В. Валышев, О.Е. Челпаченко и др. // Журнал микробиол. 2002. №4. С.55-57.
86. Коляденко В.Г., Туркевич С.А. Імунологічні показники крові при кандидозах // Укр. журнал дерматол., венерол., косметол. 2003. №2. С.5-9.
87. Коляденко В.Г., Короленко В.В., Бондур В.В. Протигрибкові засоби, сучасне та майбутнє // Укр. журнал дерматол., венерол., косметол. 2004. №3. С.49-57.
88. Комплексная терапия кандидозной инфекции урогенитального тракта и ее осложнений: Метод. рекомендации / Разраб.: ДМА.; Подгот.: Р.Ф. Айзятулов. Донецк, 2004. 12 с.
89. Кононенко В.В., Руденко А.А., Василенко Л.Г. Эффективность пробиотика бифиформ фирмы Ферросан (Дания) в лечении дисбактериоза кишечника при антибиотикотерапии // Новости медицины и фармации в Украине. 2002. №15-18. С.21.
90. Корнева Т.К. Дисбактериоз кишечника у проктологических больных: микробиологические аспекты // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. №3. С.55-60.
91. Корнева Т.К. Дисбактериоз кишечника у проктологических больных: микробиологические аспекты // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. №5. С.55-59.
92. Корнійчук О.П. Значення бактероїдної мікрофлори в розвитку патологічних станів органів травного каналу // Гастроентерологія: Міжвід.збірн. Вип.32. Дніпропетровськ, 2001. С.327-330.
93. Коррекция дисбактериоза кишечника у детей, вызванного антибиотикотерапией / Л.С. Овчаренко, А.А. Вертегел, Т.Г. Андриенко, И.В. Самотин // Сучасна гастроентерол. 2005. №1 (21). С.100-103.
94. Коршунов В.М., Ефимов Б.А., Пикина А.П. Характеристика биологических препаратов и пищевых добавок для функционального питания и коррекции микрофлоры кишечника // Журнал микробиол. 2000. №3. С.86-91.
95. Коршунов В.М. Проблема регуляции микрофлоры кишечника // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1995. №3. С.48-55.
96. Коршунов В.М., Смеянов В.В., Ефимов Б.А. Рациональные подходы к проблеме коррекции микрофлоры кишечника // Вестн. РАМН. 1996. №2. С.60-65.
97. Костенко М.Б., Ливзан М.А. Иммунный статус больных хроническим проктосигмоидитом с дефицитом микрофлоры // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1996. №4. С.129.
98. Красноголовец В.Н. Дисбактериоз кишечника. М.: Медицина, 1989. 78 с.
99. Кубанова А.А., Потекаев Н.С., Потекаев Н.Н. Руководство по практической микологии. М.: Медицина,2001. 144с.
100. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей. М.: Медицина, 1991. 34с.
101. Кудрявцева В.Є., Татарчук О.М., Єгорова С.Ю. Ефективність індукторної імунотерапії у хворих на хронічні неспецифічні запальні захворювання кишок в сполученні з гепатобіліарною патологією // Гастроентерологія: Міжвід. зб. Дніпропетровськ, 2005. Вип. 36 С.160-164.
102. Кузьменко Л.Г., Копанев Ю.А. Особенность применения препаратов для микробиологической коррекции дисбактериоза кишечника у детей // Лечащий врач. 2000. №5-6. С.50-51.
103. Кулагин В.И., Бурова С.А., Пшеничникова С.Б. Висцеральная грибковая патология у больных онихомикозами стоп // Рос. журнал кожных и венерических болезней. 2000. №1. С.45-47.
104. Куниця В.М. Лікування дисбіозу товстої кишки після оперативних втручань на шлунку // Гастроентерологія: Міжвід.зб. Вип.31. Дніпропетровськ, 2000. С.509-514.
105. Курдина М.И. Лечение орунгалом онихомикозов у лиц с патологией гепатобилиарной системы // Рос. журнал кожных и венерических болезней. 2000. №4. С.57-59.
106. Курдина М.И. Опыт лечения вульвовагинального кандидоза // Вестник дерматол. и венерол. 2005. №5. С.48-53.
107. Куценко И.В. Принципы рациональной терапии поверхностного кандидоза кожи // Укр. журнал дерматол., венерол., косметол. 2005. №5. С.52-54.
108. Кущинский М.Г. Урогенитальный кандидоз (этиология, эпидемиология, особенности патогенеза и клинического течения, современные методы диагностики и терапии)-2 // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. 2002. №1-2(5). С.29-33.
109. Кущинский М.Г. Урогенитальный кандидоз (этиология, эпидемиология, особенности патогенеза и клинического течения, современные методы диагностики и терапии)-3 // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. 2002. №3-4(5). С.13-18.
110. Кущинский М.Г. Урогенитальный кандидоз (этиология, эпидемиология, особенности патогенеза и клинического течения, современные методы диагностики и терапии)-4 // Дерматовенерол. Косметол. Сексопатол. 2003. №1-4(6). С.15-20.
111. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Под ред. проф. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1999. 311 с.
112. Лазевник Л.Б., Царегородцева Т.М., Парфенов А.И. Иммунная система и болезни органов пищеварения // Тер. архив. 2004. №12. С. 5-8.
113. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. М.: Наука, 1990. 224 с.
114. Ленинджер Дж. Общая биохимия. М.: Мир, 1985. Т.3. 1085 с.
115. Лещенко В.М. Грибковые заболевания: современное состояние проблемы // Междунар. мед. журнал. 1999. №3. С.51-55.
116. Лещенко В.М. Лабораторная диагностика грибковых заболеваний. М.: Медицина,1982. 144 с.
117. Лещенко В.М. Терапия кандидоза // Лечащий врач. 2002. №12. С.40-42.
118. Лещенко В.М. Современные антимикотики в дерматологии // Consilium Medicum. 2004. №6. С.186-191.
119. Линниченко Е.Р. Клинико-инструментальная и лабораторная характеристика дисбактериоза толстого кишечника у больных хроническим бронхитом // Сучасна гастроентерол. 2002. №6. С.45-48.
120. Лисицын Ю.В. Вопросы иммунопатогенеза и иммунокоррекции аспергиллезной инфекции и аллергии легких // Автореф. дис доктора мед. наук. Алма-Ата, 1995. 47 с.
121. Логинов А.С., Парфенов А.И. Болезни кишечника. М.: Медицина, 2000. 631 с.
122. Ломоносов К.М., Цыкин А.А. Роль неовира в терапии дерматомикозов // Рос. журнал кожных и венерических болезней. 2005. №5. С.49-50.
123. Лыкова Е.А. Антибактериальная резистентность штаммов, входящих в состав препаратов пробиотиков // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2000. №2. С.63-66.
124. Лыкова С.Г., Немчанинова О.Б., Петренко О.С. Поверхностный кандидоз в практике врача дерматолога. Ч. 1 // Вестник дерматол. и венерол. 2005. №6. С.27-32.
125. Лыкова С.Г., Немчанинова О.Б., Петренко О.С. Поверхностный кандидоз в практике врача дерматолога. Ч. 2 // Вестник дерматол. и венерол. 2006. №1. С.11-18.
126. Лыкова С.Г., Хрякин А.А., Петренко О.С. Выбор антимикотика: бренд или генерик? // Рос. журнал кожных и венерич. болезней. 2005. №2. С.39-42.
127. Маев И.В., Бусарова Г.А. Кандидоз пищевода // Лечащий врач. 2002. №6. С.44-50.
128. Маев И.В., Гаджиева М.Г., Овчинникова Н.И. Иммунные нарушения при эрозивно-язвенных поражениях слизистой оболочки гастродуоденальной зоны // Клин. мед. 2004. №2 С.4-9.
129. Макова Г.Н., Курбатова И.В. Лечение больных висцеральным кандидозом // Тер. архив. 2003. №8. С.76-78.
130. Максимов И.К. Коррекция состава микрофлоры у больных заболеваниями системы крови при проведении полихимиотерапии препаратом дуфалак // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. №5. С.62.
131. Максимов И.К., Калинин А.В., Руковицын О.А. Коррекция микрофлоры толстой кишки у больных заболеваниями системы крови при проведении полихимиотерапии препаратом хилак-форте // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. №5. С.62.
132. Манько В.М., Петров Р.В., Хаитов Р.М. Иммуномодуляция: история, тенденция развития, современное состояние и перспективы // Иммунология. 2002. №3. С.132-138.
133. Маянский А.Н. Дисбактериоз: современный взгляд на проблему // Новые медицинские технологии. 2002. №2. С.28-30.
134. Маянский А.Н., Салина Е.В., Заславская М.И. Способ оценки прочности адгезии Candida albicans на эпителиоцитах // Клин. диагностика. 2003. №2. С.53-54.