КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ КИСЛОТОЗАЛЕЖНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ, АСОЦІЙОВАНИХ З HELICOBACTER PYLORI

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

ДЗВОНКОВСЬКА ТЕТЯНА ТАРАСІВНА

УДК [616.329-002+616.33-002.2+616.342-002.44]-02:579.835.12-07

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ КИСЛОТОЗАЛЕЖНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ, АСОЦІЙОВАНИХ З HELICOBACTER PYLORI

14.01.36 гастроентерологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор
Нейко Василь Євгенович

Івано-Франківськ 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2

ВСТУП. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНІ ВІДОМОСТІ ПРО ЕТІОЛОГІЮ, ПАТОГЕНЕЗ, ДІАГНОСТИКУ ТА ЛІКУВАННЯ КИСЛОТОЗАЛЕЖНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ, АСОЦІЙОВАНИХ ІЗ HELICOBACTER PYLORI (огляд літератури). . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.1. Сучасні уявлення про етіологію і патогенез кислотозалежних захворювань, асоційованих із Helicobacter pylori. . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2. Діагностична цінність різних методів визначення Helicobacter pylori. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.3. Сучасні підходи до лікування кислотозалежних захворювань, асоційованих із Helicobacter pylori. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15

15

29

32

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ І ЛІКУВАННЯ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.1. Загальна характеристика обстежених хворих . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2. Інструментальні методи дослідження. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.1.Метод ендоскопічного дослідження. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.2.Світлооптичні і електронномікроскопічні дослідження слизової оболонки стравоходу, шлунка і ДПК. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.3. Методи виявлення Helicobacter pylori інфекції. . . . . . . . . . . . . . .
2.2.4. Оцінка кислотопродукуючої функції шлунка. . . . . . . . . . . . . . . . 2.3. Методи лікування хворих . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.4. Статистичні методи дослідження. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

40

40
43
43

43
44
46
47
48

РОЗДІЛ 3. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ НА КИСЛОТОЗАЛЕЖНІ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНІ З HELICOBACTER PYLORI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.1. Клінічні особливості перебігу кислотозалежних захворювань, асоційованих із Helicobacter pylori. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.2. Характеристика паратипових факторів у хворих на кислотозалежні захворювання, асоційовані з Helicobacter pylori. . . . . 3.3. Ендоскопічні особливості змін слизової оболонки езофагогастродуоденальної зони у хворих на кислотозалежні захворювання, асоційовані з Helicobacter pylori. . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.4. Особливості кислотоутворюючої функції шлунка у хворих на кислотозалежні захворювання, асоційовані з Helicobacter pylori. . . . .

50

50

53

55

58

РОЗДІЛ 4. МОРФОФУНКЦІОНАЛЬНІ ЗМІНИ У СЛИЗОВІЙ ОБОЛОНЦІ ВЕРХНІХ ВІДДІЛІВ ТРАВНОГО ТРАКТУ У ХВОРИХ НА КИСЛОТОЗАЛЕЖНІ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНІ З HELICOBACTER PYLORI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1. Динаміка патогістологічних змін у слизовій оболонці стравоходу, шлунка і дванадцятипалої кишки при кислотозалежних захворюваннях, асоційованих із Helicobacter pylori. . . . . . . . . . . . . . .. .
4.2. Ультраструктурні зміни слизової оболонки стравоходу, шлунка і дванадцятипалої кишки при кислотозалежних захворюваннях, асоційованих із Неlicobacter pylori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

65

65

73

РОЗДІЛ 5. ПОРІВНЯЛЬНА ЧУТЛИВІСТЬ МЕТОДІВ ДІАГНОСТИКИ НELICOBACTER PYLORI ТА ЙОГО ВИЯВЛЕННЯ ПРИ КИСЛОТОЗАЛЕЖНИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ У РІЗНИХ БІОЛОГІЧНИХ СЕРЕДОВИЩАХ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.1. Порівняльна чутливість різних методів діагностики Нelicobacter pylori. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.2. Аналіз хелікобактеріозу в різних біологічних середовищах за допомогою полімеразної ланцюгової реакції. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

86

86

91

РОЗДІЛ 6. ОЦІНКА РЕЗУЛЬТАТІВ ЕРАДИКАЦІЙНОЇ ТЕРАПІЇ У ХВОРИХ НА КИСЛОТОЗАЛЕЖНІ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНІ З HELICOBACTER PYLORI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.1.Дослідження ерадикаційної ефективності 3-компонентної схеми лікування у хворих на кислотозалежні захворювання, асоційовані з Helicobacter pylori. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.2. Дослідження ерадикаційної ефективності 4-компонентної схеми лікування у хворих на кислотозалежні захворювання, асоційовані з Helicobacter pylori. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

98

98

107

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

119

ВИСНОВКИ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

137

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

140

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

141

ДОДАТКИ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

167

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АХТ

антихелікобактерна терапія

ВХ

виразкова хвороба

ГДЗ

гастродуоденальна зона

ГЕРХ

гастроезофагеальна рефлюксна хвороба

ДПК

дванадцятипала кишка

ЕГДС

езофагогастродуоденоскопія

ПЛР

полімеразна ланцюгова реакція

СО

слизова оболонка

ФІ

функціональний інтервал

ХГ

хронічний гастрит

Н. pylori

Нelicobacter pylori

tox+

токсигенний штам Нelicobacter pylori

tox-

нетоксигенний штам Нelicobacter pylori

CagA+

позитивний цитотоксичний антиген

CagA-

негативний цитотоксичний антиген

cagA

ген, відповідний за синтез цитотоксина

VacA+

позитивний вакуолізуючий антиген

VacA-

негативний вакуолізуючий антиген

vacA

ген, відповідний за синтез вакуолізуючого антигена

ВХ ДПК

виразкова хвороба дванадцятипалої кишки

ВСТУП

Актуальність теми. Захворювання верхніх відділів травного каналу найбільш поширені серед усіх хвороб органів травлення. В їх структурі основне місце за частотою і різноманітністю ураження органів належить кислотозалежним захворюванням, до яких прийнято відносити гастроезо­фагеальну рефлюксну хворобу (ГЕРХ), хронічний гастрит В, виразкову хво­робу. Ці захворювання спричинюють значні економічні збитки, оскільки виникають у людей працездатного віку [18, 45, 139].
Проблема кислотозалежних захворювань гастродуоденальної зони (ГДЗ) актуальна вже багато років. Її важливість зумовлена як високою поширеністю запальних і ерозивно-виразкових захворювань стравоходу, шлун­ка і дванадцятипалої кишки (ДПК), так і частотою хелікобактеріозу.
Частота інфікування населення Helicobacter pylori (Н. pylorі) в різних країнах світу коливається в межах 10-98% [64, 69, 168, 196]. При цьому поширеність даної інфекції залежить від загального соціально-економічного розвитку країни і дотримання при харчуванні санітарно-гігієнічних вимог. В Україні частота інфікування клінічно здорових людей складає 61-65%, при дуоденальних виразках 82-98% [21, 115, 116, 157,159].
Одне з перших місць у структурі кислотозалежних захворювань посідає виразкова хвороба дванадцятипалої кишки (ВХ ДПК). Результати світової статистики свідчать, що поширеність ВХ ДПК коливається від 6 до 25% [10, 42, 49, 117, 222].
Згідно з епідеміологічними дослідженнями, в останні роки намітилось зниження поширеності виразок шлунка і ДПК, асоційованих із H.pylorі, а по відношенню до рефлюксної хвороби і функціональної диспепсії, які часто виявляються клінічним еквівалентом хронічного гастриту (ХГ), відмічається стійка тенденція до їх росту.
Однак, поглиблений аналіз по регіонах, виявив, що в Захід­ному (Закарпатська, Івано-Франківська області) та Північно-Східному регіо­нах спостерігають ріст захворюваності на ВХ. Зокрема, в Івано-Франківській області за 2000-2005 роки вона зросла на 7,0% [169].
Сучасні публікації свідчать про стійкість тенденції ГЕРХ до подаль­шого зростаючого розповсюдження [14, 20, 73, 107, 180, 243], збільшення числа ускладнених форм, позастравохідні прояви захворювання [11,27,165]. Так, за даними багатоцентрових досліджень, симптоми ГЕРХ відмічають 40-50% населення Землі [78,127, 157, 166]. За матеріалами публікацій, поши­реність ГЕРХ коливається від 4% в Японії до 23% в Великобританії та 42,4% у США [264], а серед дорослого населення України складає в середньому 30% - 25,1% у чоловіків та 39,1% у жінок [107].
Патогенез кислотозалежних захворювань різний, однак механізм їх розвитку безпосередньо пов’язаний зі спільним патогенетичним фактором соляною кислотою шлункового соку. Серед численних механізмів, які лежать в основі виникнення і прогресування як ВХ ДПК, ХГ, так і ГЕРХ, головним є дисбаланс між елементами захисту слизової оболонки (СО) езофагогастро­дуоденальної зони (ЕГДЗ) і факторами кислотно-пептичної агресії шлунково­го вмісту, ступінь вираженості якої визначає не тільки виникнення та важкість захворюваннь, але й розвиток інших ускладнень [76, 140].
Відкриття H.pylori радикально змінило науковий погляд на патогенез захворювань ГДЗ і дало потужний поштовх до подальшого проведення досліджень у цій області [25, 44,63].
Було встановлено залежність виявлення запалення СО шлунка від ступеня колонізації H. pylorі [267]. Відтоді еволюція поглядів на рівень запальної відповіді при інфекції H. pylorі привела до виявлення полярних станів СО ГДЗ: від відсутності змін у СО до вираженого запального інфіль­трату і раку шлунка [216]. Між цими полюсами і розташовується спектр клі­ніч­них і морфологічних особливостей, які визначають те чи інше H.pylorі -асоційоване захворювання. На сьогодні однозначно доведено роль Н. pylorі в роз­вит­ку і прогресуванні ряду захворювань шлунково-кишкового тракту, а численні епідеміологічні дослідження свідчать про високу пошире­ність хелікобактерної інфекції в усьому світі [9, 168].
При персистенції H. pylorі соляна кислота стає агресивнішою для СО ЕФГДЗ. H.pylorі виділяє цілу низку токсинів і ферментів, що сприяють порушенню природних захисних властивостей СО. Результатом такої ацидо-пептичної та H.pylorі-асоційованої агресії може стати розвиток хронічних хелікобактерних гастритів, пептичних виразок шлунка та ДПК, ГЕРХ [229].
Характерно, що при цьому відбувається формування цитотоксичних і нецитотоксичних реакцій сповільненого типу, які призводять до запальної інфільтрації, а згодом і до імуноцитолізу на СО стравоходу, шлунка або ДПК із пониженою резистентністю [29, 69].
З одного боку, причина того, що один і той самий патогенний фактор приво­дить до різних захворювань, полягає в генетичній гетерогенності H.pylori, а з іншого - в особливостях організму хворих [250].
Дослідження останніх років дозволили розшифрувати нуклеотидну послідовність генома H.pylori та ідентифікувати ряд чинників вірулентності мікроорганізму [92]. Встановлено, що не всі штами хелікобактерій однаково патогенні і, відтак, володіють різною пошкоджуючою дією на СО ГДЗ [29, 111, 130, 263].
Не дивлячись на те, що впровадження сучасних методів дослідження СО травного тракту дозволило покращити діагностику багатьох захворювань шлунково-кишкового тракту, а розробка нових методів терапії оптимізувала лікувальний процес, ряд проблем патоморфогенезу кислотозалежних захво­рювань залишається до цього часу невирішеним [80, 145].
На сьогоднішній день зберігається невизначеність в існуванні природних резервуарів H.pylori в організмі людини та у відношенні шляхів передачі мікроорганізму в людській популяції. Основним резервуаром H.pylori є шлунок. У той же час з’явилися дослідження, в яких показано, що до природного резервуару H.pylori може належати і ротова порожнина [77 ].
Найбільш перспективним напрямком у вивченні ефективності ліку­ван­ня хворих вважають оцінку наслідків впливу лікарських середників на H.pylorі і взаємодію між хелікобактеріями і організмом людини [10, 84]. Причому поряд з особливостями реагування макроорганізму суттєвими вважають і біологічні властивості різних штамів H.pylorі [28, 47].
І якщо в розвитку ХГ та ВХ ДПК при розгляді агресивних факторів роль інфекційного [16, 31, 60, 99, 142] та кислотно-пептичного факторів [50, 112, 140] не викликає сумнівів, то у відношенні щодо ГЕРХ досі немає чітко­го уявлення відносно кислотно-пептичного і особливо інфекційного факто­рів. Проблема впливу інфекційного фактора на розвиток ГЕРХ залишається суперечливою, а проведені дослідження дотепер однозначно не визначили роль H.pylorі в патогенезі ГЕРХ [90, 130, 146].
Якщо раніше діагностика ряду кислотозалежних захворювань завершу­валася констатацією рівня кислотності та наявності чи відсутності запальних або деструктивних змін СО верхніх відділів травного каналу, то зараз у комп­лекс діагностичних заходів необхідно включати методи дослідження, які дозволяють прямо або опосередковано підтвердити наявність хелікобакте­рій. У даний час запропоновано методи виявлення H.pylori, які мають різний ступінь діагностичної чутливості та специфічності.
Новим перспективним методом, який дозволяє не тільки ідентифіку­вати H. pylori на СО, але й вивчити патогенність штамів мікроорганізму, є поліме­разна ланцюгова реакція (ПЛР). Крім того, ПЛР відкриває широкі можливості для визначення наявності мікроорганізму в різних біологічних середовищах [123, 128].
Дослідження патогенності штамів хелікобактерій є поодинокими і стосуються в основному хворих на ВХ ДПК. Подальше поглиблене вивчення впливу на СО верхніх відділів травного тракту різних штамів H.pylori та вияснення всіх можливих природних резервуарів хелікобактерій в організмі людини має важливе теоретичне і практичне значення і сприятиме профілактиці реінфекції та рецидивів захворювання. Застосування такого підходу видається нам доцільним щодо оптиміза­ції діагностики хелікобак­тер­ної інфекції при кислотозалежних захворюваннях.
Розроблено основні принципи терапії кислотозалежних захворювань, головним з яких є корекція кислотного продукування [15, 67]. Найефективні­шими засобами для пригнічення кислототворення визнані антисекреторні препарати з класу інгібіторів протонової помпи (ІПП) [12, 13, 145, 146, 153, 162]. Враховуючи, що ряд кислотозалежних захворювань часто асоціюється з хелікобактеріями, можливо і з їх патогенністю, питання першочергового призначення потрійної чи квадротерапії в даної категорії хворих залишається відкритим [6, 87, 105, 113,118 ].
Антихелікобактерну терапію вважають обов’язковою при лікуванні ХГ і ВХ, що знайшло відображення в офіційних рекомендаціях Американської (1994 р.), а потім Європейської (1996 р.) і Російської (1997 р.) гастроентеро­ло­гіч­них асоціацій [16, 128], Маастрихтських консенсусів-1-1996 та 2-2000 і 3- 2005 [17, 116, 154, 164, 167]. З часу прийняття цих рекомендацій в області знань про H.pylori відбувся значний прогрес, поглибилось розуміння бага­тьох питань діагностики і лікування захворювань, пов’язаних із H.pylori.
Відповідно до рекомендацій Маастрихтських консенсусів, до стандарт­них схем антихелікобактерної терапії включають не менше двох антибак­теріальних препаратів у поєднанні з ІПП. Однак, як засвідчили дослідження останніх років, ефективність таких схем не завжди є належною. Це зумов­лено виникненням і збільшенням первинної та вторинної резистентності H.pylori до антибактеріальних препаратів, зокрема до метронідазолу та кла­ритроміцину [22].
За даними [23, 94, 114], ВХДПК рецидивує в 5-10% хворих протягом 5 років після антихелікобактерної терапії, зазвичай внаслідок реінфекції H.pylori, а серед пацієнтів, які не одержували такої терапії у 100% протягом 2 років після лікування.
Тому подальше вирішення проблеми кислотозалежних захворювань, асоційованих з H.pylori, враховуючи багатогранність патогенетичних проце­сів, залишається актуальним завданням сучасної гастроентерології і вимагає розробки нових підходів щодо оптимізації діагностики та раціональної терапії хворих шляхом подальшого вивчення особливостей мікробного агента, диференціювання його штамів та індивідуального підходу до призна­чення лікування. Це дозволить диференційовано впливати на патогенетичні ланки хвороби, запобігати невиправданим витратам на лікування та розвитку побічних ефектів антибактеріальної терапії та рецидивів захворювання.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисер­та­ційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Івано-Франківського державного медичного університету на тему ”Вплив міне­раль­них вод Прикарпаття та використання вітчизняних лікарських препаратів при захворюваннях сполучної тканини і шлунково-кишкового тракту” (номер державної реєстрації 0103U004147). Дисертант є одним із виконавців даної роботи.
Мета дослідження: підвищити ефективність діагностики та лікування хворих на кислотозалежні захворювання, асоційовані з H.pylori шляхом вивчення характеру інфікування слизової оболонки порожнини рота і шлун­ка та визначення ролі H.pylori в патогенезі пошкоджень слизової оболонки стравоходу, шлунка та дванадцятипалої кишки.
Завдання дослідження:
1. Вивчити зв’язок кислотозалежних захворювань з CagA-позитивними та CagA-негативними штамами H.рylori та вияснити ефективність ПЛР, швидкого уреазного тесту і цитологічного методу для верифікації хелікобактерій.
2. Встановити природні резервуари H.рylori в організмі людини шляхом ідентифікації мікроорганізма та характера інфікування ним різних біологічних середовищ (слина, зубний наліт, шлунковий сік, слизова оболон­ка шлунка) за допомогою ПЛР.
3. Виявити вплив хелікобактерної інвазії на клініко-ендоскопічні ознаки кислотозалежних захворювань, їх взаємозв’язок із цитотоксичністю штамів H.pylori.
4. Дослідити світлооптичними і електронномікроскопічними методами динаміку розвитку запально-деструктивних змін слизової оболонки езофаго­гастродуоденальної зони у хворих на кислотозалежні захворювання, асоці­йовані з H.pylori.
5. Оцінити ефективність і доцільність використання трійної та квадротерапії в залежності від типу H.pylori, що викликав захворювання.
Об'єкт дослідження кислотозалежні захворювання в 120 хворих.
Предмет дослідження клініко-функціональні, ендоскопічні та морфологічні особливості перебігу і лікування кислотозалежних захво­рювань, асоційованих із H. pylori, діагностика хелікобактерної інфекції в різних біологічних середовищах.
Методи дослідження: клінічні (скарги, анамнез хвороби, анамнез життя), фізикальні та загальноприйняті клініко-лабораторні дані, езофагогастродуоденофіброскопія з прицільною біопсією СО стравоходу, шлунка та ДПК для патоморфологічного і електронномікроскопічного дослідження, комп’ютерна інтрагастральна рН-метрія, діагностика H.pylori з допомогою ПЛР, швидкого уреазного тесту та цитологічного методу.
Наукова новизна дослідження.
Доповнено концепцію ролі H.pylori в розвитку і рецидивуванні кисло­тозалежних захворювань.
Вивчено залежність клінічного перебігу, функціонального стану кис­ло­тозалежних захворювань, ендоскопічних та гістологічних змін слизової обо­лон­ки стравоходу, шлунка та ДПК від наявності патогенних та непа­тогенних штамів H. pylori.
Проведено порівняльне дослідження діагностичної цінності сучасних методів діагностики хелікобактеріозу: швидкого уреазного тесту, цитоскопії маз­ків-матричок, ПЛР. Показано високу чутливість молекулярно-біоло­гічного методу ПЛР для виявлення як банального, так і токсигенного штамів H. pylori.
Уперше в Україні проведено моніторинг персистування H.pylori порож­нини рота у хворих на кислотозалежні захворювання. Доведено, що резерву­аром H. pylori може бути не тільки слизова оболонка шлунка і шлунковий сік,­ але і слина та зубний наліт.
Виявлена відмінність патогенності штамів H. pylori в залежності від кислотозалежного захворювання.
Розроблено диференційовані підходи до лікування кислотозалежних захворювань, асоційованих із різними штамами H. pylori. Встановлено, що при ХГ типу В та ГЕРХ, незалежно від штаму H. pylori, достатньо проводити 3-­компонентну антихелікобактерну терапію, а найбільш раціональною для лікування хворих на ВХДПК із персистенцією токсигенних штамів H.pylori є квадротерапія.
Практичне значення одержаних результатів.
Визначено оптимальний комплекс досліджень, який дозволяє досто­вірно діагностувати H.pylori не тільки в шлунку, але і в ротовій порожнині.
Моніторинг наявності H. pylori в слині та зубному нальоті дасть мож­ли­вість попередити реінфекцію і загострення кислотозалежних станів.
Виявлені закономірності перебігу ГЕРХ, ХГ типу В, ВХ ДПК, асоційо­ваних із H. pylori, до і після антихелікобактерної терапії сприятимуть розробці комплексних методів профілактики реінфекції верхніх відділів травного тракту.
За результатами роботи підготовлені й оформлені методичні рекомен­дації, затверджені ЦМК МОЗ України для практичного застосування.
Впровадження результатів дослідження.
Результати дисертаційної роботи впроваджено в роботу лікувально-профілактичних закладів області та міста: гастроентерологічних відділень обласної клінічної лікарні, міської клінічної лікарні №1 та терапевтичного відділення №2 центральної міської клінічної лікарні м.Івано-Франківська, гастроентерологічних відділень Коломийської та Калуської центральних районних лікарень Івано-Франківської області. Матеріали дослідження використовуються на кафедрах терапевтичного профілю Івано-Франківського, Буковинського та Тернопільського державних медичних університетів.
Особистий внесок здобувача.
Дисертаційна робота є самостійно виконаною науковою працею здобу­ва­ча. Автором особисто сформульовано мету та завдання дослідження, про­ве­де­ні інформаційний пошук та аналіз джерел науково-методичної інфор­мації. Здобувачем самостійно проведена рандомі

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі одержані нові науково обгрунтовані результати, що в сукупності вирішують актуальну наукову задачу клінічної гастроентерології покращення ранньої діагностики та ефективності лікування кислотозалежних захворювань, асоційованих із Helicobacter pylori, шляхом виявлення природних резервуарів хелікобактерій та дослідження впливу різних за токсигенністю штамів на клініко-ендоскопічні, морфологічні та електронномікроскопічні ознаки хвороби і диференційованих підходів до лікування.
1. Кислотозалежні захворювання в 60,00% викликані Сag A-позитивними, а в 30,00% випадків Сag A-негативними штамами H.pylori. У 10,00% пацієнтів жоден зі штамів хелікобактерій не виявлявся. При ВХ ДПК в 3,25 рази частіше виявляються штами Helicobacter pylori І типу (76,47%), при ХГ типу В - штами хелікобактерій І та ІІ типів діагностуються приблизно в однаковій кількості (54,54% та 45,45%), а при ГЕРХ - в 1,25 рази частіше виявляються штами H.pylori ІІ типу ( 33,33%).
2. Для верифікації хелікобактерій у хворих на кислотозалежні захворю­вання використаний швидкий уреазний тест, цитологічний метод та ПЛР. Часто­та виявлення інфекції Helicobacter pylori у хворих на кислотозалежні захворю­вання швидким уреазним тестом склала 80,00%, цитоскопією мазків-матричок -71,66%, а ПЛР 90,00%.
3. За допомогою полімеразної ланцюгової реакції виявлено інфікування H. pylori різних біологічних середовищ, а саме: слини в 20,58% на ВХ ДПК, у 9,09% хворих на ХГ типу В та в 6,66 % хворих на ГЕРХ; зубного нальоту в 30,88% хворих на ВХ ДПК і в однакової кількості пацієнтів на ХГ типу В та ГЕРХ (27,27% і 26,26% відповідно). У біоптатах СО шлунка H. pylori виявлений у 100,00% хворих на ВХ ДПК та ХГ типу В і в 60,00% пацієнтів на ГЕРХ; у шлунковому соці­ - у 92,64% хворих на ВХ ДПК, у 81,81% хворих на ХГ та в 53,33% хворих на ГЕРХ.
4. У хворих на кислотозалежні захворювання, асоційовані з H.pylori відсутні специфічні клінічні ознаки, а вираженість болевого і диспепсичного синдромів не залежить від штаму H. pylori; персистенція токсигенних штамів хелікобактерій супроводжується більш вираженими ендоскопічними (запалення по типу пангастриту в 54,54% хворих на ХГ типу В, при ВХДПК в 13,23% пангастрит, в 63,23% антральний гастрит, при ГЕРХ в 16,66% хворих виявлений пангастрит, а в 10,00% - антральний гастрит), морфологічними та ультраструк­тур­ними запальними і деструктивно-дегенеративними ознаками та пере­будовними змінами СО ГДЗ.
5. При кислотозалежних захворюваннях, асоційованих з H. pylori в 79,20% пацієнтів підвищується шлункова секреція: для хворих на ВХ ДПК більш харак­тер­ним є стан вираженої гіперацидності (69,11%), для хворих на ГЕРХ - стан помірної гіперацидності (46,66%), а при ХГ типу В помірна та виражена гіпер­ацидність діагностувалися майже з однаковою частотою (36,36% та 40,90% відпо­відно). Виражена гіперацидність частіше розвивається в інфікованих Саg А+ штамом H. pylori: 69,11% хворих на ВХ ДПК, 40,90% хворих на ХГ типу В та 16,66% хворих на ГЕРХ.
При інфікуванні Саg А- штамом Helicobacter pylori при ВХ ДПК спосте­рігається нормацидність ( у 13,23% хворих) та помірна гіперацидність ( у 10,29% хворих); при ГЕРХ у 3,33% та 30,00% хворих відповідно, а при ХГ типу В - у 22,72% пацієнтів нормацидність і помірна гіперацидність.
6. Лікування 3- ком­понентною схемою було ефективним у 100,00% випадків при інфікуванні банальним штамом H. pylori, як при ХГ, так і при ГЕРХ і у 87,50% хворих на ВХ ДПК. При інфікуванні токсигенним штамом Helicobacter pylori лікування виявилось ефективним у 100,00% пацієнтів ГЕРХ, у 91,67% при ХГ і у 85,72% хворих на ВХ ДПК. Квадротерапія сприяла 100,00% ерадикації банального штаму H. pylori незалежно від форми кислотозалежного захворювання. При наявності токсигенного штаму ефективність ерадикації складала 90,91% у хворих на ВХ ДПК і 100,00% у хворих на ХГ типу В та ГЕРХ.
7. Розроблені диференційовані підходи до лікування кислотозалежних захворювань, асоційованих із різними штамами H. pylori. При ХГ типу В та ГЕРХ незалежно від штаму H. pylori достатньо проводити 3-компонентну антихе­лікобактерну терапію, а найбільш раціональною для лікування хворих на ВХ ДПК із персистенцією токсигенних штамів хелікобактерій є 4- компо­нентна антихелікобактерна терапія.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Із метою первинної діагностики інфекції Helicobacter pylori рекомен­довано використовувати метод ПЛР, який має високу чутливість і специфічність і дає можливість отримання в одному біоптаті характеристик генотипу хелікобактерій.
2. Хворим на кислотозалежні захворювання, асоційовані з Helicobacter pylori, із метою попередження реінфекції необхідно проводити діагностику хелі­кобактерій не тільки в біоптатах, а й у ротовій порожнині (слина та зубний наліт) методом ПЛР.
3. Хворим на ХГ типу В та ГЕРХ, асоційовані з Helicobacter pylori при вияв­ленні як токсигенного, так і нетоксигенного штамів хелікобактерій, рекомен­довано призначати 3- компонентну антихелікобактерну схему лікування, яка включає ІПП, амоксицилін та кларитроміцин.
4. При виявленні у хворих на ВХ ДПК нетоксигенного штаму, показана 3-ком­понентна схема лікування (ІПП, амоксицилін та кларитроміцин), а при її неефективності перехід на квадротерапію.
Пацієнтам на ВХ ДПК при виявленні токсигенного штаму Helicobacter pylori рекомендовано починати курс лікування з 4- компонентної схеми, а при її неефективності проводити визначення чутливості до антибіотиків.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Авраменко А.А. К вопросу о преобладании группы крови 0(I) Rh+ у боль­ных язвенной болезнью 12-ти перстной кишки / Материалы Междуна­родного симпозиума ”Диагностическая и лечебная эндоскопия” Гурзуф 24-27 сентября 1998. С. 8-10.
2. Авраменко А.А. О влиянии курения на уровень обсеменения слизистой желудка хеликобактерной инфекцией у больных язвенной болезнью двенадцати­перстной кишки / Материалы Международного симпозиума ”Диагностическая и лечеб­ная зндоскопия”. Гурзуф 24-27 сентября 1998. С. 10-12.
3. Авраменко А.А., Боженко А.И. Хеликобактериоз. Одесса: Фотосин­те­ти­ка,­ 2004. 326 с.
4. Авраменко А.А., Боженко А.І. До питання про наявність активних форм гелі­ко­бактерної інфекції у ротовій порожнині як чинника формування орально-ораль­ного шляху передачі // Одеський мед. журнал. 2003. №3. С. 82-83.
5. Агибалов А.Н. Результаты использования схем тройной терапии. Дыха­тельный тест как контроль эффективности эрадикации Helicobacter pylori // Но­вости медицины и фармации. 2005. №19 (179). С. 10.
6. Алексеенко С.А. Влияет ли предшествующее лечение ингибиторами протонной помпы на эрадикацию Helicobacter pylori // Клин. перспективы гастро­энтерол., гепатологии. 2005. №2. С.3 7-40.
7. Аруин Л.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь // Клин. меди­цина. 2000. №10. С. 62-68.
8. Аруин Л.И. Морфологическое исследование материала гастробиопсий / Методические рекомендации/. Москва, 1977. 28 с.
9. Аруин Л.И. Helicobacter (Campylobacter) pylori в этиологии и патогенезе гастрита и язвенной болезни // Архив патологии. 1990. Т.52. №10. С. 3-8.
10. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. Москва, 1998. 496 с.
11. Ахмедов В.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь после антихе­ликобактерной терапии: миф или реальность? // Эксперим. и клинич.гастоэнте­рология. 2003. №1. С. 80-81.
12. Бабак О.Я. Ингибиторы протонной помпы. Все ли они равнозначны при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни? // Сучасна гастроентероло­гія. 2002. №4 (10). С. 26-30.
13. Бабак О.Я. Ингибиторы протонной помпы // Сучасна гастроентероло­гія. 2003. №3. С. 4-7.
14. Бабак О.Я. Как и чем выгоднее лечить гастроэзофагеальную болезнь: медико-экономическое обоснование // Сучасна гастроентерологія. 2004. №1. С. 54-57.
15. Бабак О.Я. Лікування кислотозалежних захворювань: що ми сьогодні про це знаємо? // Сучасна гастроентерологія. 2001. №4 (6). С. 4-8.
16. Бабак О.Я. Нужна ли антихеликобактерная терапия при хроническом гастрите и пептических язвах // Сучасна гастроентерологія. 2001. №3. С. 3-9.
17. Бабак О.Я. Стандартная антихеликобактерная терапия (Maastricht 2-2000 Consensus): насколько она актуальна сегодня? // Сучасна гастроенте­ро­логія. 2005. №2 (22). С. 4-7.
18. Бабак О.Я., Соломенцева Т.А. Влияние комбинированной антигомо­токсической терапии на состояние слизистых оболочек желудка и пищевода у больных хроническим гастритом и эзофагитом // Сучасна гастроентерологія. 2005. №4 (24). С. 6-7.
19. Бабак О.Я., Соломенцева Т.А. Морфометрическая характеристика хро­ни­ческого гастрита типа В у лиц молодого возраста // Врачебная практика. 2000. №3. С. 4-6.
20. Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь К.: Информа, 2000. 176 с.
21. Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д. Helicobacter pylori. Достижения, проблемы, стратегия борьбы в Украине. Харьков, 1997. 44 с.
22. Бабак О.Я., Фадєєнко Г.Д. Порівняльна ефективність потрійних схем антихелікобактерної терапії у хворих з виразкою дванадцятипалої кишки, асо­ційованої з резистентними штамами Helicobacter pylori // Сучасна гастроентеро­логія. 2002. №1 (7). С. 39-42.
23. Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д. Фармакотерапия пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Харьков: Основа, 1997. 240 с.
24. Базлов С.Н., Чернин В.В., Червинец В.М., Егорова Е.Н. Микрофлора гастродуоденальной зоны и морфологическая характеристика фаз рецидива язвенной болезни // Эксперим.и клинич. гастроэнтерология. 2003. №4. С. 32-35.
25. Баранская Е.К. История открытия Helicobacter pylori // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктологии. 1999. Т.9. №4. С. 61-66.
26. Бенца Т.М. Застосування антибіотиків в лікуванні виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки // Клин. антибиотикотерапия. 2005. №2. С.18-20.
27. Болезни пищевода / Под редакц. В.Т. Ивашкина, А.С. Трухманова М., Триада-Х, 2000. 179 с.
28. Бондаренко Т.В. Особливості морфологічного стану слизової оболонки шлунка у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки залежно від наявності і патогенності Helicobacter pylori // Сучасна гастроентерологія. 2004. №4. С. 41-46.
29. Бондаренко Т.В., Червинец В.М., Воробьев А.А. Роль персистирующих условно-патогенных бактерий в патогенезе язвенной болезни желудка и двенад­цатиперстной кишки // Журн. микробиол., эпидемиолог. и иммунологии. 2003. №4. С.11-17.
30. Бурдина Е.Г., Минушкин О.Н., Арутюнов А.Г., Бурков С.Г. Состояние слизистой оболочки желудка при персистенции хеликобактерной инфекции // Матер. 4-го рос. науч. форума гастро -2002. Санкт-Петербург. 2002. № 2-3. С.33.
31. Бурков С.Г., Бурдина Е.Г. Инфекция Helicobacter pylori с позиции прак­тического врача // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003. №5. С.16-20.
32. Валенкевич Л.Н., Яхонтова О.И. Современные мифы клинической гастроэнтерологии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2003. №2-3. С. 27.
33. Васильева Н.Ю. Особенности клинических проявлений и диагностики язвенной болезни и хронического гастрита, ассоциированных с Helicobacter pylori : Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1997. 25 с.
34. Вдовиченко В.І., Бичков М.А. Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба та її зв’язок з хелікобактерною інфекцією // Сучасна гастроентерологія. 2002. №3 (9). С. 82-84.
35. Вірстюк Н.Г., Соляник М.М. Особливості перебігу виразкової хвороби дванадцятипалої кишки в залежності від маси тіла хворих // Крымский терапевтический журнал. 2007. №2, Т.1. С. 8-10.
36. Вивчення інфікованості Helicobacter pylori у хворих з пептичною виразкою та хронічним гастритом типу В та членів їх родин / Колесник П.О., Чопей І.В., Кузьмик В.М. та інш. // Наук. вісник УЖ ДУ. Серія ”Медицина ”: 2000. №11. С. 145-147.
37. Виразкова хвороба дванадцятипалої кишки в практиці лікаря загальної практики/сімейної медицини. Методичні рекомендації / Є.М. Нейко, В.Є. Нейко, Н.Г. Вірстюк, В.В. Дзвонковська, Т.Т. Дзвонковська, Н.Р. Матковська. Івано-Франківськ. 2006. 22 с.
38. Внутрішньопорожнинна рН-метрія шлунково-кишкового тракту: Практичне керівництво / Під ред. В.М. Чернобрового.-Вінниця: Логос, 1999. 80с.
39. Вплив блокаторів Н2 рецепторів гістаміну на співвідношення агресив­них та захисних факторів у хворих на виразку / Дегтярьова І.І., Паладіна О.Л., Лодяна О.В. та інш. //Матеріали конференції ”Актуальні проблеми медичного обслуговування працюючих на залізничному транспорті ”: Ужгород, 1996. С. 99-100.
40. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: Учебно-методическое пособие / Под ред. И.В. Маева и др. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2000. 52 с.
41. Го М. Инфекция Helicobacter pylori: существует ли связь между гено­мом микрофлоры и наличием заболевания? // Лечение и диагностика. М. 1999. С. 2-3.
42. Голубчиков М.В. Статистичний огляд захворюваності населення Украї­ни на хвороби органів травлення // Сучасна гастроентерологія і гепатологія. 2000. №1. С. 17-20.
43. Горшков В.А. Кислотозависимые заболевания и кризис функци­ональных методов исследования желудка // Сучасна гастроентерологія. 2002. №3 (9). С. 7-12.
44. Грацианская А.Г., Татаринов П.А. Инфекция Helicobacter pylori. История изучения и современные подходы к диагностике комплексной терапии // Международ. журн. мед. практ. 2001. №7. С. 19-24.
45. Гриневич В.П. Кислотозависимые заболевания. Гедеон Рихтер в СНГ. 2001.
46. Гриневич В.П., Щаблин О.А., Богданов И.В. Гастроэзофагеальная реф­люксная болезнь и пищевод Барретта: Метод. рекомендации. СПб. 2001. 29с.
47. Губергриц Н.Б., Прилуцкая О.А. Клиникопатогенетические особен­ности и лечение гастродуоденальной патологии, ассоциированной с различными штаммами Helicobacter pylori // Сучасна гастроентерологія. 2005. №1 (21). С. 19-30.
48. Гуревич К.Г., Маев И.В. Применение антибиотиков-макролидов для лече­ния хеликобактерной инфекции // Качественная клиническая практика. 2001. №2. С. 75-78.
49. Дегтярева И.И. Клиническая гастроэнтерология. М.: Медицинское информа­ционное издательство, 2004. 850 с.
50. Дегтярева И.И, Харченко Н.В. Язвенная болезнь. К.: Здоров’я, 1996. 336 с.
51. Дзвонковська Т.Т. Вивчення кислотоутворюючої функції шлунка при кислотозалежних захворюваннях, асоційованих з Helicobacter pylori // Україн­ський бальнеологічний журнал. 2006. №1,2. С. 41-42.
52. Дзвонковська Т.Т. Особливості змін слизової при кислотозалежних захворюваннях, асоційованих з Helicobacter pylori //Вісник наукових дослід­жень. 2006. №4. С. 7.
53. Дзвонковська Т.Т. Ультраструктурні зміни при кислотозалежних захво­рюваннях, асоційованих з Helicobacter pylori // Архів клінічної медицини. 2007. №1. С. 12-14.
54. Дзвонковська Т.Т., Нейко В.Є. Диференційований підхід до лікування хворих на кислотозалежні захворювання, асоційовані з різними штамами Нelicobacter pylori //Архів клінічної медицини. 2007. №2. С. 73-74.
55. Диагностика, лечение и профилактика обострения и осложнений кисло­тозависимых и хеликобактерзависимых заболеваний / Григорьев П.Я., Комаров Ф.И., Яковенко Э.П. и др.// М., 1999. 30 с.
56. Диагностическая ценность различных методов определения Helicobacter pylori у пациентов страдающих язвенной болезнью и хроническим гастритом / Минушкин О.Н., Васильева Н.Ю., Минаев В.И. и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктологии. 1997. №4. С. 6-9.
57. Діденко Т.В. Особливості кислотоутворюючої функції шлунка у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційовану з різними серологіч­ними штамами пілоричних хелікобактерій // Вісник Вінницького медич. ун-ту.-2001. №2. С. 407-410.
58. Ефективність потрійної антихелікобактерної терапії у хворих з пептич­ною виразкою дванадцятипалої кишки залежно від ступеня обсіменіння Helico­bacter pylori слизової оболонки шлунка / Передерій В.Г., Ткач С.М., Тищенко В.В. та інш. // Укр. хіміотерапевтичний журнал. 2001. №4. С. 24-28.
59. Ермолаев М.Н., Сарнан И.В. Плоскоклеточные папилломы пищевода у детей // Укр. журнал малоінвазивної та ендоскопічної хірургії. 2000. №3. С. 43.
60. Железнякова Н.М. Пути верификации Helicobacter pylori и оценка их информативности при язвенной болезни и хроническом гастрите // Сучасна гастроентерологія. 2004. №4 . С. 46-49.
61. Жуховицкий В.Г. Хеликобактериоз: концепция, постановка проблемы // Спорные, противоречивые и нерешенные вопросы в гастроэнтерологии.- Смоленск, М., 1993. С. 105-108.
62. Ивашкин В.Т. Место антацидов в современной терапии язвенной болез­ни // Рус. мед. журнал. 2000. №17. С. 697-703.
63. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л. Helicobacter pylori революция в гастроэнтерологии. Москва, Триада-Х, 1999. 255 с.
64. Ивашкин В.Т., Баранская Е.К., Лапина Т.Л. Успехи и проблемы лечения инфекции H. Pylori в России // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрок­тологии. 2001. №2. С. 1-4.
65. Ивашкин В.Т., Исаков В.А. Основные положения ІІ Маастрихтского соглашения: какие рекомендации по лечению заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori в России? // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрок­тологии. 2001. Т.11, №3. С. 77-84.
66. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Гастроэнтерология XXI века // Рус. мед. жур­­нал. 2000. №17. С. 697-703.
67. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. М.: Медицина, 2001. 304 с.
68. Исаков В.А. Молекулярно-генетические основы патогенности Helicobacter pylori // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктологии. 2002. №6. С. 82-86.
69. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз.-М.ИД ”Медпрак­тика”. 2003. 412 с.
70. Исаков В.А., Маев И.В., Ганская Ж.Ю., Подгорбунских Е.И. Сравни­тельный анализ эффективности двух схем эрадикации Helicobacter pylori на осно­ве Омепразола, Кларитромицина и Амоксициллина у больных язвенной болез­нью двенадцатиперстной кишки: результаты рандомизированного двойного-слепого контролируемого исследования // Эксперим. и клинич. гастроэнтеро­логия. 2003. №3. С. 6-9.
71. Исаков В.А., Маев И.В., Симаненков В.И. Результаты открытого много­центрового исследования эффективности однонедельной антихеликобактерной тера­пии с применением омепразола, кларитромицин