КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ И ПРОГНОЗ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ВАРИАНТАМИ ВОЛЧАНОЧНОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА

Краткое описание

МинистерствО здравоохранения Украины
Донецкий НАЦИОНАЛЬНЫЙ медицинский университет им. М.Горького

На правах рукописи

ХЕДХИЛИ ВАЛИД

КлИнико-морфологические сопоставления и прогноз у больных
с различными морфологическими вариантами волчаночного гломерулонефрита

14.01.37 нефрология

Диссертация на соискание научной степени
кандидата медицинских наук

Научный руководитель:
Дядык Александр Иванович, ЗДНТ Украины
доктор медицинских наук, профессор

Донецк 2008

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

Список используемых сокращений .

3

Введение..

4

Раздел 1. Клинико-морфологическая характеристика, особенности течения и прогноз ВГН (обзор литературы)....

10

Раздел 2. Материал и методы исследования
2.1. Методы исследования ....
2.2 Характеристика обследованных больных..

38
39
44

Раздел 3. Клинико-морфологическая характеристика различных морфологических классов ВГН.....
3.1. Клинико-лабораторная характеристика больных ВГН
3.2. Морфологическая характеристика больных ВГН.....
3.3. Морфологические индексы активности и хронизации..

50
51
53

64

Раздел 4. Клинико-морфологические сопоставления при различных морфологических классах ВГН..

68

Раздел 5. Прогнозирование течения и исхода различных морфологических классов ВГН....

86

Анализ и обобщение результатов Исследования...

105

Выводы...

121

Практические рекомендации ....

123

Список использованной литературы..

125

Cписок используемых сокращений

ВГН волчаночный гломерулонефрит
СКВ системная красная волчанка
OR [95% CI] отношение шансов (odds ratio) и его 95% доверительный интервал (confidence interval)
М средние величины
SD стандартное отклонение

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. При системной красной волчанке (СКВ) волчаночный гломерулонефит (ВГН) является одним из наиболее частых и серьезных висцеритов, во многом определяющим течение, выбор лечебной программы и прогноз заболевания [8, 20, 33, 121]. По данным различных авторов [41, 46, 58], клинические проявления ВГН, устанавливаемые на основании изучения мочевого синдрома и функции почек, довольно широко варьируют и выявляются в 35-90 % случаев СКВ. В то же время, при углубленном (световая, иммунофлюоресцентная и электронная микроскопия) изучение почечной ткани практически в 100 % случаев СКВ выявляются различные патологические изменения в почечных структурах [42, 46, 58, 155].
ВГН характеризуется гетерогенным характером клинико-лабораторных и морфологических параметров, что послужило основанием для выделения его различных клинических вариантов и морфологических классов [24, 33, 86, 116]. Такое разнообразие клинических вариантов и морфологических форм ВГН обусловливает серьезные трудности как в выборе оптимальной лечебной тактики, так и в прогнозировании характера его течения и исхода.
Значимость различных клинических, лабораторных и морфологических параметров в прогнозировании течения ВГН и его исхода оценивается различными авторами неоднозначно, что можно объяснить гетерогенностью исследуемых групп больных, недостаточной унификацией лабораторных и гистологических методик, недооценкой клинических, лабораторных и морфологических данных при динамическом наблюдении за больными [11, 31, 58, 68]. Однозначно признается, что только комплексная оценка клинико-лабораторных и морфологических показателей позволит повысить эффективность терапии и улучшить прогнозирование течения ВГН [7, 12, 20, 111, 120, 127].
Сказанное выше аргументирует необходимость поисков критериев прогнозирования течения и исхода ВГН, базирующихся на углубленной оценке клинических, лабораторных и морфологических характеристик, что раскрывает новые перспективы в улучшении прогноза для таких больных за счет обоснования критериев выбора адекватной лечебной тактики.
Связь работы с научными программами, планами и темами.
Диссертационная работа выполнялась в рамках научно-исследовательской работы кафедры внутренних болезней и общей практики семейной медицины факультета интернатуры и последипломного образования Донецкого национального медицинского университета им. М.Горького МЗ Украины «Изучить состояние почек и сердечно-сосудистой системы у больных первичным гломерулонефритом и диабетической и недиабетическими нефропатиями и обосновать лечебные подходы в зависимости от выявленных нарушений » (№ госрегистрации 0104 U 010567).
Соискатель был соисполнителем данной научно-исследовательской работы.
Цель исследования: улучшение качества прогнозирования течения и исхода волчаночного гломерулонефрита у больных II, III, IV, V морфологическими классами
Задачи исследования:
У больных II, III, IV, V морфологическими классами волчаночного гломерулонефрита:
1. Изучить патоморфологические особенности гломерулярных и тубуло-интерстициальных поражений по данным световой микроскопии почечной ткани, включая полуколичественную оценку «активных» и «хронических» («неактивных») изменений.
2. Провести сопоставления морфологической картины с различными клинико-лабораторными показателями.
3. Изучить характер течения различных морфологических классов волчаночного гломерулонефрита с учетом результатов индукционной иммунодепрессивной терапии (терапии первого шага), а также приверженности больных к назначенному лечению.
4. Разработать и обосновать критерии прогнозирования характера течения и исхода ВГН на основе проведения клинико-морфологических сопоставлений по данным ретроспективного анализа и проспективного наблюдения.
Объект исследования: больные II, III, IV, V морфологическими классами волчаночного гломерулонефрита.
Предмет исследования: параметры мочевого синдрома, показатели функционального состояния почек, морфологические особенности интрагломерулярных и тубуло-интерстициальных изменений в почках, морфологические индексы активности и хронизации, непосредственные результаты различных вариантов индукционной иммунодепрессивной терапии, активность системной красной волчанки на момент проведения прижизненного морфологического исследования почек и в динамике последующего наблюдения, частота обострений, приверженность пациентов к назначенной терапии, сроки летальных исходов и их причины у больных волчаночным гломерулонефритом.
Методы исследования: общеклинические; инструментальные (чрескожная пункционная биопсия почки); морфологические (световая микроскопия); статистические.
Научная новизна полученных результатов
Впервые у больных волчаночным гломерулонефритом изучены взаимоотношения между клинико-лабораторными показателями и морфологическими индексами активности и хронизации, которые характеризуют особенности гломерулярных и тубуло-интерстициальных поражений.
С помощью мультивариантного логистического регрессионного анализа на основании клинико-лабораторных и морфологических показателей впервые установлены критерии прогнозирования характера течения и исхода волчаночного гломерулонефрита, которыми стали: персистирующая высокая активность системной красной волчанки, позднее начало патогенетической терапии, отсутствие эффекта или ухудшение при ее проведении, использование в фазе индукции монотерапии глюкокортикоидов или азатиоприна в комбинации с умеренными дозами глюкокортикоидов, частые обострения волчаночного гломерулонефрита, уровни индекса хронизации, превышающие 8 баллов, а также низкая приверженность больных к программе лечения.
Практическая значимость полученных результатов.
Проведенные исследования показали необходимость прижизненного морфологического исследования почек и проведения полуколичественной оценки активных и хронических гломерулярных и тубуло-интерстициальных изменений при волчаночном гломерулонефрите с определением индексов активности и хронизации, которые позволяют прогнозировать характер течения и исхода почечного поражения.
Среди пациентов с волчаночным гломерулонефритом выделена группа высокого риска неблагоприятного течения и исхода почечного поражения.
Внедрение результатов исследования в практику. Полученные результаты внедрены в практику работы нефрологического и терапевтического отделений центральной городской клинической больницы №1 (г.Донецк), нефрологического отделения Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения (г.Донецк), нефрологического отделения Макеевской городской больницы №1 (г.Макеевка, Донецкая область), терапевтических отделений городской больницы № 1 и № 5 г. Мариуполя (Донецкая область), отделе нефрологии ГУ «Институт терапии АМН Украины им. акад. Л.Т.Малой» (г. Харьков), ГУ «Институт нефрологии АМН Украины» (г. Киев) а также используются в педагогическом процессе на кафедре внутренних болезней и общей практики семейной медицины факультета интернатуры и последипломного образования Донецкого национального медицинского университета им.М.Горького МОЗ Украины, что подтверждено актами внедрения.
Личный вклад соискателя. Представленные в данной работе научные материалы являются личным вкладом автора в исследуемую проблему. Автором самостоятельно проведен патентно-информационный поиск, проанализированы литературные источники по теме исследования, подготовлен обзор литературы. Вместе с научным руководителем определены цель и задачи исследования. Автор самостоятельно провел ретроспективный анализ течения заболевания, осуществлял проспективное наблюдение и обследование больных волчаночным гломерулонефритом, формализацию результатов гистологического исследования биоптатов почки и полуколичественную оценку активных и хронических изменений в паренхиматозных структурах, готовил материалы для оформления патентов; оценивал результаты индукционной терапии и характер течения заболевания. Автором самостоятельно выполнена статистическая обработка и научный анализ полученных данных, сформулированы основные положения, выводы и практические рекомендации.
Апробация результатов диссертации. Основные положения и результаты диссертационной работы были представлены и обсуждены на IV съезде ревматологов Украины (г. Полтава, 2005), Республиканской научно-практической конференции по ревматологии (г. Донецк, 2006) и на межкафедральном заседании кафедр внутренних болезней и общей практики семейной медицины факультета интернатуры и последипломного образования, а также патологической анатомии Донецкого национального медицинского университета им М.Горького 11.03.2008 (протокол № 11).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 7 статей в изданиях, утвержденных ВАК Украины (в том числе 3 самостоятельные), 2 патента и 2 тезисов в сборниках конференций и съездов.

Список литературы

ВЫВОДЫ

В диссертации проведено теоретическое обобщение и достигнуто
новое решение актуальной задачи нефрологии разработаны клинико-лабораторные и морфологические критерии прогнозирования течения и исхода II, III, IV и V морфологических классов волчаночного гломерулонефрита.
1. Для различных морфологических классов волчаночного гломерулонефрита установлены патоморфологические особенности (гломерулярные и тубуло-интерстициальные). Гломерулярные изменения характеризуются широким спектром от минимальных при II классе до тяжелых при III, IV и V морфологических классах. Гломерулярные изменения при III и IV классах принципиально отличаются только по удельному весу вовлеченных в патологический процесс клубочков (менее или более 50 % соответственно). Для всех морфологических классов волчаночного гломерулонефрита характерны тубуло-интерстициальные изменения, тяжесть и распространенность которых характеризуются широкой вариабельностью, но они существенно менее выражены при II классе.
2. На основании клинико-морфологических сопоставлений установлено: при II морфологическом классе волчаночного гломерулонефрита уровни протеинурии, цилиндрурии, креатинина сыворотки крови, систолического и диастолического артериального давления были значимо ниже соответствующих показателей при III, IV и V классах, а скорость клубочковой фильтрации выше. Не выявлено существенных различий в вышеперечисленных параметрах между III, IV и V классами. Средние значения гематурии у больных со II и V классами оказались достоверно ниже, чем у пациентов с III и IV классами.
2. По данным полуколичественной оценки «активных» и «хронических» изменений при светомикроскопическом изучении нефробиоптатов, для II класса характерны низкие уровни индексов активности и хронизации по сравнению с таковыми при III, IV и V классах. Для III, IV и V классов волчаночного гломерулонефрита характерна вариабельность индивидуальных показателей «активных» и «хронических» изменений, о чем свидетельствуют широкие колебания индексов активности (от 8 до 37 баллов, от 9 до 36 баллов и от 6 до 27 баллов соответственно), а также индексов хронизации (от 2 до 10 баллов, от 3 до 11 и от 3 до 13 баллов соответственно).
4. По данным мультивариантного логистического регрессионного анализа, критериями неблагоприятного течения и исхода волчаночного гломерулонефрита явились: персистирующая высокая активность системной красной волчанки, позднее начало индукционной терапии, отсутствие эффекта при ее проведении, использование в фазу индукции монотерапии глюкокортикоидами или азатиоприна в комбинации с умеренными дозами глюкокортикоидов, частые обострения волчаночного гломерулонефрита, фоновые уровни индекса хронизации более 8 баллов, а также низкая приверженность больных к программе лечения.
5. Фоновые (то есть до проведения патогенетической терапии) клинико-лабораторные показатели системной красной волчанки в целом и волчаночного гломерулонефрита в частности (в том числе уровни индекса активности по данным нефробиопсии) не могут служить критериями отдаленного прогноза волчаночного гломерулонефрита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании данных проведенного исследования для практического применения в работе ревматологических и нефрологических отделений целесообразно:
1. Всем больным системной красной волчанкой с клиническими проявлениями волчаночного гломерулонефрита (при отсутствии противопоказаний) проводить биопсию почки для определения морфологического класса волчаночного гломерулонефрита, а также характера и степени тубуло-интерстициальных изменений.
2. Морфологическое исследование почек у больных волчаночным гломерулонефритом проводить с использованием полуколичественной оценки «активных» и «хронических» («неактивных») изменений в различных почечных структурах с определением индексов активности и хронизации согласно предложенной модификации.
3. При высоких значениях исходного индекса хронизации (8 баллов и более) низка вероятность положительного эффекта индукционной патогенетической терапии волчаночного гломерулонефрита и высока его неблагоприятного течения независимо от уровней индекса активности, устанавливаемых по данным первоначального прижизненного морфологического исследования почек.
4. Больные II морфологическим классом волчаночного гломерулонефрита не нуждаются в проведении иммунодепрессивной терапии, учитывая латентное течение и благоприятный прогноз. В связи с неблагоприятным прогнозом больные IIІ, IV и V классов нуждаются в проведении индукционной терапии с использованием циклофосфана со средними дозами глюкокортикоидов. Учитывая низкую эффективность монотерапии глюкокортикоидами и азатиоприна со средними дозами глюкокортикоидов, такие лечебные режимы не следует использовать как индукционную терапию у больных IIІ, IV и V морфологическими классами.

5. Все больные волчаночным гломерулонефритом нуждаются в постоянном наблюдении ревматологов, нефрологов и терапевтов с проведением регулярных исследований мочи, артериального давления, креатинина сыворотки крови и скорости клубочковой фильтрации (независимо от достигнутой клинической ремиссии или персистенции системной красной волчанки) для своевременного выявления обострений и проведения при этом адекватной патогенетической терапии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аликберова З.С. Особенности системной красной волчанки с поздним началом / З.С. Аликберова, А.С.Караваева // Клиническая геронтология. 2002. Т. 6, № 9-10. С. 44-49.
2. Аликберова З.С. Системная красная волчанка: начало у лиц в возрасте старше 45 лет / З.С. Аликберова, А.С. Караваева, Н.П. Кошелева // Клиническая геронтология. 2002. № 3. С. 16-21.
3. Бенца Т. Системная красная волчанка: современные представления / Т. Бенца // Ліки України. 2005. № 12. С. 18-22
4. Василенко И.В. Морфогенез пролиферативных и непролиферативных форм волчаночного гломерулонефрита / И.В.Василенко, Е.А. Дядык // Буков. мед. вісник. 2001. Т. 5, № 1-2. С. 204-206.
5. Волкова С.Ю. Системная красная волчанка и сепсис / С.Ю. Волкова, Г.Р. Фадиенко, И.В. Медведева // Клиническая медицина. 2002. Т. 80, № 7. С. 54-59.
6. Гломерулонефрит / [Дядык А.И., Василенко И.В., Багрий А.Э. и др.]; под ред. А.И.Дядыка. К.: Здоров’я, 1991. 248 c.
7. Дядык А.И. Системная красная волчанка: современное состояние проблемы / А.И. Дядык // Укр. ревматологічний журнал. 2002. № 1. С. 23-29.
8. Дядык А.И. Системная красная волчанка / А.И. Дядык, А.Э. Багрий. Донецк: КП «Регион», 2003. 463 с.
9. Дядык Е.А. Особенности тубуло-интерстициального аппарата при различных морфологических классах волчаночного гломерулонефрита / Е.А. Дядык // Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2004. Т. 5, № 2. С. 318-321.
10. Дядык Е.А. Характер гломерулярных поражений при различных морфологических формах волчаночного гломерулонефрита / Е.А. Дядык // Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2004. Т. 5, № 1. С. 116-119.
11. Захарова Е.В. Волчаночный гломерулонефрит: клиника, морфология, прогноз / Е.В. Захарова // Нефрология и диализ. 2006. Т. 5, № 2. С. 116-122.
12. Захарова Е.В. Особенности течения и прогностические факторы неблагоприятных исходов системной красной волчанки и системных васкулитов с поражением почек / Е.В. Захарова, Е.И.Ипатьева, Е.И.Тареева // Нефрология и диализ. 2006. Т. 8, № 2. С. 128-140.
13. Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани и другие системные воспалительные заболевания соединительной ткани / М.М. Иванова // Ревматические болезни / [Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука]. М.: Медицина, 1997. Гл 7. С. 160-225.
14. Иванова М.М. Системная красная волчанка в клинической практике / М.М. Иванова // Рос. журн. кожных и венерических болезней. 2000. № 2. С. 38-50.
15. Иванова М.М. Основные методы и индивидуализированные программы лечения больных системной красной волчанкой / М.М. Иванова, Д.О. Парагеев, О.Л. Лучихина // Клиническая медицина. 2000. Т. 78, № 5. С. 45-49.
16. Иванова С.М. Аутоиммунные нарушения, интерлейкины 10, 4, 6 и фактор некроза опухоли у больных системной красной волчанкой / С.М. Иванова, Н.Н. Вейко, Т.А. Рязанцева // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. № 3. С. 35-40.
17. Класифікація хвороб сечової системи для нефрологічної практики (Резолюція II з’їзду нефрологів України) // Український журнал нефрології та діалізу.-2005.-№ 4 (7).-С. 2-6.
18. Клінічна нефрологія / [ред. Л.А. Пиріг]. К.: Здоров’я, 2004. 528 с.
19. Коваленко В.Н. Ревматические болезни: номенклатура, классификация, стандарты диагностики и лечения / В.Н. Коваленко, Н.М.Шуба. К.: «Катран груп», 2002. 214 с.
20. Колесник М.О. Люпус-нефрит: патоморфоз, критерії прогнозу, сучасні підходи до діагностики та лікування / М.О. Колесник, Т.Є.Журило, І.І. Лапчинська // Укр. ревматологічний журнал. 2001. № 2(4). С. 7-11.
21. Коровкина Е.С. Анализ взаимозависимости уровней антител к ДНК и другими аутоантигенами с биохимическими и клиническими показателями больных системной красной волчанкой / Е.С. Коровкина, Е.В.Зонова, В.А.Бунева // Аллергология и иммунология. 2006. Т. 7, № 4. С. 498-507.
22. Лікування системного червоного вовчака і його життево-небезпечних ускладнень (редакційна стаття) // Мистецтво лікування. 2004. № 9. С. 25-27.
23. Лях Ю.Е. Основы компьютерной биостатистики: анализ информации в биологии, медицине и фармации статистическим пакетом MedStat / Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г., Хоменко В.Н. Донецк: Папакица Е.К., 2006. 214 с.
24. Москалева Е.С. Атипичное течение нефрита как моносиндром системной красной волчанки / Москалева Е.С., Ахмедова З.А., Невструева Е.С. // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 2001. № 4. С. 29-32.
25. Насонова В.А. Адекватность терапии и сотрудничество врача и больного два неотъемлемых компонента благополучного исхода системной красной волчанки / В. Насонова, Т. Решетняк, С. Раденска-Папавок // Врач. 2005. № 8. С. 13-19.
26. Непомнящий В.Н. Патоморфология люпус-нефрита / В.Н. Непомнящий // Український журнал нефрології та діалізу. 2007. - № 3 (15). С. 49-59.
27. Пат. № 8947 UA, МКB А 61 В 8/12. Спосіб прогнозування характеру перебігу гломерулонефриту у хворих на системний червоний вовчак. Дядик О.О., Ракитська І. В., Лях Ю. Є., Гур’янов В.Г., Хедхілі В.; Дон. ДМУ; № u200504619; заявл. 17.05.05; опубл. 15.08.05, Бюл. № 8.
28. Пат. № 20576 UA, МКИ G 01 N 33/53, А 61 В 8/12. Спосіб оцінки ступеня активності системного червоного вовчака. Дядик О. І., Ракитська І. В., Хоменко М. В., Зуауі Мохамед Хельмі, Хедхілі Валід; Дон. ДМУ № 20576; заявл. 09.11.06; опубл. 15.01.07, Бюл. №1.
29. Прохоров Е.П. Особенности современного течения и терапии системной красной волчанки у детей и подростков / Е.П. Прохоров, Т.П. Борисова // Здоровье ребенка. 2007. № 2. С. 60-66.
30. Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. К.: Інститут кардіології АМН України, 2004. 86 с.
31. Свинцицкий А.С. Системная красная волчанка: особенности клинической симптоматики / А.С. Свинцицкий // Доктор. 2002. № 1. С. 22-26.
32. Тарасова И.А. Значение индекса повреждения в прогнозировании исхода системной красной волчанки / И.А.Тарасова, М.М.Иванова, А.П. Жорняк // Терапевтический архив. 2003. № 1. С. 59-62.
33. Тареева И.Е. Волчаночный нефрит в середине ХХ века и в начале ХХI / И.Е.Тареева, Е.М.Шилов, Т.Н.Краснова // Терапевтический архив. 2001. № 6. С. 5-10.
34. Шевчук С.В. Порівняльна характеристика систем оцінки активності запального процесу у хворих на системний червоний вовчак з рівнем цитокінів у крові / С.В. Шевчук // Укр. ревматологічний журнал. 2005. № 2. С. 23-26.
35. Яременко О.Б. Глюкокортикоиды в ревматологии: современная номенклатура дозовых режимов и рациональное применение / О.Б. Яременко // Укр. ревматологічний журнал. 2002. № 3. С. 20-26.
36. Adu D. Treatment of proliferative lupus nephritis: a changing landscape / D. Adu // Kidney Int. 2006. Vol. 70, № 2. P. 616-618.
37. Alamanos Y. Epidemiology of systemic lupus erythematosus in Northwest Greece / Y. Alamanos, P.V. Voulgari, C. Siozos // J. Rheumatol. 2003. Vol. 30, N 4. P. 731-735.
38. Alamanos Y. Survival and mortality rates of systemic lupus erythematosus patients in Northwest Greece. Study of a 21 years incidence cohort / Y. Alamanos, P.V.Voulgari, M. Parassava // Rheumatology. 2003. Vol. 42, N 9. P. 1122-1123.
39. Alarcon G.S. Infections in systemic connective tissue diseases: systemic lupus erythematosus, scleroderma and polymyositis / dermatomyositis / G.S. Alarcon // Infect. Dis. Clin. N. Amer. 2006. Vol. 20, N 4. P. 849-875.
40. Alarcon G.S. Time to Renal Disease and end-stage renal disease in PROFILE: a multiethnic lupus cohort / G.S. Alarcon, G. McGwin, M. Petri // Medicine. 2006. Vol. 3, N 10. P. 1949-1956.
41. Appel G.B. Secondary glomerular disease / G.B. Appel, J. Radhakrishnan, V.D.D’Agati // The Kidney / [ed. by B.M.Brenner ]. [7th Ed.]. Philadelphia; London: Saunders, 2004. Vol. 1, Chapt. 29. P. 1382-1481.
42. Appel G.B. New approaches to the treatment of glomerular diseases / G.B. Appel, M. Waldman, J. Radhakrishnan // Kidney Int. 2006. Vol. 70 (Suppl. 104). P. S45-S50.
43. Appel G. Multicenter controlled trial of mycophenolate mofetil as induction therapy for severe lupus nephritis / G. Appel, E.M. Ginzler, J. Radhakrishnan // J. Amer. Soc. Nephrol. 2003. Vol. 14, Suppl. P. 38A.
44. Aringer M. Safety and efficacy of tumor necrosis factor alpha blockade in systemic lupus erythematosus: an open label study / M. Aringer, W.B. Graninger, G. Steiner // Arthr. Rheum. 2004. Vol. 50, N 10. P. 3161-3169.
45. Avihingsanon Y. Measurement of urinary chemokine and growth factor messenger RNAs: a noninvasive monitoring in lupus nephritis / Y. Avihingsanon, P. Phumesin, T. Benjachat // Kidney Int. 2006. Vol. 69, № 2. P. 747-753.
46. Austin H.A. Natural history and treatment of lupus nephritis / H.A. Austin, J.E. Balow // Sem. Nephrol. 1999. Vol. 19, № 1. P. 2-11.
47. Austin H.A. Membranous lupus nephritis / H.A. Austin, G.G. Illei // Lupus. 2005. Vol. 14, N 1. P. 65-71.
48. Bajaj S. Serial renal biopsy in systemic lupus erythematosus / S. Bajaj, L. Albert, D.D. Gladman // J. Rheumatol. 2000. Vol. 27, N 12. P. 2822-2826.
49. Balow J.E. Clinical presentation and monitoring of lupus nephritis / J.E. Balow // Lupus. 2005. Vol. 14, № 1. P. 25-30.
50. Balow J.E. Therapy of membranous nephropathy in systemic lupus erythematosus / J.E. Balow, H.A. Austin // Semin. Nephrol. 2003. Vol. 23, N 4. P. 386-391.
51. Balow J.E. Maintenance therapy for lupus nephritis something old, something new / J.E. Balow, H.A. Austin // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350, № 10. P. 1044-1046.
52. Balow J.E. Treatment of proliferative lupus nephritis / J.E. Balow, H.A. Austin // Amer. J. Kidney Dis. 2004. Vol.43, № 2. P. 383-385.
53. Bancroft J.D. Manual of histological techniques and their diagnostic applications / J.D. Bancroft, H.C.Cook. London: Churchill Livingstone, 1994. 219 p.
54. Barber C.E.H. Sustained remission of lupus nephritis / C.E.H.Barber, L. Geldenhuys, J.G. Hanly // Lupus. 2006. Vol. 15, № 2. P. 94-101.
55. Bastian H.M. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA) XL II: factors predictive of new or worsening proteinuria / H.M. Bastian, G.S. Alarcon, J.M. Roseman // Rheumatology. 2007. Vol. 46, N 4. P. 683-689.
56. Benseler S.M. Systemic lupus erythematosus / E.D. Benseler.M., E.D. Silverman // Rheum. Dis. Clin. N. Amer. 2007. Vol. 33, N 3. P. 471-498.
57. Bertoli A.M. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA) XL I: factors predictive of self-reported work disability / A.M. Bertoli, M. Fernandez, G.S. Alarcon // Ann. Rheum. Med. 2007. Vol. 66, № 1. P. 12-17.
58. Bihl G.R. Kidney biopsy in lupus nephritis: look before you leap / G.R. Bihl, M. Petri, D.M.Fine // Nephrol. Dial. Transplant. 2006. Vol. 21, № 7. P. 1749-1752.
59. Bjornadal L. Cardiovascular disease a hazard despite improved prognosis in patients with systemic lupus erythematosus: results from a Swedish population based study / L. Bjornadal, L. Yin, F. Granath // J. Rheumatol. 2004. Vol. 31, N 4. P. 713-719.
60. Boumpas D.T. Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse CYC in severe lupus nephritis / D.T. Boumpas, H.A. Austin, E.M. Vaughn // Lancet. 1992. Vol. 340, N 8822. P. 741-745.
61. Bruce I.N. Factors associated with refractory renal disease in patients with SLE: the role of patient nonadherence / I.N. Bruce, D.D. Gladman, M.B. Urowitz // Arthr. Care Res. 2000. Vol. 13. P. 406-408.
62. Bugeon L. Inducible gene silencining in podocytes : a new tool for studying glomerular function / L. Bugeon, A. Danou, D. Carpentier // J. Amer. Soc. Nephrol. 2003. Vol. 14, N 3. P. 786-791.
63. Cameron J.S. Lupus nephritis / J.S. Cameron // J. Amer. Soc. Nephrol. 1999. Vol. 10, N 2. P. 413-424.
64. Cameron J.S. Lupus nephritis: an historical perspective 1968-1998 / J.S. Cameron // J. Nephrol. 1999. Vol. 12 (Suppl. 2). P. S 29 S 41.
65. Centres for disease control and prevention. Trends in deaths from systemic lupus erythematosus US, 1979-1998 // MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2002. Vol. 51, № 17. P. 371-374.
66. Cervera R. Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 5-year period (a multicenter prospective study of 1000 patients) / R. Cervera, M.A.Khamashta, J. Font // Medicine. 1999. Vol. 78, № 3. P. 167-175.
67. Cervera R. Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 10-year period: a comparison of early and late manifestation in a cohort of 1000 patients / R. Cervera, M.A. Khamashta, J. Font // Medicine. 2003. Vol. 82, N 5. P. 299-308.
68. Chambers S.A. Treatment adherence and clinical outcome in systemic lupus erythematosus / S.A. Chambers, A. Rahman, D.A. Isenberg // Rheumatology. 2007. Vol. 46, N 6. P. 895-898.
69. Chan R.W. Expression of T-bet, a type 1 T-helper cell transcription factor, in the urinary sediment of lupus patients predicts disease flare / R.W. Chan, F.M.M. Lai, E.K.M. Li // Rheumatology. 2007. Vol. 46, N 1. P. 44-48.
70. Chan T.M. Long-term outcome of patients with diffuse proliferative lupus nephritis treated with prednisolone and oral cyclophosphamide followed by azatioprine / T.M. Chan, K.C. Tse, C.S.O. Tang // Lupus. 2005. Vol. 14, № 1. P. 1-8.
71. Chan T.M. Preventing renal failure in patients with severe lupus nephritis / T.M. Chan // Kidney Int. 2005. Vol. 67 (Suppl.94). P. S116-S119.
72. Chan T.M. Long-term outcome in patients with diffuse proliferative lupus nephritis treated with prednisone and oral cyclophosphamide followed by azatioprine / T.M.Chan, K.C. Tse, C.S.O. Tang // Lupus. 2005. Vol. 14, № 4. P. 265-272.
73. Chaussy N.O. The effect of race on disease activity in systemic lupus erythematosus / N.O. Chaussy, W. Sibbit, A.D. Bankhurst // J. Rheumatol. 2004. Vol. 31, N . P. 915-919.
74. Churg J. Renal disease / J. Churg, J. Bernstein, R.J. Glassock // Classification and atlas of glomerular disease. Tokyo; New York, 1995. P. 151-179.
75. Contreras G. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis / G. Contreras, V. Pardo, B. Leclerq // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350, N 10. P. 971-980.
76. Contreras G. Factors associated with poor outcomes in patients with lupus nephritis / G. Contreras, V. Pardo, C. Cely // Lupus. 2006. Vol. 14, № 11. P. 890-895.
77. Cutler S.G. Maximum utilization of the lifetable method in analyzing survival / S.G. Cutler, F. Ederer // J. Chron. Dis. 1958. Vol. 8, N 5. P. 699-712.
78. Daugas E. Antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus / E. Daugas, D. Nochy, D.L.T. Huong // J. Amer. Soc. Nephrol. 2002. Vol. 13, № 1. P. 57-59.
79. Dooley M.A. Newer therapeutic approaches for systemic lupus erythematosus: immunosuppressive agents / M.A. Dooley, E.M. Ginzler // Rheumatol. Dis. Clin. N. Amer. 2006. Vol. 32, N . P. 91-102.
80. Doria A. Long-term prognosis and causes of death in systemic lupus erythematosus / A. Doria, L. Iaccarino, A. Ghirardello // Amer. J. Med. 2006. Vol. 119, N 8. P. 700-706.
81. El Nachmi M. Relapses of lupus nephritis: incidence, risk factors, serology and impact on outcome / M. El Nachmi, M. Jadoul, C. Lefebvre // Lupus. 2003. Vol. 12, N 9. P. 692-696.
82. Flanc R.S. Treatment of diffuse proliferative lupus nephritis: a meta-analysis of randomized controlled trials / R.S. Flanc, M.A. Roberts, G.F.M. Strippoli // Amer. J. Kidney Dis. 2004. Vol. 43, № 1. P. 197-208.
83. Fogo A.B. Approach to renal biopsy / A.B. Fogo // Amer. J. Kidney Dis. 2003. Vol. 42, № 4. Р.826-836.
84. Fujii K. Quantitative analysis of interstitial alteration in lupus nephritis / K. Fujii, Y. Kobayashi // Virch. Arch. 1988. Vol.45, № 1. P. 45-51.
85. Funauchi H. Survival study by organ disorders in 306 Japanese patients with systemic lupus erythematosus: results from a single center / H. Funauchi, H. Shimadzu, C. Tamaki // Rheumatol. Int. 2007. Vol. 27, N 3. P. 243-249.
86. Furness P.N. Interobserver reproducibility and application of the ISN/RPS classification of lupus nephritis a UK-wide study / P.N. Furness, N. Taub // Amer. J. Surg. Pathol. 2006. Vol. 30, N 8. P. 1030-1035.
87. Ginzler E.M. Mycophenolate mofetil or cyclophosphamide for lupus nephritis / E.M. Ginzler, M.A. Dooley, C. Aranow // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353, № 21. P. 2219-2228.
88. Grootscholten C. Discontinuation of immunosuppression in proliferative lupus nephritis: is it possible? / C. Grootscholten, J.H.M. Berden // Nephrol. Dial. Transplant. 2007. Vol. 21, № 6. P. 1465-1469.
89. Grootscholten C. Azatioprine / methylprednisolone versus cyclophosphamide in proliferative lupus nephritis. A randomized controlled trial / C. Grootscholten, G. Ligtenberg, E.C. Hagen // Kidney Int. 2006. Vol. 70, № 8. P. 732-742.
90. Haddouk S. Clinical significance of antinucleosome antibodies Tunisian systemic lupus erythematosus patients / S. Haddouk, M. Ben Ayed, S. Baklouti // Clin. Rheumatol. 2005. Vol. 24, № 3. P. 219-222.
91. Han B.K. Increased prevalence of activated CD70+CD4+ T cells in the periphery of patients with systemic lupus erythematosus / B.K. Han, A.M. White, K.H. Dao // Lupus. 2005. Vol. 14, № 8. P. 598-606.
92. Hernandez-Cortes C.-J. Antihistone and anti-double-stranded deoxyribonucleic acid antibodies are associated with renal disease in systemic lupus erythematosus / C.-J. Hernandez, J. Ordi-Ros, M. Labrador // Amer. J. Med. 2004. Vol. 116, N 3. P. 165-173.
93. Hertig A. Role of coagulation / fibrinolysis system in fibrin-associated glomerular injury / A. Hertig, E. Rondeau// J. Amer. Soc. Nephrol. 2004. Vol. 15, N 4. P. 844-853.
94. Hill G.S. Outcome of relapse in lupus nephritis: roles of reversal of renal fibrosis and response of inflammation to therapy / G.S. Hill, M. Delahousse, D. Nochy // Kidney Int. 2002. Vol. 61, N 6. P. 2176-2186.
95. Hochberg M.C. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus / M.C. Hochberg // Arthr. Rheum. 1997. Vol. 40, № 9. P. 1725-1729.
96. Hoffman I.E.A. Specific antinuclear antibodies are associated with clinical features in systemic lupus erythematosus / I.E.A. Hoffman, I. Peene, L. Meheus // Ann. Rheum. Med. 2004. Vol. 63, № 9. P. 1155-1158.
97. Houman M.H. Systemic lupus erythematosus in Tunicia: demographic and clinical analysis of 100 patients / M.H. Houman, M. Smiti-Khanfir, I. Ben Ghorbell // Lupus. 2004. Vol. 13, № 3. P. 204-211.
98. Houssiau F.A. Management of lupus nephritis: an update / F.A. Houssiau // J. Amer. Soc. Nephrol. 2004. Vol. 15, N 10. P. 2694-2704.
99. Houssiau F.A. Cyclophosphamide in lupus nephritis / F.A. Houssiau // Lupus. 2005. Vol. 14, № 1. P. 53- 58.
100. Houssiau F.A. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis: the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide / F.A.Houssiau, C.Vasconcelos, D.D’Cruz // Arthr. Rheum. 2002. Vol. 46, N 8. P. 2121-2131.
101. Howie A.J. Powerful morphometric indicator of prognosis in lupus nephritis / A.J. Howie, N. Turhan, D. Adu // Quart. J. Med. 2003. Vol. 96, N 6. P. 411-420.
102. Hu W. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide therapy for patients with diffuse proliferative lupus nephritis / W. Hu, Z. Liu, H. Chen // Clin. Med. J. 2002. Vol. 115, N 6. P. 705-709.
103. Hunter M.G. Quantitative morphometry of lupus nephritis: the significance of collagen, tubular space, and inflammatory infiltrate / M.G. Hunter, S. Hurwitz, C.O.C. Bellamy // Kidney Int. 2005. Vol. 67, № 1. P. 94-102.
104. Illei G.G. Renal flares are common in patients with severe proliferative lupus nephritis treated with pulse immunosuppressive therapy / G.G. Illei, K. Takada, D. Parkin // Arthr. Rheum. 2002. Vol. 46, N 4. P. 995-1002.
105. Jacobi A.M. Balancing diversity and tolerance: lessons from patients with systemic lupus erythematosus / A.M. Jacobi, B. Diamond / J. Exp. Med. 2005. Vol. 202, N 3. P. 341-344.
106. Jadoul M. Optimal care of lupus nephritis patients / M. Jadoul // Lupus. 2005. Vol. 14, № 1. P. 72-76.
107. Kammer G.M. Systemic lupus erythematosus in the elderly / G.M. Kammer, N. Mishra // Rheum. Dis. Clin. N. Amer. 2000. Vol. 26, № 3. P. 1-16.
108. Kalaaji M. Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis / M. Kalaaji, K.A. Fenton, E.S. Mortensen // Kidney Int. 2007. Vol. 71, N 7. P. 664-672.
109. Kirou K.A. Soluble mediators as therapeutic targets in systemic lupus erythematosus: cytokines, immunoglobulin receptors, and the complement system / K.A. Kirou, J.E.Salmon, M.K. Crow // Rheum. Dis. Clin. N. Amer. 2006. Vol. 32, N 1. P. 103-119.
110. Kolasinski S.L. What do we know about lupus membranous nephropathy? An analytic review / S.L. Kolasinski, J.B. Chung, D.A. Albert // Arthr. Rheum. 2002. Vol. 47, N 4. P. 450-455.
111. Korbet S.M. Factors predictive of outcome in severe lupus nephritis. Lupus Nephritis Collaborative Study Group / S.M. Korbet, E.J. Lewis, M.M. Schwartz // Amer. J. Kidney Dis. 2000. Vol. 35, N 5. P. 904-914.
112. Kremer-Hovinga I.C.L. Chimerism in systemic lupus erythematosus three hypotheses / I.C.L. Kremer-Hovinga, M. Koopmans, E. de Heer // Rheumatol. 2007. Vol. 46, N 2. P. 200-208.
113. Lau K.K. Glomerulonephritis / K.K. Lau, R.J. Wyatt // Adolesc. Med. 2005. Vol. 16, N 1. P. 67-85.
114. Looney R.J. New therapies for systemic lupus erythematosus: cellular targets / R.J. Looney, J. Anolik, I. Sanz // Rheum. Dis. Clin. N. Amer. 2006. Vol. 32, N 1. P. 201-215.
115. Mannik M. Multiple autoantibodies form the glomerular immune deposits in patients with systemic lupus erythematosus / M. Mannik, C.E. Merrill, L.D. Stamps // J. Rheumatol. 2003. Vol. 30, N 7. P. 1495-1504.
116. Markowitz G.S. The ISN/RPS 2003 classification of lupus nephritis: an assessment at 3 years / G.S. Markowitz, V.D. D’Agati // Kidney Int. 2007. Vol. 71, № 3. P. 491-495.
117. Masani N.N. SLE and rapidly progressive glomerulonephritis / N.N. Masani, L.J. Imbriano, V.D. D’Agati // Amer. J. Kidney Dis. 2005. &nda