порушення обміну ліпідів та прооксидантно-антиоксидантних процесів за експериментального моделювання метаболічного синдрому : нарушение обмена липидов и прооксидантно-антиоксидантных процессов за экспериментального моделирования метаболического синдрома

Краткое описание

Національний медичний університет
імені О.О. Богомольця

Загайко Андрій Леонідович

УДК 616-008.6+577.125.8

порушення обміну ліпідів та прооксидантно-антиоксидантних процесів за експериментального моделювання метаболічного синдрому

14.01.32 медична біохімія

дисертація
на здобуття наукового ступеня
доктора біологічних наук

науковий консультант:

член-кореспондент АМН України,
доктор медичних наук, професор
Губський Юрій Іванович

Київ - 2009

Зміст
Вступ. 7
Розділ 1 Сучасні уявлення щодо проатерогенних наслідків метаболічного синдрому (Аналітичний огляд літератури) 15
1.1. Атеросклероз та проатерогенні стани. 15
1.2. Проатерогенність метаболічного синдрому. 25
1.3. Проатерогенний характер надмірного стресу. 67
1.4. Підходи до фармакотерапії проатерогенних станів. 74
Розділ 2 Об’єкт та методи дослідження. 84
2.1. Обгрунтування вибору об’єктів і напрямку досліджень. 84
2.2. Методи досліджень, що використовувалися в роботі 86
2.2.1. Постановка експерименту. 86
2.2.2. Отримання матеріалів для досліджень. 90
2.2.3. Визначення вмісту гормонів та гуморальних факторів. 90
2.2.4. Проведення електрофорезу ліпопротеїнів. 91
2.2.5. Визначення кількості суми b- та пре-b-ліпопротеїнів. 92
2.2.6. Розрахунок концентрації окремих фракцій ліпопротеїнів. 92
2.2.7. Екстракція ліпідів. 92
2.2.8. Проведення тонкошарової хроматографії ліпідів. 93
2.2.9. Кількісне визначення ліпідних фракцій. 93
2.2.10. Визначення кількості продуктів переокиснення ліпідів. 93
2.2.11. Дослідження активності систем антиоксидантного захисту. 94
2.2.12. Визначення активності ліпаз крові 94
2.2.13. Визначення активності систем метаболізму холестеролу в судинному руслі 95
2.2.14. Визначення активності ферментів в гомогенаті печінки. 95
2.2.15. Статистична обробка результатів. 96
Розділ 3 Вміст ліпідів стінки аорти при різних видах стресу та метаболічному синдромі 97
Розділ 4 гормональне тло за метаболічного синдрому та стресу. 101
4.1. Гормональне тло за експериментального метаболічного синдрому. 101
4.2. Гормональне тло за хронічного соціального стресу. 120
4.3. Гормональне тло за емоційно-больового стресу. 125
4.4. Гормональне тло за оксидативного стресу. 126
Розділ 5 Метаболізм ліпідів та ліпопротеїнів за метаболічного синдрому та стресу. 128
5.1. Метаболізм ліпідів та ліпопротеїнів за експериментального метаболічного синдрому. 128
5.2. Показники метаболізму ліпідів за хронічного соціального стресу. 173
5.3. Показники метаболізму ліпідів за емоційно-больового стресу. 184
Розділ 6 Антиоксидантно-прооксидантний стан за метаболічного синдрому та стресу. 188
6.1. Антиоксидантно-прооксидантноий стан за експериментального метаболічного синдрому. 188
6.2. Антиоксидантно-прооксидантний стан за хронічного соціального стресу. 203
6.3. Антиоксидантно-прооксидантний стан за емоційно-больового стресу. 205
6.4. Антиоксидантно-прооксидантний стан за оксидативного хімічного стресу. 207
Розділ 7 Використання субстанцій Винограду культурного для запобігання розвитку проатерогенних наслідків метаболічного синдрому та стресу. 213
7.1. Розподіл флавоноїдів в органах і тканинах щурів після введення сумарного комплексу з листя винограду. 213
7.2. Використання субстанцій Винограду культурного в корекції метаболічного синдрому. 216
7.3. Використання субстанцій Винограду культурного в корекції проатерогенних наслідків емоційно-больового стресу. 227
7.4. Використання субстанцій Винограду культурного в корекції хімічного оксидативного стресу. 250
7.4.1. Вплив екстракту з листя винограду сорту Дабугі на показники перекисного окиснення ліпідів мишей та щурів на фоні дії хлориду кадмію.. 250
7.4.2. Вплив поліфенольних концентратів з винограду на розвиток у щурів проатерогенних наслідків гострого хімічного оксидативного стресу, викликаного введенням хлориду кобальту. 253
7.5. Вплив a-токоферолу на розвиток наслідків гострого хімічного стресу. 259
7.6. Порівняльний аналіз антиоксидантної активності a-токоферолу та поліфенольного екстракту з листя Винограду культурного при хімічному стресі, викликаному введенням хлориду кобальту. 261
Розділ 8 Узагальнення отриманих результатів.

Список литературы

Висновки

В дисертаційній роботі вперше досліджено порушення метаболізму ліпідів та антиоксидантно-проксидантної рівноваги за експериментального метаболічного синдрому, спричиненого вживанням висококалорійної дієти, а також внесок стресової складової в його розвиток. Проведено вивчення метаболічних змін як за хронічного соціального стресу скупчення, так і гострого емоційно-больового стресу іммобілізації, а також (для з’ясування ролі активації вільнорадикального окиснення) гострого оксидативного хімічного стресу, спричиненого високими дозами іонів важких металів. Отримано експериментальні підтверджен­ня односпрямованості досліджених біохімічних змін при метаболічному синдромі та стресі, зокрема існування взаємозв’язків між проатерогенними порушеннями обміну ліпідів, активацією перекисного окиснення ліпідів та змінами вмісту гормональних факторів, шо контролюють ліпідний обмін.
1. Про проатерогенність досліджуваних експериментальних станів у лабораторних тварин свідчить те, що вміст ліпідів в стінці аорти зростав як при експериментальному метаболічному синдромі, так і при гострому хімічному стресі та хронічному соціальномі стресі.
2. Виявлено, що в усіх тварин на пізніх етапах всіх досліджуваних станів відбувається збільшення маси тіла, розвиток гіперглікемії, гіперінсулінемії та інсулінорезистентності незалежно від статі та віку.
3. Показано, що зростання вмісту кортикостероїдів та зміни вмісту статевих стероїдів в крові можуть бути одними з пускових механізмів проатерогенних змін метаболізму як при метаболічному синдромі, так і при хронічному соціальному стресі, а також при гострому емоційно-больовому (у стрес-стійких тварин) та хімічному оксидативному стресі.
4. Встановлено, що всі досліджувані експериментальні стани супроводжуються на пізніх етапах гіперлептинемією та лептинорезистентністю, що свідчить про те, що дані стани є не тільки інсулін-залежними, а й лептин-залежними. При цьому лептинорезистентність супроводжується зростанням в гіпоталамусі вмісту орексигенного ендоканабіноїда анандаміду, що може бути одним з механізмів порушення харчової поведінки при ожирінні.
5. Виявлено, що у дорослих тварин на пізніх етапах розвитку експериментального метаболічного синдрому знижувався вміст статевих гормонів, тобто метаболічний синдром провокував зміни, характерні для старіння та проатерогенезу. Вміст естрадіолу у молодих самиць за розвитку експериментального метаболічного синдрому зростав, що дещо стримувало патологічні прояви гіперінсулінемії.
6. Проведені дослідження свідчать, що загальною рисою розвитку експериментального метаболічного синдрому та стресу різної етіології є підвищення вмісту триацилгліцеролів та вільних жирних кислот в крові. Причиною розвитку гіпертриацилгліцеролемії у дослі джуваних тварин-самців є активація ліполізу у жировій тканині внаслідок підвищення секреції глюкокортикоїдів та зменшення секреції адипонектину, що відбувається на фоні збільшення маси тіла. Зростання вмісту ВЖК, що спричинює гіперінсулінемію, в свою чергу, є причиною розвитку інсулінорезистентності при ожирінні.
7. При досліджуваних проатерогенних станах у печінці тварин незалежно від статі, віку та обраної моделі відбувається збільшення в крові вмісту ліпопротеїнів низької та дуже низької щільності за рахунок підсилення секреції печінкою ЛДНЩ1, що є однією з причин накопичення триацилгліцеролів у сироватці крові досліджуваних тварин.
8. Показано, що у експериментальних тварин з віком відзначається збільшення вмісту ліпідів в крові, яке ще посилюється за розвитку гіперінсулінемії та інсулінорезистентності, та свідчить про підвищення схильності до розвитку метаболічного синдрому.
9. Виявлено, що у самців розвиток інсулінорезистентності при проатерогенних станах корелює із збільшенням продукції гуморальних факторів жирової тканини, гіперлептинемією та лептинорезистентністю, а у самиць — зі зростанням секреції глюкокортикоїдів, що дозволяє констатувати різні пускові механізми розвитку даної патології у тварин різної статі.
10. Встановлено, що у самиць розвиток експериментального метаболічного синдрому починається з прогресування гіперінсулінемії та інсулінорезистентності, яка має первиний характер відносно інших патогенетичних проявів даної патології.
11. Як при стресі, так і при експериментальному метаболічному синдромі мало місце накопичення окисно-модифікованих ліпопротеїнів в сироватці крові та активація вільнорадикального окиснення в печінці, що проявлялася у зростанні вмісту продуктів ПОЛ та зниженні вмісту (або активності) як неферментноі, так і ферментної ланок антиоксидантного захисту.
12. Виявлена нормалізуюча дія субстанцій, отриманих з Винограду культурного, що володіють антиоксидантними, а також фітоестрогенними та стрес-протекторними активностями, щодо патологічних проявів експериментального метаболічного синдрому та стресу. Ефективність використання a-токоферолу в корекції проатерогенних наслідків гострого хімічного стресу виявилася недостатньою.

Практичні рекомендації
На основі одержаних результатів розроблено схему біохімічних змін в організмі за проатерогенних станів і обгрунтоване комплексне використання антиоксидантів в їх корекції.
Отримані результати можуть бути використані при викладанні біохімії та патологічної фізіології, а також в клініці з метою послаблення проатерогенних наслідків метаболічного синдрому та стресу.
Результати проведених досліджень можуть бути використані при розробці стратегій лікування цукрового діабету та метаболічного синдрому, оскільки вказують на недостатню ефективність застосування a-токоферолу, та на перевагу сумарних антиоксидантних комплексів, зокрема, поліфенольних комплексів, отриманих з Винограду культурного, в тому числі показано високу ефективність поліфенольних концентратів Еноант (з винограду сорту Каберне) та Поліфен (з винограду сорту Ркацітелі), що виробляються Національним інститутом Винограду та вина Магарач”. Порівняння ефективності цих концентратів та одержаних за аналогічною технологією поліфенольних комплексів з винограду інших сортів вказує на доцільність виробництва та застосування поліфенольних концентратів з винограду Красень” та Подарунок Магарача”.
Отримані результати про зміни активності ендоканабіноїдної системи можуть бути використані при розробці препаратів на основі лігандів канабіноїдних рецепторів для корекції харчової поведінки як з орексигенною, так і з анорексигенною метою.

Список використаних джерел

1. BerlinerJ.A. Atherosclerosis: basic mechanism oxidation, inflammation, and genetic./ BerlinerJ.A., NavabM., FogelmanA.M., et al.// Circulation. 1995. —Vol. 91. — P. 2488-2496.
2. Glass C.K. Atherosclerosis: road ahead./ Glass C.K., Witztum J.L. // Cell. — 2001. — Vol. 104. — P.503516.
3. McGill H. C., Jr, Preventing Heart Disease in the 21st Century: Implications of the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Study/Henry C., Jr, C. Alex McMahan, and Samuel S. Gidding// Circulation. 2008. Vol. 117. P. 1216 - 1227.
4. Desprйs J.-P. Abdominal Obesity and the Metabolic Syndrome: Contribution to Global Cardiometabolic Risk/Jean-Pierre Desprйs, Isabelle Lemieux, Jean Bergeron, et al.//Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2008. Vol. 28. P. 1039 - 1049..
5. Packard R. S. Inflammation in Atherosclerosis: From Vascular Biology to Biomarker Discovery and Risk Prediction/ Renй R. S. Packard and Peter Libby//Clin. Chem. 2008. Vol. 54. P. 24 - 38.
6. Tsirpanlis G. Inflammation in atherosclerosis and other conditions: a response to danger./ Tsirpanlis G. // Kidney Blood Press Res. — 2005. — Vol. 28. — P. 211217
7. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза./ Аронов Д.М. М.: Триада-Х. — 2000. — 411 с.
8. Братусь В.В. Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром./ Братусь В.В., Шумаков В.А., Талаева Т.В. К.: Четверта хвиля, 2004. 575 с.
9. Myerson M. Declining Severity of Myocardial Infarction From 1987 to 2002: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study./Merle Myerson, Sean Coady, Herman Taylor, et al.// Circulation. 2009. Vol. 119. P. 503 - 514.
10. Климов Н.А. Липиды, липопротеиды и атеросклероз./ Климов Н.А., Никульчева Н.Г. — СПб: Питер”, 1995. — С. 89199.
11. Hajer G. R. Adipose tissue dysfunction in obesity, diabetes, and vascular disease/Gideon R. Hajer, Timon W. van Haeften, and Frank L.J. Visseren//Eur. Heart J. 2008. Vol. 29. P. 2959 - 2971.
12. Титов В.Н.Патогенез атеросклероза для XXI века. / Титов В.Н.// Клин. лаб. диагностика. — 1998. —№1. —С. 3-11.
13. Harris M.M. Associations of fat distribution and obesity with hypertension in a bi-ethnic population: the ARIC study. Atherosclerosis Risk in Communities Study./ Harris M.M., Stevens J., Thomas N., et al. // Obes. Res. — 2000. — Vol. 8.— P. 516-524.
14. Ceriello A. Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin resistance, diabetes, and cardiovascular disease? The common soil hypothesis revisited./ Ceriello A., Motz E. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004. Vol. 24. P.816-823.
15. Haffner S. Metabolic syndrome - a new risk factor of coronary heart disease?/ Haffner S., Cassells H.B. // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2003. Vol. 5. P. 359 370.
16. Sattar N. Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study./ Sattar N., Gaw A., Scherbakova O. et.al // Circulation. 2003. Vol.108. P. 414 419.
17. Schoder H. Effect of mental stress on myocardial blood flow and vasomotion in patients with coronary artery disease./ Schoder H., Silverman D.H., Campisi R. et al. // J. Nucl. Med. 2000 Vol. 41, №1. P. 11-16.
18. Muldoon M.F. Effects of acute psychological stress on serum lipid levels, hemoconcentration, and blood viscosity./ Muldoon M.F., Herbert Т.В., Patterson S.M., et al. // Arch. Intern. Med. 1995. Vol.155. P. 615-20.
19. ЧазоваИ.Е.Метаболический синдром и артериальная гипертония./ ЧазоваИ.Е., Мычка В.Б.// Артериальная гипертензия. — 2002. — Т. 8. — P. 710.
20. Ford E.S. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey./ Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. // JAMA. 2002. Vol. 287. P. 356 359.
21. Grundy S.M/ Clinical management of metabolic syndrome./ Grundy S.M, Hansen B, Smith S.C, et al. // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 551556.
22. Grundy S.M. Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition./ Grundy S.M., Brewer H., Cleeman J.L., et.al. // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 433 438.
23. Grundy S.M. Clinical management of metabolic syndrome: report of the American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association conference on scientific issues related to management./ Grundy S.M., Hansen B., Smith S.C., et.al. // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 551 556.
24. Carr M.C. The emergence of the metabolic syndrome with menopause./ Carr M.C. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 88. — P. 2404-2411.
25. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III) Executive summary of the third report of The National Cholesterol Education Program (NCEP).// JAMA. — 2001. — Vol.285. — P.24862497.
26. Alexander C.M. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older./ Alexander C.M., Landsman P.B., Teutsc S.M., Hafther S.M.// Diabetes. 2003. Vol. 52. P.1210 1214.
27. АлмазовВ.А. Метаболический сердечно-сосудистый синдром./ АлмазовВ.А., БлагосклоннаяЯ.В., ШляхтоЕ.В., Красильникова Е.И. — СПб.: Изд-во СПбГМУ, 1999. —208с.
28. Братусь В.В. Метаболический синдром: природа и механизмы развития./ Братусь В.В., Шумаков В.А., Талаева Т.В. // Журн. АМН України. 2004. Т.10. С.646 670.
29. Doraiswamy P. Metabolic Syndrome and Psychiatric Illness: Interactions, Pathophysiology, Assessment and Treatment/P. Murali Doraiswamy and Mohan M. Chilukuri//JAMA 2008. Vol. 300. P. 1824 - 1825.
30. КравчунН.А. Патогенетический подход к комплексной терапии метаболического синдрома/ КравчунН.А, ТихоноваТ.М., Караченцев Ю.И.// Проблеми ендокринної патології. — 2003. — № 3. — С. 9-16.
31. Herrmann J. Angiogenesis in Atherogenesis./ Herrmann J., Lerman L. O., Mukhopadhyay D., et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., —2006. — Vol. 26. — P. 1948 - 1957.
32. Methe H. Atherogenesis and inflammation—was Virchow right?/ Methe H., Weis M. // Nephrol. Dial. Transplant., — 2007. — Vol. 10. — P. 1093-1098.
33. Ludewig B. Immunopathogenesis of atherosclerosis/ Ludewig B., Krebs P., Scandella E. // J. Leukoc. Biol., —2004. — Vol. 76. — P. 300 - 306.
34. Broun A.Treating patients with documented atherosclerosis to national cholesterol education program-recommended low-density-lipoprotein cholesterol goals with atorvastatin, fluvastatin, lovastatin and simvastatin./ Broun A.// JACC. — 1998. — Vol. 32. — P. 665672.
35. Bakker S.J. Cytosolic triglycerides and oxidative stress in central obesity: the missing link between excessive atherosclerosis, endothelial dysfunction, and beta-cell failure./ Bakker S.J., IJzerman R.G., Teerlink T. et.al. // Atherosclerosis. 2000. Vol. 148. P. 17 21.
36. Mayr M. Oxidized low-density lipoprotein autoantibodies, chronic infections, and carotid atherosclerosis in a population-based study./ Mayr M. // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. Vol. 47, №12 P. 2436-2443
37. Stocker R. Role of oxidative modifications in atherosclerosis./ Stocker R., Keaney J. F., Jr.//Physiol Rev. 2004. Vol. 84. P. 1381 1478.
38. Lyon C. J. Adiposity, inflammation, and atherogenesis./ Lyon C. J., Law R. E., Hsueh W. A.// Endocrinology. 2003. Vol. 144. P. 21952200.
39. van der WallA.C.Site ofintimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaque is characterized by an inflammatory process irrespective ofdomene plaque morphology./ van der WallA.C., BeckerA.C., van der Loos C.M.// Circulation -1994. —Vol. 89. — P. 36-44.
40. Adiels M. Overproduction of Very LowDensity Lipoproteins is the hallmark of the dyslipidemia in the metabolic syndrome/Martin Adiels, Sven-Olof Olofsson, Marja-Riitta Taskinen, and Jan Borйn//Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008. Vol. 28. P. 1225 - 1236.
41. Ananthramaiah G. M. The oxidation hypothesis of atherogenesis: the role of oxidized phospholipids and HDL./ Ananthramaiah G. M., Reddy S. T., Van Lenten B. J., et al. // J. Lipid Res. — 2004. — Vol. 45. — P. 9931007.
42. Jialall A. Low density lipoprotein oxidation. Antioxidants and atherosclerosis: a clinical biochemical perspective./ Jialall A., DevarajR. // Clin. Chem. 1996. —Vol. 42. — P. 498-506.
43. Jessup W. Metabolism of oxidized LDL by macrophages./ Jessup W., Kritharides L.// Curr. Opin. Lipidol. — 2000. — Vol.11. — P.473481.
44. Yudkin J.S. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link?/ Yudkin J.S., Kumari M., Humphries S.E., Mohamed-Ali V. // Atherosclerosis. 2000. Vol. 148. P. 209-214.
45. Xing H. TNF alpha-mediated inhibition and reversal of adipocyte differentiation is accompanied by suppressed expression of PPAR gamma without effects on Pref-1 expression./ Xing H., Northrop J.P., Grove J.R., et. al.// Endocrinology. 1997. Vol. 138. P. 2776-2783.
46. Gawaz M. Platelets in inflammation and atherogenesis/ Gawaz M., Langer H., May A. E.// J. Clin. Invest. 2005. — Vol. 115. — P. 33783384.
47. Барабой В.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии// Барабой В.А., Сутковой Д.А. и др.—Киев: Наукова думка, 1997. 420 с.
48. Dalle-Donne I. Biomarkers of Oxidative Damage in Human Disease./ Dalle-Donne I., Rossi R., Colombo R., et al. // Clinical Chemistry. — 2006. — Vol. 52, №4. — P.601-623.
49. Hayashi T. Basal release of nitric oxide from aortic rings is greater in female rabbits than in male rabbits:. implications for atherosclerosis./ Hayashi T., Fukuto J. M., Ignarro I., Chadhun G. // PNAS USA. — 1992. — Vol.89. — P.1125911263.
50. Assmann G. HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis/ Assmann G., Gotto A.M.// Circulation. — 2004. — v. 109, suppl. III. — P. 8-14
51. Mackness M.I. HDL, its enzymes and its potential to influence lipid peroxidation./ Mackness M.I., Durrington P.N.// Atherosclerosis. — 1995. — Vol. 115. — P.243-253.
52. Imura H. Cytokines and endocrine function: an interaction between the immune and neuroendocrine systems./ Imura H., Fukara J., Mori T. // Clin. Endocrinol. 1997. Vol. 35. P. 107-115.
53. Sporn M.B. Some recent advances in the chemistry and biology of transforming growth factor-b./ Sporn M.B., Roberts A.B., Wakefield L.M., de Crombrugghe B. // J. Cell Biol. Vol. 105. P. 1039-1045.
54. Assmann G. Coronary heart disease; reducing the risk. The scientific background to primary and secondary prevention of coronary heart disease. A worldwide view. International Task force for the Prevention of Coronary Heart disease./ Assmann G., Cullen P., Jossa F., et al.// Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1999. — Vol. 19. — P.1819 1824.
55. Wilson P.W. Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience./ Wilson P.W., D'Agostino R.B., Sullivan L. et al. // Arch. Intern. Med. — 2002. — Vol. 162(16). — P. 1867-1872.
56. Coronary heart disease: reducing the risk. The scientific background for primary and secondaiy prevention of coronary heart disease. A worldwide view. International Atherosclerosis Society. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. — 1998. — Vol. 8. — P.205-271.
57. Ford D.E. Depression is a risk factor for coronary artery disease in men. The Precursors Study./ Ford D.E., Mead L.A., Chang P.P. et al. // Arch. Intern. Med. 1998. Vol. 158. P.1422-1426
58. McFarlane S.I. Control ofcardiovascular risk factors inpatients with diabetes and hypertension aturban academic medical centers./ McFarlane S.I., Jacober S.J., WinerN., etal. // Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25. — P.718-723.
59. Duckworth W.C. Hyperglycemia and cardiovascular disease./ Duckworth W.C. // Curr. Atheroscler. Rep. — 2001. — Vol. 3. — P. 383391.
60. Haffner S.M. Insulin sensitivity insubjects with type 2diabetes relationship tocardiovascular risk factors: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study./ Haffner S.M., D’Agostino RJ., MykkanenL., etal. // Diabetes Care. —1999. —Vol. 22. — P.562-568.
61. Cianflone K. Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthy adult men: The Telecom Study./ Cianflone K., Maslowska M., Sniderman A. D.// Semin. Cell Dev. Biol. 1999. Vol. 10. P. 3141.
62. Kannel W.B. Regional obesity and risk of cardiovascular disease: the Framingham study./ Kannel W.B., Cuppels L.A., Ramaswami R., et al.// J. Clin. Epidemiol. — 1991. — Vol. 44. — P. 183190.
63. Stem M.P.Diabetes and cardiovascular disease. The «common soil» hypotehesis. Review./ Stem M.P.// Diabetes. — 1995. — Vol. 44. — P. 369-374.
64. Jukema J.W. The Asp9 Asn mutation in the lipoprotein lipase gene is associated with increased progression of coronary atherosclerosis. / Jukema J.W., van Boven A.J., Groenemeijer B. // Circulation. 1996. Vol. 94. P. 19131918.
65. ТвороговаМ.Г. Липидный состав липопротеидов высокой плотности при наследственных гиперлипопротеинемиях./ ТвороговаМ.Г., ВасинП.Н., РожковаТ.А., и др.// Вопр. мед. химии - 1998. Т. 44, №5. — С. 452- 459.
66. Singer P. Diagnosis of primary hyperlipoproteinemias/ Singer P. // Z. Gerame. Inn. Med. 1977. Vol.32. P. 129 131.
67. Haller H. Epidermiology and associated risk factors of hyperlipoproteinemia./ Haller H. // Z Gerame Inn. Med. 1977. Vol. S2. P. 124 128.
68. Sher L. Type D personality: the heart, stress, and cortisol./ Sher L. // Q. J. Med. — 2005. — Vol. 98. — P. 323329.
69. Губачев Ю.М. Эмоциогенные изменения и психогенные расстройства кровообращения./ Губачев Ю.М. // Болезни сердца и сосудов. М.: Наука, 1992. —т.4. — С. 223-249.
70. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы./ Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Москва, 2000. с. 31-35.
71. Brewer H.B. Hypertriglyceridemia: changes in the plasma lipoproteins, associated with an increased risk of cardiovascular disease./ Brewer H.B. // Am. J. Cardiol. — 1999. — Vol. 83. — P. 312.
72. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты./ Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б. — М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. — 256 c.
73. Athar M.Oxidative stress and experimental carcinogenesis./ Athar M.// Indian J.Exp. Biol. 2002. Vol. 40. P.656-667.
74. Avogaro P. Metabolic aspects of essential obesity./ Avogaro P., Grepaldi G., Enzil G., Tiengo A. // Acta Diabetol. Lat. 1967. Vol. 4. P. 36 41.
75. Ferrannini E. Hyperinsulinaemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome/ Ferrannini E., Hafther S.M., Mitchel B.D., Stern M.P.// Diabetologia. 1991. Vol. 34. P.416 422.
76. Reaven G.M.Role of insulin resistance in human disease./ Reaven G.M.// Diabetes. —1988. —Vol. 37. — P.1595 - 1607.
77. Reaven G.Syndrome X: 10years after./ Reaven G.// Drugs. — 1999. — Vol. 58 (Suppl 1). — P. 19-20.
78. SowersJ.R. Hyperinsulinemia, insulin resistance and hyperglycemia: contributing factors in pathogenesis of hypertension and atherosclerosis./ SowersJ.R., StandleyP.R., RamJ.L. et al. // Am. J.Hypertens. 1993. — Vol. 6. — P. S260 - S270.
79. АлмазовВ.А. Синдром инсулино­ре­зис­тентности./ АлмазовВ.А., Благосклон­ная Я.В., ШляхтоЕ.В., и др.// Артериальная гипертензия. —1997. —Т.3, №1. —С.7-17.
80. BalkauB.Insulin resistance: anindependent risk factor for cardiovascular disease?/ BalkauB., EschwegeE.// Diabetes, Obesity & Metab. —1999. —Vol. 1 (Suppl.1). — P. S23-S31.
81. Grundy S. Hypertriglyceridemia, insulin resistance and the metabolic syndrome./ Grundy S. // Am. J. Cardiol. — 1999. — Vol. 83. — P. 25F29F.
82. National Cholesterol Education Program. Second Report of the Expert Pannel in Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Pannel II).// Circulation. - 1994. - Vol. 89. - P. 1333-1440.
83. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report.// Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 3143-3155.
84. Коваленко В.М. Смертність та інвалідність населення внаслідок серцево-судинних та судинно-мозкових захворювань проблема сучасності./ Коваленко В.М., Дорогой А.П., Корнацький В.М. та ін. // Укр. кардіол. журн. 2003. № 6. С. 9-12.
85. Парфенова Н.С.Метаболический синдром. / Парфенова Н.С.// Российский кардиол. Журнал. — 1998. — №2. — С.42-48.
86. Reilly M. P. The Metabolic Syndrome: more than the sum of its parts?/ Reilly M. P., Rader D. J. // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 1546-1551.
87. Bjцrntorp P. The associations between obesity, adipose tissue distribution and disease./ Bjцrntorp P. // Acta Med. Scand. Suppl. 1988. Vol. 723. P.121134.
88. Caro F.Insulin resistance in obese and non-obese man./ Caro F.//J.Clin Endocrinol. Metab. —1991. —Vol. 73. — P. 691-695.
89. Fernandez-RealJ.Lower cortisol level after oral glucose in subjects with insulin resistance and abdominal obesity./ Fernandez-RealJ., RichardW., Casamitjana R.// Clin. Endocrinol. —1997. —Vol. 47. — P.583-588.
90. Gillum R Body fat distribution, obesity, overweight and stroke incidence in women and men--the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study./ Gillum R., Musolino M., Madans J.// Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2001. Vol. 25. P.628 638.
91. Bjцrntorp P. Metabolic implications of body fat distribution./ Bjцrntorp P. // Diabetes Care — 1991. Vol. 14. P.1132 1143.
92. Kahn S.E. Obesity, body fat distribution, insulin sensitivity and Islet beta-cell function as explanations for metabolic diversity./ Kahn S.E., Prigeon R.L., Schwartz R.S., et.al. // J. Nutr. 2001. Vol. 131. P. 354S 360S.
93. Relationships between insulin metabolism, serum lipid profile, body fat distribution and blood pressure in healthy men./ WaltonC., LeesB., CrookD. et al. // Atherosclerosis. —1995. —Vol. 118.— P. 35-43.
94. GoodpasterB.H. Subcutaneous abdominal fat and thigh muscle composition predict insulin sensitivity independently of visceral fat./ GoodpasterB.H., ThaeteF.L., SimoneauJ.-L., et al. // Diabetes. —1997. —Vol. 46. — P.1579-1585.
95. Despres J.P. Inflammation and cardiovascular disease: is abdominal obesity the missing link?/ Despres J.P. // Int. J. Obes. 2003. Vol. 27. P. 22 24.
96. Carr M.C. The contribution of intraabdominal fat to gender differences in hepatic lipase activity and low/high density lipoprotein heterogeneity./ Carr M.C., Hokanson J.E., Zambon A., et.al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. — P. 28312837.
97. Cnop M. The concurrent accumulation of intra-abdominal and subcutaneous fat explains the association between insulin resistance and plasma leptin concentrations : distinct metabolic effects of two fat compartments./ Cnop M., Landchild M.J., Vidal J., et.al. // Diabetes. 2002. Vol. 51. P. 1005 1015.
98. Perusse L. Familial aggregation of abdominal visceral fat level: results from the Quebec family study./ Perusse L., Despres J.P., Lemieux S., et.al. // Metabolism. 1996. Vol. 45. P.378382.
99. Banerji, M.A. Liver fat, serum triglycerides and visceral adipose tissue in insulin-sensitive and insulin-resistant black men with NIDDM./ Banerji, M.A., Buckley M.C., Chaiken R.L., et al. // Int. J. Obes. — 1995. — Vol. 19. — P. 846-850.
100. Lemieux S. Are gender differences in cardiovascular disease risk factors explained by the level of visceral adipose tissue?/ Lemieux S., Desprйs J.P., Moorjani S., et.al. // Diabetologia. 1994. Vol. 37. P.757-764.
101. Lцnnqvist F. Sex differences in visceral fat lipolysis and metabolic complications of obesity./ Lцnnqvist F., Thцrne A.V., Large V, Arner P. // Arterioscler. Thromb. and Vasc. Biol. 1997. Vol. 17. P.1472-1480.
102. Stamler J.Epidemic obesity in the United States./ . Stamler J.// Arch. Intern. Med. — 1998. — Vol. 150. — P. 10401044.
103. Bjцrntorp P. Fatty acids, hyperinsulinemia, and insulin resistance: which comes first?/ Bjцrntorp P. // Curr. Opin. Lipidol. — 1994. — Vol. 5. — P. 166174.
104. Jensen M.D. Lipolysis: contribution from regional fat./ Jensen M.D. // Annu Rev. Nutr. 1997. Vol. 17. P. 127-139.
105. Jaworski K. Hormonal regulation of lipolysis in adipose tissue./ Jaworski K., Sarkadi-Nagy E., Duncan R., et.al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007.- Vol. 256.- P. 29012907.
106. Julius U. Influence of plasma free fatty acids on lipoprotein synthesis and diabetic dyslipidemia./ Julius U. //Exp. Clin. Endocrinol Diabetes. 2003. Vol. 111 P.246-250.
107. Barzilai, N. Surgical removal of visceral fat reverses hepatic insulin resistance./ Barzilai, N., She L., Liu B.Q., et. al // Diabetes. — 1999. — Vol. 48. — P. 94-98.
108. Boden G. Free fatty acids in obesity and type 2diabetes. Defining their role in the development of insulin resistance and beta-cell dysfunction./ Boden G., Shulman G.I. // Eur. J. Clin. Invest. — 2002. — Vol. 32 (Suppl 3). — P.1423.
109. Lundgren M. Fat cell enlargement is an independent marker of insulin resistance and hyperleptinaemia./ Lundgren M., Svensson M., Lindmark S. // Diabetologia. — 2007. — Vol. 50. — P. 625-633.
110. Fried S.K. Diverse roles of adipose tissue in the regulation of systemic metabolism and energy balance./ Fried S.K., Russell C.D. // Handbook of Obesity (1st ed.), edited by Bray GA, Bouchard C, and James WPT. — New York: Dekker, 1998. — P. 397-413.
111. Meijssen S. Delayed and exaggerated postprandial complement component 3 response in familial combined hyperlipidemia./ Meijssen S., van Dijk H., Verseyden C., et.al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002. Vol. 22. P. 811 816.
112. Ortlepp J.R. Inhibition of the renin-angiotensin system ameliorates genetically determined hyperinsulinemia./ Ortlepp J.R., Breuer J., Eitner F., et al. // Eur. J. Pharmacol. — 2002. — Vol. 436. — P. 14550.
113. Wajchenberg B.L.Subcutaneous and visceral adipose tissue their regulation to the metabolic syndrome / Wajchenberg B.L.// Endocrine Rew. — 2000. —Vol.21. — P.697-738.
114. Barth J.D. Post heparin lipases, lipids and related hormones in men undergoing coronary arteriography to assess atherosclerosis./ Barth J.D., Jansen H., Hugenholtz P.G., Birkenhager J.C. // Atherosclerosis. — 1983. — Vol. 48. — P.235241.
115. Fielding B.A. Lipoprotein lipase and the disposition of fatty acids./ Fielding B.A., Frayn K.N. // Br J Nutr. 1998.- Vol. 80.- P. 495502.
116. Frayn K.N. Regulation of fatty acid movement in human adipose tissue in the postabsorptive-to-postprandial transition./ Frayn K.N., Shadid S., Hamlani R., et. al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 1994. Vol. 266. E308-E317.
117. Bjцrntorp P. The regulation of adipose tissue distribution in humans./ Bjцrntorp P. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 1996. — Vol. 20. — P.291302.
118. Maslowska M. ASP stimulates glucose transport in cultured human adipocytes./ Maslowska M., Sniderman A.D., Germinario R., Cianflone K. // Int. J. Obes. Related Metab. Disord. 1997. Vol. 21. P. 261266.
119. Fruebis J. Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice./ Fruebis J., Tsao T.S., Javorsci S., et.al. // PNAS USA. 2001. Vol. 98. P. 2005 2010.
120. Jensen M.D. Regulation of forearm lipolysis in different types of obesity. In vivo evidence for adipocyte heterogeneity./ Jensen M.D. // J. Clin. Invest. 1991. Vol. 87. P.187-193.
121. Frayn K.N. Insulin resistance, adipose tissue and coronary heart disease./ Frayn K.N., Coppack S.W. // Clin. Sci. (Colch). 1992. Vol. 82. P. 1 8.
122. Jensen M.D.Diet effects on fatty acid metabolism in lean and obese humans. Review / Jensen M.D.// Am. J. of Clinical Nutrition. — 1998. — Vol. 67 (Suppl.3). — P. 531S-534S.
123. Lafontan M Fat cell adrenergic receptors and the control of white and brown fat cell function/ Lafontan M., Berlan M. // J. Lipid Res. 1993. Vol. 34. P. 1057-1092.
124. Lam T.K. Free fatty acids increase basal hepatic glucose production and induce hepatic insulin resistance at different sites./ Lam T.K., Van de Werve G., Giacca A. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 284. P. E281 E290.
125. Mc Carry J.D. Fatty acids, lipotoxicity and insulin secretion./ Mc Carry J.D., Dobbins R.L.// Diabetologia. 1999. Vol. 42. P. 128 138.
126. Roden M. Mechanism of free fatty acid-induced insulin resistance in humans./ Roden M., Price T.B., Perseghin G., et.al. // J.Clin. Invest. 1996. Vol. 97. P. 2859 2865.
127. Shah P. Elevated free fatty acids impair glucose metabolism in women: decreased stimulation of muscle glucose uptake and suppression of splanchnic glucose production during combined hyperinsulinemia and hyperglycemia./ Shah P., Vela A., Basu A. et.al. // Diabetes. 2003. Vol.52. P.38 42.
128. Itani S.I. Lipid-induced insulin resistance in human muscle is associated with changes in diacylglycerol, protein kinase C, and IkB-alpha./ Itani S.I., Ruderman N.B, Schmieder F., Boden G., et al. // Diabetes. — 2002. — Vol. 51. — P. 20052011.
129. MieleC. Abnormal glucose transport and GLUT1cell surface content in fibroblasts and skeletal muscle from NIDDM and obese subjects./ MieleC., FormisanoP., CondorelliG., et al. //Diabetologia. — 1997. —Vol. 40. — P.421-429.
130. Konrad D. The antihyperglycemic drug alpha-lipoic acid stimulates glucose uptake via both GLUT4translocation and GLUT4activation. Potential role of p38mitogen-activated protein kinase in GLUT4activation./ Konrad D., Somwar R., Sweeney G., et al. // Diabetes. — 2001. — Vol. 50. — P. 14641471.
131. Kawamura M. Pathophysiological concentrations of glucose promote oxidative modification of low density lipoprotein by a superoxide-dependent pathway./ Kawamura M., Heinecke J.W., Chait A. // J. Clin. Invest. — 1994. — Vol. 94. — P. 771778.
132. Valen G. Nuclear factor kappa-B and the heart./ Valen G., Zhong-qun Y., Hansson G. K. // J. Am. Coll. Cardiol. —2001. — Vol.38. — P. 307-314.
133. Watson T.D. Determinants of LDL subfraction distribution and concentrations in young normolipidemic subjects./ Watson T.D., Caslake M.J., Freeman D.J., et.al. // Arterioscler. Thromb. 1994. Vol. 14. P. 902910
134. Guerin M. Atherogenic role of elevated CE transfer from HDL to VLDL(1) and dense LDL in type 2 diabetes: impact of the degree of triglyceridemia./ Guerin M., LeGoff W., Lassel T.S. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001. Vol. 21. P. 282288.
135. Li M.Metabolism of different adipose tissues in vivo in the rat./ Li M., Yang S., Bjцrntorp P.// Obesity Res.— 1993. — Vol. 1. — P. 459-468.
136. Ferranini E. Effect of fatty acids on glucose production and utilization in man./ Ferranini E., Barrett E.J., Bevilaquas S., DeFronzo R.A. // J. Clin. Invest. 1983. Vol. 72. P. 1737 1744.
137. Evans J.L. Are oxidative stress-activated signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction?/ Evans J.L., Goldfine I.D., Maddux B.A., Grodsky G.M. // Diabetes. — 2003. — Vol. 52. — P. 18.
138. Arita Y. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity./ Arita Y., Kihara S., Ouchi N., et. al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. Vol. 257. P.79 83.
139. Jones B.H. Angiotensinogen gene expression in adipose tissue: analysis of obese models and hormonal and nutritional control./ Jones B.H., Standridge M.K., Taylor J.W., Moustaid N. // Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 1997. Vol. 273. R236-R242.
140. Baile C.A. Regulation of metabolism and body fat mass by leptin./ Baile C.A., Della-Fera M.A., Martin R.J. // Annu R