ЛАБОРАТОРНО-БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА, КАК ХАРАКТЕРИСТИКА  ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ КОРОНАРНОМ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ : ЛАБОРАТОРНО-БІОХІМІЧНІ МЕТОДИ РАННЬОЇ ДІАГНОСТИКИ ГОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМУ, ЯК ХАРАКТЕРИСТИКА ЗАПАЛЕННЯ ПРИ КОРОНАРНОМУ АТЕРОСКЛЕРОЗІ



  • Название:
  • ЛАБОРАТОРНО-БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА, КАК ХАРАКТЕРИСТИКА  ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ КОРОНАРНОМ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ
  • Альтернативное название:
  • ЛАБОРАТОРНО-БІОХІМІЧНІ МЕТОДИ РАННЬОЇ ДІАГНОСТИКИ ГОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМУ, ЯК ХАРАКТЕРИСТИКА ЗАПАЛЕННЯ ПРИ КОРОНАРНОМУ АТЕРОСКЛЕРОЗІ
  • Кол-во страниц:
  • 194
  • ВУЗ:
  • НАЦИОНАЛЬНЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР «ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ ИМЕНИ  АКАДЕМИКА Н.Д. СТРАЖЕСКО»  
  • Год защиты:
  • 2008
  • Краткое описание:
  • АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК УКРАИНЫ.
    НАЦИОНАЛЬНЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР «ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ ИМЕНИ АКАДЕМИКА Н.Д. СТРАЖЕСКО»

    На правах рукописи


    Пономарева Галина Владимировна
    УДК: 616.127-005.8-071:616.13-004.6-002

    ЛАБОРАТОРНО-БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА, КАК ХАРАКТЕРИСТИКА ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ КОРОНАРНОМ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ

    14.01.32 - медицинская биохимия

    Д и с с е р т а ц и я
    на соискание ученой степени
    кандидата биологических наук

    Научный руководитель
    доктор медицинских наук,
    профессор Казимирко В.К.



    Киев - 2008








    СОДЕРЖАНИЕ







    ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ


    5




    ВВЕДЕНИЕ


    7




    ГЛАВАI. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ







    1.1.Проблема ранней диагностики и прогноза у больных с ОКС


    15




    1.2.Роль воспаления в развитии коронарного атеросклероза и ОКС


    16




    1.3.Биохимическая функция С-реактивного белка, его роль в патогенезе ОКС, значение для определения прогноза



    24




    1.4.Физиологическая роль интерлейкина-6, его функция в патогенезе ОКС и использование для прогноза



    32




    1.5. Фактор Виллебранда, его значение в патогенезе ОКС, прогностическая ценность



    36




    1.6.Биохимическая функция фибриногена, патогенетическая роль в развитии ОКС. Значение показателей ФН и СОЭ при ОКС, их использование для прогноза



    40




    ГЛАВАII.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ







    2.1.Методы исследования


    46




    2.2.Характеристика обследованных больных


    48




    РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ, ИХ АНАЛИЗ







    ГЛАВАIII.Уровень показателей маркеров воспаления у больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ, его зависимость от анамнеза и характера течения госпитального периода




    57




    3.1. Зависимость показателей, характеризующих воспаление, у больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ от анамнеза, наличия сопутствующих заболеваний и факторов риска



    57




    3.2. Уровень маркеров воспаления у больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ в сравнении с другими формами ИБС, их зависимость от наличия сопутствующих заболеваний и факторов риска




    60




    3.3. Зависимость между исходным уровнем показателей воспаления у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ и характером течения госпитального периода заболевания




    67




    ГЛАВАIV.Характеристика показателей исходной концентрации СРБ, ФН, величины СОЭ в зависимости от клинического течения ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ и длительного прогоза




    77




    4.1. Исходный уровень С-реактивного белка в крови больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ, взаимосвязь между ним и характером клинического течения заболевания, результатами длительного наблюдения





    77




    4.2. Первоначальные показатели СОЭ у больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ, взаимосвязи между их уровнем и клиническим течением заболевания, результатами длительного наблюдения




    85




    4.3. Содержание фибриногена в крови больных ОКС без подъема сегмента ST при поступлении и особенности клинического течения заболевания, результаты длительного наблюдения




    92




    ГЛАВАV. Изменение уровня показателей маркеров воспаления при
    очаговом поражении миокарда у больных ОКС без подъема
    сегмента ST на ЭКГ




    104




    5.1. Значение исходного уровня СРБ для ранней диагностики развития острого ИМ у больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ



    105




    5.2. Концентрация ФВБ в крови как маркер ранней диагностики очагового поражения миокарда у больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ




    107




    ГЛАВАVI.Характеристика степени выраженности воспаления по данным маркеров при применении гиполипидемической и различных видов антикоагулянтной терапии у больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ





    116




    6.1. Степень выраженности воспаления по данным маркеров в условиях раннего назначения симвастатина больным ОКС без подъема сегмента ST и результаты ближайшего и отдаленного прогноза




    117




    6.2 Динамика маркеров воспаления у больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ при применении различных видов антикоагулянтной терапии и результаты ближайшего и отдаленного прогноза




    127




    ЗАКЛЮЧЕНИЕ


    134




    ВЫВОДЫ


    153




    ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ


    155




    СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


    157





    ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ


    АПФ ангиотензинпревращающий фермент
    АКШ аорто-коронарное шунтирование
    ВНС вегетативная нервная система
    ВСР вариабельность сердечного ритма
    Дальтепарин дальтепарин натрия
    ЖТ желудочковая тахикардия
    ЖЭС желудочковая экстрасистолия
    ИБС ишемическая болезнь сердца
    ИЛ интерлейкин
    ИМ инфаркт миокарда
    ИkВ ингибитор ядерного фактора каппа В
    КДО конечно-диастолический объем
    КСО конечно-систолический объем
    КФК креатинфосфокиназа
    ЛЖ левый желудочек
    ЛПВП липопротеиды высокой плотности
    ЛПНП липопротеиды низкой плотности
    МБ-КФК МБ фракция креатинфосфокиназы
    МФ макрофаг
    MХП-1 моноцитарный хемоаттрактантный пептид-1
    НМГ низкомолекулярный гепарин
    НС нестабильная стенокардия
    НФГ нефракционированный гепарин
    ОКС острый коронарный синдром
    ОЛЖН острая левожелудочковая недостаточность
    ПТКА перкутанная транслюминальная коронарная ангиопластика
    РНК рибонуклеиновая кислота
    СН сердечная недостаточность
    СОЭ скорость оседания эритроцитов
    СРБ С-реактивный белок
    ТГ - триглицериды
    ФВ фракция выброса
    ФВБ фактор Виллебранда
    ФН общий фибриноген
    ФНОα фактор некроза опухоли α
    ФЖ фибрилляция желудочков
    ХС - холестерин
    ЦОГ - циклооксигеназа
    ЧСС частота сердечных сокращений
    ЭКГ электрокардиограмма
    ЭКГ ВР электрокардиография высокого разрешения
    ЭхоКГ эхокардиография
    ЯфκВ ядерный фактор каппа В
    NO оксид азота









    ВВЕДЕНИЕ
    Актуальность темы. В структуре общей смертности населения Украины ведущее место занимает ИБС, основой которой является коронарный атеросклероз. Патогенетической сущностью его есть пролиферативное воспаление [13], которое возникает в ответ на инкорпорацию кристаллов холестерина в интиму артерии. Наибольшей интенсивности воспалительная реакция приобретает при повреждении капсулы атеросклеротических бляшек, развитии тромботического процесса [85, 86, 159, 243, 244]. Повреждение капсул бляшек сопровождается поступлением в русло крови маркеров системного воспаления. Степень выраженности воспаления по определению величины маркеров является фактором прогноза при ОКС (нестабильной стенокардии, остром инфаркте миокарда), который есть одной из главных причин смертности, нетрудоспособности и инвалидизации населения Украины [10, 14, 18, 19, 21]. В структуре смертности населения Украины болезни системы кровообращения составляют более 60%, а в структуре смертности от болезней системы кровообращения ИБС составляет более 65%. В настоящее время наблюдается тенденция к увеличению случаев госпитализации больных по поводу ОКС без стойкой элевации сегмента ST на электрокардиограмме. В то же время методы ранней лабораторной диагностики и определения прогноза у этой категории больных требуют дальнейшего усовершенствования [1, 21, 62, 113, 129]. Особенно важной для этих больных есть разработка методов раннего определения степени риска возможного развития таких коронарных событий, как кардиальная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, что позволит врачу выбрать оптимальную тактику лечения. Использование новых высокочувствительных методов определения уровней маркеров системного воспаления [51, 52, 132, 161, 164] позволяет определить степень нарушения коронарного кровообращения, выделить категорию больных с высоким риском развития осложнений. Остается мало изученным вопрос значения различных факторов воспаления в патогенезе ОКС, диагностическая и прогностическая ценность различных маркеров у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда без элевации сегмента ST на электрокардиограмме, вопрос как изменяются показатели маркеров системного воспаления под влиянием современной терапии ОКС, а также мало изучены корреляционные связи между показателями различных маркеров системного воспаления. Нерешенность перечисленных вопросов в целом определяет актуальность настоящего исследования.

    СВЯЗЬ РАБОТЫ С НАУЧНЫМИ ПРОГРАММАМИ, ПЛАНАМИ, ТЕМАМИ
    Диссертационная работа выполнялась в рамках научной темы отделов реанимации и интенсивной терапии, инфаркта миокарда и восстановительного лечения, патофизиологии ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеска» АМН Украины „Изучить патогенетическую значимость системного воспалительного процесса в развитии острых форм ИБС и возможность повышения эффективности их предупреждения и медикаментозного лечения путем влияния на активность воспаления и липидный спектр крови” (№ госрегистрации 0196У005237). Автор является соисполнителем темы.

    ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
    Цель исследования: на основании выявления взаимосвязей между показателями воспаления и тяжестью течения болезни, динамики их изменений под влиянием лечения определить прогностически наиболее ценные предикторы развития осложнений при ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ и обосновать целесообразность их использования в лабораторной диагностике.
    Задачи исследования:
    1. Изучить уровень показателей, которые отражают воспалительный процесс, в ранние сроки ОКС без элевации сегмента ST на ЭКГ. Сравнить их степень изменений с аналогичными показателями у больных с ИМ с элевацией ST на ЭКГ и стабильной стенокардией напряжения.
    2. Проанализировать наличие зависимости величины показателей маркеров воспаления от анамнестических даннях больных (пола, возраста, индекса массы тела, супутствующей артериальной гипертонии, сахарного диабета, курения).
    3. Установить наличие и характер взаимосвязи между уровнем показателей, которые характеризуют воспалительный процесс, и особенностями течения госпитального периода заболевания.
    4. С помощью показателей, которые отражают системное воспаление, изучить возможность определения риска развития осложнений в госпитальный и постгоспитальный периоды болезни.
    5. Определить чувствительность и специфичность показателей маркеров воспаления для ранней диагностики очагового поражения миокарда у этой категории больных.
    6. Изучить характер влияния на динамику показателей, характеризующих воспаление, терапии, которая проводится у больных с ОКС.
    Объект исследования: больные с ОКС без подъема сегмента ST на электрокардиограмме.
    Предмет исследования: маркеры воспалительного ответа у больных с ОКС без элевации сегмента ST на ЭКГ, взаимосвязь между разными показателями, их корреляция с клиническим течением болезни, характером медикаментозной терапии, значение для ранней диагностики очагового поражения миокарда, прогноз.
    Методы исследования: клинические лабораторные (определение общего количества лейкоцитов в крови, СОЭ), биохимические (исследование содержания в крови общего холестерина, липопротеинов различной плотности, триглицеридов, глюкозы, креатинина, МФ-фракции КФК, фибриногена, коагулограммы), иммунотурбодиметрический с использованием многофункционального биохимического анализатора (С-реактивный белок), ферментсвязанное флюоресцентное исследование (метод ELFA) (фактор Виллебранда), иммуноферментный (ИЛ-6), электрофизиологические (электрокардиограмма), ультразвуковые (эхокардиография), статистический (вариационный, корреляционный), изучение медицинской документации.
    Информацию о результатах длительного наблюдения получено путем изучения доступной медицинской документации, сотрудничества с лечащими врачами, а также контакта с больными и их ближайшими родственниками.

    НАУЧНАЯ НОВИЗНА ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
    Впервые продемонстрировано, что определение уровня концентрации в крови СРБ может быть использовано для диагностики очагового поражения миокарда у больных с ОКС без элевации сегмента ST на электрокардиограмме в первые 72 часа от дестабилизации клинического состояния. По результатам работы получено декларационный патент Украины на изобретение: «Способ определения очагового поражения миокарда у больных с острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST на электрокардиограмме» (№54215А). Автор детализировала новые ранее неизвестные аспекты применения маркеров воспаления, в частности влияние медикаментозного лечения на их диагностическую ценность. Впервые обследована украинская популяция и для нее установлены референтные интервалы изучавшихся показателей. Автор предлагает с помощью исследуемых показателей дифференцировать различные формы ОКС и группы с различным прогнозом, что раньше не было известно. Установлено, что изучение величины таких маркеров системного воспаления, как СРБ, ФН, СОЭ, дает возможность определить категории больных с повышенным риском развития осложнений в госпитальный и постгоспитальный периода заболевания. Впервые выявлено наличие достоверной прямой корреляционной связи между уровнем в крови СРБ и ФВБ у больных с ОКС в течение первых 72 часов от момента дестабилизации клинического состояния. Впервые показано снижение концентрации ФН, а также отсутствие динамики других маркеров системного воспаления, в течение 7 дней у больных, которые принимали симвастатин с первых суток госпитализации в составе комплексной терапии больных с ОКС. Впервые изучено влияние на величину показателей маркеров системного воспаления двух режимов гепаринотерапии. Показано, что более значительное, в сравнении с нефракционированным гепарином (НФГ), снижение уровня в крови СРБ и ФН наблюдается у больных с ОКС, которые принимали дальтепарин натрия.

    ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
    Обосновано необходимость раннего (при обращении к врачу, госпитализации) определения показателей таких маркеров воспаления, как СРБ, ФН, СОЭ, у больных с ОКС без элевации сегмента ST на ЭКГ, что даст возможность врачам прогнозировать риск развития осложнений в течение госпитального периода и 12 месяцев наблюдаения. Оценена диагностическая и прогностическая значимость различных маркеров воспаления, разработано новый биохимический критерий ранней диагностики очагового поражения миокарда у данной категории больных. Оценено влияние на уровень маркеров системного воспаления антигиперлипидемической (симвастатин) и двух режимов антикоагулянтной терапии (дальтепарин натрия и НФГ).
    Результаты выполненной работы демонстрируют высокие диагностические и прогностические возможности исходных уровней показателей маркеров системного воспаления у больных с ОКС без элевации сегмента ST, возможность их использования для оценки состояния больных и прогнозирования возникновения осложнений.
    Основные результаты проведенного исследования внедрены в практику отделения реанимации и интенсивной терапии ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, отделения кардиореанимации Киевской городской клинической больницы №1, что подтверждено актами внедрения. По результатам диссертационной работы получено декларационный патент Украины на изобретение (№54215А).

    ЛИЧНЫЙ ВКЛАД СОИСКАТЕЛЯ
    Диссертантом проведено патентно-информационный поиск, обоснована актуальность и необходимость исследования, сформулирована цель и задачи исследования, осуществлен анализ научной литературы. Автором лично проведен отбор и лабораторно-биохимическое обследование всех тематических больных, анализ медицинской документации с целью получения данных о клиническом течении болезни в госпитальный и постгоспитальный периоды. Самостоятельно сформированы базы данных, проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов, подготовлены статьи, написано и оформлено диссертационную работу. Вместе с научным руководителем сформулированы выводы и практические рекомендации.

    АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ДИССЕРТАЦИИ
    Основные положения диссертационной работы изложены в виде статей, докладов и тезисов в материалах VI Конгресса кардиологов Украины (Киев, 2001), Украинской научно-практической конференции «Современные проблемы кардиологии и ревматологии от гипотез к фактам» (Киев, 2001), Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения (Москва, Россия, 2001), Пленума правления ассоциации ревматологов Украины «Ревматические болезни с системными проявлениями: проблемные направления клиники, диагностики и выбор рациональной терапии (Киев, 2006).

    ПУБЛИКАЦИИ
    По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, среди которых 12 статей (6 в фаховых изданиях, утвержденных ВАК Украины), 4 тезисов докладов на отечественном (1) и международном (1) научных конгрессах, пленуме (1) и конференции (1). Получено декларационный патент Украины на изобретение (№54215А).
  • Список литературы:
  • ВЫВОДЫ
    В диссертации приведено теоретическое обобщение результатов и достигнуто решения научной задачи на основании выявления взаимосвязей между показателями системного воспаления и тяжестью течения болезни, динамики их изменений под влиянием лечения определить прогностически наиболее ценные предикторы развития осложнений при ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ и обосновать целесообразность их использования в лабораторной диагностике.
    1. Степень развития воспаления по данным маркеров в группах больных с различными формами ИБС достоверно отличается. Наиболее высокие уровни средних показателей СРБ, количества лейкоцитов в крови наблюдаются в группе пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Они достоверно превышают аналогичные показатели в группе больных ИМ без подъема ST, в общей группе больных с ОКС без подъема ST, группах с нестабильной и стабильной стенокардией. Показатели СРБ, содержания лейкоцитов у пациентов с ИМ без подъема ST превышают такие всех групп больных за исключением больных ИМ с подъемом ST. Показатели ФВБ в группах больных ИМ с подъемом и без подъема ST, общей группе больных ОКС без подъема ST достоверно не отличаются и в то же время превышают показатели других групп. Наиболее низкий уровень СРБ, ФВБ, количества лейкоцитов в крови наблюдается у пациентов со стабильной стенокардией. Показатели среднего уровня ФН, ИЛ-6, СОЭ во всех группах достоверно не отличаются.
    2. Выявлено взаимосвязь между значениями показателей, характеризующих воспаление, а также между их уровнем и особенностями течения госпитального и постгоспитального периодов. Установлена прямая линейная корреляция между значениями показателей СОЭ и ФН. Связи между уровнем СРБ и ФВБ, СРБ и ИЛ-6 носят достоверный нелинейный характер.
    3. Наиболее надежными критериями для прогноза развития осложнений в госпитальном и постгоспитальном периодах у больных с ОКС без подъема ST является определение при госпитализации СРБ, ФН, СОЭ. Установлено наличие прямой зависимости между их начальным уровнем и развитием осложнений. Колебание показателей СРБ в диапазоне от 15,2 до 71 мг/л (в среднем 28,29±1,94), СОЭ в границах 11-38 мм/ч (в среднем 17,14±0,92), ФН 3,75-5,5 г/л (в среднем 4,08±0,05) наиболее часто наблюдается в группах больных с осложненным течением госпитального периода (возвратная и рефрактерная стенокардия, острая сердечная недостаточность). В группах пациентов с указанной начальной концентрацией СРБ и ФН через 6-12 месяцев наблюдается более частое развитие осложнений (смерть, нефатальный ИМ, госпитализация по поводу НС). Наибольшая концентрация фактора Виллебранда определяется у больных ОИМ с элевацией ST, она достоверно не отличается по среднему показателю от концентрации у больных у больных с ОИМ без элевации ST и превышает показатель больных с ОКС без элевации ST. Минимальная, сравнительно со всеми другими группами больных, концентрация ФВБ определяется у больных со стабильной стенокардией напряжения.
    4. Из ряда маркеров воспаления, которые изучались, при установлении диагноза ИМ без подъема ST на ЭКГ наибольшую диагностическую ценность имеет СРБ. Заключительный диагноз «инфаркт миокарда» чаще регистрируется в диапазоне концентраций 15,2-71 мг/л. Средний показатель СРБ на момент госпитализации в группе пациентов с ОКС, которым в дальнейшем было поставлено диагноз острый ИМ, составил 21,25±1,98 мг/мл (против 9,92±0,71 в группе больных с НС). Ранним диагностическим критерием очагового поражения миокарда у этой категории больных является начальная концентрация СРБ в крови, составляющая 12,1 мг/ и выше.
    5. При использовании для диагностики и прогноза таких маркеров воспаления, как ФН и СРБ, следует учитывать изменение показателей под влиянием применяющихся препаратов. К достоверному снижению уровня в крови ФН приводит прийом больными симвастатина, концентрацию СРБ уменьшает дальтепарин натрия. Базисная терапия, включающая бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, нитраты, на величину показателей существенно не влияет.
    6. Величина показателей СРБ, ФН, ФВБ, ИЛ-6, содержания лейкоцитов в крови больных с ОКС без подъема ST не зависит от анамнестических данных (пола, возраста, индекса массы тела, факторов риска сопутствующей артериальной гипертензии, сахарного диабета, курения). Выявлена прямая корреляционная зависимость между показателем СОЭ и возрастом пациентов. При этом среднее значение СОЭ достоверно выше у женщин сравнительно с мужчинами.
    Практические рекомендации.
    1. Для диагностики инфаркта миокарда у больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ из ряда изученных маркеров воспаления наиболее ценным является определение в крови содержания СРБ. Как ранний биохимический тест развития очагового поражения миокарда необходимо расценивать показатель СРБ на уровне 12,1 мг/л и выше.
    2. Определение показателей СРБ, ФН, СОЭ следует использовать для прогнозирования осложнений у больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ в госпитальном и постгоспитальном периодах. Начальный показатель содержания в крови СРБ, равный 15,2 мг/л и выше свидетельствует о наивысшем риске развития осложнений в госпитальный период и в течение 6-12 месяцев наблюдения. Величина показателя СОЭ, равная 11 мм/ч и более, информирует о возможном развитии осложнений в госпитальном периоде. Начальный уровень ФН 3,75 г/л и более прогнозирует развитие коронарных осложнений на протяжении 12 месяцев.
    3. Следует учитывать, что на прогностическую ценность показателя СРБ может влиять использование дальтепарина натрия, а ФН симвастатина, так как эти препараты снижают их уровень.
    4. Для контроля за эффективностью лечения больных с ОКС без подъема сегмента ST рекомендуется определение в крови СРБ и ФВБ в динамике.








    СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

    1. Амосова Е.Н. Инфаркт миокарда без зубца Q: современные представления о патогенезе, критериях диагностики и методах антитромботической терапии // Укр. кардіол. журн. 2001. № 3. С.1-7.
    2. Амосова Е.Н. Низкомолекулярные гепарины в терапии острых коронарных синдромов // Укр. мед. часопис. 1999. № 4. С. 40-43.
    3. Амосова К.М., Чоп'як В.В., Рокита О.У. Показники імунного запалення у хворих з гострим інфарктом міокарда, ускладненим ранньою постінфарктною стенокардією // Укр.. мед. часопис. 2005. №3 (47) С. 90-92.
    4. Арутюнов Г.П. Статины и острые коронарные синдромы. Мы на пороге нового стандарта лечения // Клиническая фармакология и терапия. 2001. №10 (3). С. 2-8.
    5. Балуда В.П., Маляровский В.Н., Ойвин И.А. // Лабораторные методы исследования свертывающей системы крови. М.: Государственное издательство медицинской литературы, 1962. 190 с.
    6. Балуда М.В., Балуда В.Р.,Новикова И.В. и др. Фактор Виллебранда, функциональная активность тромбоцитов и антиагрегантная активность стенки сосудов у больных ИБС // Сов. Медицина. 1990. Т. 11. С. 7-9.
    7. Воскобой И.В. Взаимосвязь между уровнем фактора Виллебранда и антитромбогенной активностью стенки сосудов у больных нестабильной стенокардией // Клиническая медицина. 2001. №11. С. 19-21.
    8. Грацианский Н.А. Лечение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST на ЭКГ. Основные положения Рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов // Consilium medicum. 2005. Том 07, № 5. С. 4.
    9. Грицюк А.И. Итоги и перспективы изучения тромбообразования при ИБС // Терапевтический архив. 1989. №5. С. 5-9.
    10. Дзяк Г.В., Бобров В.А., Безюк Н.Н. Нестабильная стенокардия. Патогенез. Современные принципы диагностики и лечения. Лекция 1 // Укр. кардіол. журн. 1999. № 3. С. 75-80.
    11. Динаміка показників стану здоров'я населення України за 1995-2005 роки (Аналітично-статистичний посібник) / Під ред. Коваленко В.М. Київ, 2006. 72 с.
    12. Дранник Г.Н., Гриневич Ю.А., Дизик Г.М. Иммунотропные препараты. К.: Здоров'я, 1994. 287 с.
    13. Казимирко В.К. Атеросклероз. К.: Морион, 2007. 200 с.
    14. Лутай М.І.,Дорогой А.П. Поточні проблеми та пріоритетні напрямки діяльності кардіологічної служби України // Укр. кардіол. журн. 2002. № 6. С. 5-11.
    15. Макаревич Т.Ю. Сопоставление смертности населения Украины и других стран. // Укр. кардиол. журн. 1997. № 1. С. 57-60.
    16. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. В 2-х томах. Том 2. М.: Мир, 2004. С. 325-326.
    17. Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. и др. // Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. 368 с.
    18. Москаленко В.Ф., Коваленко В.М. Кардіологія в Україні: реальність і перспективи // Укр. кардіол. журн. 2001. № 1. С. 5-11.
    19. Нетяженко В.З., Пленова О.М. Особливості гепарино-тромбоцитарної взаємодії при введенні низькомолекулярного гепарину надропарину кальцію хворим з дрібновогнищевим інфарктом міокарда // Укр. мед. часопис. 2000. № 4(18). С. 44-48.
    20. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Коагуляционные факторы риска ИБС // Кардиология. 1993. №6. С. 65-69.
    21. Пархоменко А.Н. Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q (мелкоочаговый) острый коронарный синдром без подъема сегмента ST: особенности антитромботической терапии в эпоху медицины, основанной на доказательствах // Укр. кардіол. журн. 2001. № 2, додаток. С. 25-36.
    22. Поливода С.М., Черепок О.О. Фактор Віллебранда як маркер ендотеліальної дисфункції у пацієнтів з захворюваннями серцево-судинної системи // Укр. ревматол. журн. 2000. №1(1). С. 13-18.
    23. Руксин В.В. Тромбозы в кардиологической практике СПб.: Невский диалект, М.: Бином, 1998. 126 с.
    24. Agnoletti L., Comini L. Do cytokines and endothelial function have an impact on myocardial activity? // Dialogues in Cardiovascular Medicine. 2000. Vol. 5. No.3. P. 149-153.
    25. Allain C.C., Poon L.S., Chan C.S.G., Richmond W., Fu P.C. Enzymatic determination of total serum cholesterol // Clin. Chem. 1974. № 20. P. 470-475.
    26. Al-Obaidi M.K., Philippou H.,Stubbs P.J. et al. Relationship between homocysteine, factor VIIa and thrombin generation in acute coronary syndromes // Circulation. 2000. Vol.101. P. 372-377.
    27. Ambrosio G., Tritto I. Myocardial reperfusion injury // Eur. Heart J. 2002. Vol. 4. (Suppl.B). P. 28-30.
    28. American Heart Association. 2000 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, Texas. American Heart Asociation, 1999.
    29. Anderson J. L., Adams C. D., Antman E. M., et al. ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation // J. Am. Coll. Cardiol., August 14, 2007. 50(7). Р. 1 - 157.
    30. Anderson T.J., Meredith I.T., Yeung A.C., Frei B., Selwyn A.P., Ganz P. The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronary vasomotion // New. Engl. J. Med. 1995. Vol. 332. P. 488-493.
    31. Antman E.M., Cohen M., Bernink P.J. et al. The TIMI risk score for unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction a method for prognostication and therapeutic decision making // JAMA. 2000. Vol. 284. - P. 835-842.
    32. Antman E.M., Cohen M., Radley D. et al. Assessment of the treatment effect of enoxaparin for unstable angina/nonQ-wave myocardial infarction TIMI 11B-ESSENCE meta-analysis // Circulation. 1999. Vol.100. P. 1602-1608.
    33. Antman E.M., McCabe C.H., Gurfinkel E.P. et al. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina /non-Q-wave myocardial infarction results of the Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 11B trial // Circulation. 1999. Vol. 100. P. 1593-1601.
    34. Anzai T., Yoshikawa T., Shiraki H. et al. C-reactive protein as a predictor of infarct expansion and cardiac rupture after a first Q-wave acute myocardial infarction // Circulation. 1997. Vol. 96. P. 778-784.
    35. Arntz H.R., Wunderlich W., Schnitzer L. The decisive importance of cholesterol lowering therapy for coronary lesions and clinical course immediately after an acute coronary event: short and long term results of controlled study // Circulation. 1998. Vol. 98, Suppl. I. P. 11-451.
    36. Arroyo-Espliguero R., Avanzas P., Cosin-Sales J., et al. C-reactive protein elevation and disease activity in patients with coronary artery disease // Eur. Heart J. 2004. 25. Р. 401-408.
    37. Aukrust P., Muller F., Ueland F. et al. Enchanced levels of soluble and membrane-bound CD40 ligand in patients with unstable angina. Possible reflection of T lymphocyte and platelet involvement in pathogenesis of acute coronary syndromes // Circulation. 1999. Vol.100. P. 614-620.
    38. Azar R.R., Badaoui G., Sarkis A., et al. Effects of tirofiban and statins on high-sensitivity C-reactive protein, interleukin-6, and soluble CD40 ligand following percutaneous coronary interventions in patients with stable coronary artery disease // Am. J. Cardiol. 2005. 95. Р. 236-240.
    39. Ballou S.P., Kushner I. C- reactive protein and the acute phase response // Adv. Intern. Med. J. 1992. 37. P. 313-316.
    40. Barath P., Fishbein M.C., Cao J. et al. Detection and localisation of TNF in human atheroma // Am. J. Cardiol. 1989. Vol. 21. P. 1241-1251.
    41. Barnes P.J., Karin M. Nuclear factor kB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases // N. Engl. J. Med. 1997. Vol. 336. P. 1066-1071.
    42. Bassand J.P., Hamm C. W., Ardissino D., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J., July 1, 2007. 28(13). Р. 1598 - 1660.
    43. Becker RC, Cannon CP, Bovill EG, et al. Prognostic value of plasma fibrinogen concentration in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 1996. Vol.78. P. 142-147.
    44. Becker W., Rapp W., Schenk H.G., Sturiko K. Methoden zur quantitativen Bestimmung von Plasmaproteinen durch Immunprоzipitation // Z. Klin. Chem. Klin. Biochem. 1968. Vol. 6. P. 113-122.
    45. Bentzon J.F, Falk E. Coronary plaques calling for action - why, where and how many? // Eur. Heart J. 2001. Vol. 3 (Suppl. I.). P. 3-9.
    46. Bergstrom K., Lefthert A.K. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1980. Vol.40. P. 637-640.
    47. Berk B.C., Weintraub W.S., Alexander W. Elevation of C-reactive protein in active” coronary artery disease // Amer. J. Cardiol. 1990. Vol.65. P. 168-172.
    48. Bertrand M.E., Simoons M.L., Fox K.A.A. et al. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2002. Vol. 23. P. 1809-1840.
    49. Bhakdi S., Torzewski M., Klouche M., Hemmes M. Complement and atherogenesis: binding of CRP to degraded, non-oxidized LDL enhances complement activation // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999. Vol. 19. P. 2348-2354.
    50. Bharadwaj D., Stein M.P., Volzer M. et al. The major receptor for C-reactive protein on leukocytes is Fcγ receptor II // J. Exp. Med. 1999. Vol. 190. P. 585-590.
    51. Biasucci L.M., Liuzzo G., Fantuzzi G. et al. Increasing levels of Interleukin-1 Ra and Interleukin-6 during the first two days of hospitalisation in unstable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary events // Circulation. 1999. Vol. 99. P. 2079-2084.
    52. Biasucci L.M., Liuzzo G., Grillo R.L. et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability // Circulation. 1999. Vol. 99. P. 855-860.
    53. Biasucci L.M., Meo A., Buffon A. et al. Independent prognostic value of CRP levels on in-hospital death and myocardial infarction in unstable angina (Abstr.) // Circulation. 2000. Vol. 102 (Suppl.). P. 499.
    54. Biasucci L.M., Vitelli A., Liuzzo G. Elevated levels of IL-6 in unstable angina // Circulation. 1996. Vol. 106. P. 874-877.
    55. Bivlacqua M.P., Schleef R.R., Gimbrone M.A. Jr. et al. Regulation of the fibrinolitic system of cultured human vascular endothelium by interleukin-1 // J. Clin. Invest. 1986. Vol. 78. P. 587-591.
    56. Blann A.D. Endothelial cell activation, injury, damage and dysfunction: separate entities or mutual terms? // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2000. Vol. 11, No. 7. P. 623-630.
    57. Blann A.D., Lip G.Y.H. The endothelium in atherothrombotic disease assessment of function, mechanisms and clinical implications // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1998. Vol. 9. P. 297-306.
    58. Blazing M.A., de Lemos J.A., White H.D., et al. Safety and efficacy of enoxaparin vs unfractionated heparin in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes who receive tirofiban and aspirina randomized controlled trial // JAMA. 2004. 292. Р. 55-64.
    59. Blomkalns A.L., Chen A.Y., Hochman J.S., et al. Gender disparities in the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromeslarge-scale observations from the CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation of the American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines) National Quality Improvement Initiative // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. 45. Р. 832-837
    60. Bodi V., Sanchis J., Llacer A., et al. Multimarker risk strategy for predicting 1-month and 1-year major events in non-ST-elevation acute coronary syndromes // Am. Heart J. 2005. 149. Р. 268-274.
    61. Braunwald E., Antman E.M., Beasley J.W., et al. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). 2002 Available at: http://www.acc.org/clinical/guidelines/unstable/unstable/pdf. Accessed July 6, 2005.
    62. Braunwald E., Antman E.M., Brooks N.H. et al. ACC/AHA guidelinesfor the management of patients with unstable angina and non ST-elevation myocardial infarction: Executive summary and Recommendations. A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association task force on practice guidelines (committee on management of patients with unstable angina) // Circulation. 2000. Vol. 102. P. 1193-1209.
    63. Brigden M. The erythrocyte sedimentation rate: still a helpful test when used judiciously // Postgrad. Med. 1998. Vol.104. P. 515-523.
    64. Brightbill H.D., Libraty D.H., Krutzik S.R. et al. Host Defense mechanisms triggered by microbial lipoproteins through toll-like receptors // Science. 1999. Vol. 285. P. 732-736.
    65. Buffon A., Liuzzo G., Biasucci L.M. et al. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. Vol. 34. P. 1512-1521.
    66. Caligiuri G., Paulsson G., Nicoletti A. et al. Evidence of antigen driven T-cell response in unstable angina // Circulation. 2000. Vol.102. P. 1114-1119.
    67. Campbell D.J., Woodward M., Chalmers J.P., et al. Prediction of Heart Failure by Amino Terminal-pro-B-Type Natriuretic Peptide and C-Reactive Protein in Subjects With Cerebrovascular Disease // Hypertension. 2005. 45 (1). Р. 69 - 74.
    68. Cao H., Hagele R.A. C-reactive protein (CRP) 1059G/C polymorphism // J. Hum. Genet. 2000. Vol. 45. P. 100-101.
    69. Castell J.V., Gomez-Lechon M.J., David M. et al. Interleukin-6 is the major regulator of acute phase protein synthesis in adult human hepatocytes // F.E.B.S. Let. 1989. Vol. 24. P. 237-239.
    70. Cavallini C., Savonitto S., Violini R., et al. Impact of the elevation of biochemical markers of myocardial damage on long-term mortality after percutaneous coronary intervention results of the CK-MB and PCI study // Eur. Heart J. 2005. 26. Р. 1494-1498.
    71. Cermak J., Key N.S., Bach R.R. et al. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor // Blood. 1993. Vol. 82. P. 513-520.
    72. Christenson R. H., de Filippi C. P., Kreutzer D. Biomarkers of Ischemia in Patients With Known Coronary Artery Disease: Do Interleukin-6 and Tissue Factor Measurements During Dobutamine Stress Echocardiography Give Additional Insight? // Circulation. 2005. 112(21). Р. 3215 - 3217.
    73. Cimminiello C., Toschi V. Atherosclerosis: the role of platelets // Eur. Heart J. 1999. Vol. 1, Suppl. A. P. 8A-13A.
    74. Collinson J., Flather M.D., Fox K.A.A. et al. Clinical outcomes, risk stratification and practice patterns of unstable angina and myocardial infarction without ST elevation: prospective registry of acute ischemic syndromes in the UK (PRAIS-UK) // Eur. Heart J. 2000. Vol. 21. P. 1450-1457.
    75. Collinson P. O, Gaynor G. H., Gaze D.C. Cardiac troponin I measurement using the ACS:180 to predict four-year cardiac event rate // Ann. Clin. Biochem., March 1, 2008. 45(2). Р. 184 - 188.
    76. Cortellaro M., Cofrancesco E., Boschetti C. et al. Effects of fluvastatin and bezafibrat combination on plasma fibrinogen, t-plasminogen activator inhibitor and C-reactive protein levels in coronary artery disease patients with mixed hyperlipidemia (FACT study). Fluvastatin Alone and in Combination Treatment // Thromb. Haemost. 2000. Vol.83. P. 549-553.
    77. Crawford V.L., Sweeney O., Coyle P.V., Halliday I.M., Stout R.W. The relationship between elevated fibrinogen and markers of infection: a comparison of seasonal cycles // Q.J.M. 2000. Vol. 93. P. 745-750.
    78. Crook M.A., Scott D.A., Stapleton J.A., Palmer R.M., Wilson R.F., Sutherland G. Circulating concentration of C-reactive protein and total salic acid in tobacco smokers remain unchanged following one year of validated smoking cessation // Eur. J. Clin. Invest. 2000. Vol. 30. P. 861-865.
    79. Dalby M., Montalescot G., Bal dit Sollier C., et al. Eptifibatide provides additional platelet inhibition in non-ST-elevation myocardial infarction patients already treated with aspirin and clopidogrel. Results of the platelet activity extinction in non-Q-wave myocardial infarction with aspirin, clopidogrel, and eptifibatide (PEACE) study // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. 43. Р. 162-168.
    80. Dalmon J., Laurent M., Courtois G. The human beta fibrinogen promotor contains a hepatocyte nuclear factor 1-dependent interleukin-6-responsive element // Moll. Cell Biol. 1993. Vol. 13. P. 1183-1193.
    81. Danesh J., Collins R., Peto R. et al. Heamatocrit, viscosity, erithrocyte sedimentation rate: meta-analyses of prospective studies of coronary heart disease // Eur.Heart J. 2000. Vol.21. P.515-520.
    82. Danesh J., Muir J., Wong Y.K., Ward M., Gallimore J.R., Pepys M.B. Risk factors for coronary heart disease and acute-phase proteins. A population-based study // Eur. Heart J. 1999. Vol. 20. P. 954-959.
    83. Dangas G., Smith D.A., Unger A.H. et al. Pravastatin: an antithrombotic effect independent of the cholesterol-lowering effect // Thromb. Haemost. 2000. Vol. 83. P. 688-692.
    84. Darlington G.J., Wilson D.R., Lachman L.B. Monocyte conditioned medium, interleukin-1 beta, and tumor necrosis factor stimulate the acute phase response in human hepatoma cells in vitro // J. Cell. Biol. 1986. Vol. 103. P. 787-793.
    85. Davies M.J. Coronary disease: The pathophysiology of acute coronary syndromes // Heart. 2000. Vol. 83. P. 361-366.
    86. Davies M.J. Stability and instability: the two faces of coronary atheroscleroses. The Paul Dudly White Lecture, 1995 // Circulation. 1996. Vol. 94. P. 2013- 2020.
    87. De la Torre-Hernandez J.M., Sainz-Laso F., Burgos V., et al. Comparison of C-reactive protein levels after coronary stenting with bare metal versus sirolimus-eluting stents // Am. J. Cardiol. 2005. 95. Р. 748-751.
    88. De Lemos J. A. The Latest and Greatest New Biomarkers: Which Ones Should We Measure for Risk Prediction in Our Practice? // Arch. Intern. Med. 2006. 166(22). 2428. Р. 2430.
    89. de Lemos J.A., Blazing M.A., Wiviott S.D., et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes phase Z of the A to Z trial // JAMA. 2004. 292. Р. 1307-1316.
    90. De Maat M.P.M., De Bart A.C.W., Hennis B.C. et al. Interindividual and intraindividual variability in plasma fibrinogen, TPA antigen, PAI activity, and CRP in healthy, young volunteers and patients with angina pectoris // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996. №16. P. 1156-1162.
    91. De Maat M.P.M., Kluft C. Determinants of C-reactive protein concentration in blood // Ital. Heart J. 2001. Vol. 2(3). P. 189-195.
    92. De Maat M.P.M., Pijl H., Kluft C., Princen H.M.G. Consumption of black and green tea has no effect on inflammation, haemostasis and endothelial markers in smoking healthy individuals // Eur. J. Clin. Nutr. 2000. Vol. 54. P. 757-763.
    93. De Servi S., Mariani M., Mariani G., Mazzone A. C-Reactive Protein Increase in Unstable Coronary Disease: Cause or Effect? // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. 46(8). Р. 1496 - 1502.
    94. Deliargyris E.N., Raymond R.J., Theoharides T.C. et al. Sites of interleukin-6 release in patients with acute coronary syndromes and in patients with congestive heart failure // Am. J. Cardiol. 2000. Vol. 86. P. 913-918.
    95. Den Hartog F.R., Verhengt F.W.A. Early HMG reductase inhibition in acute coronary syndromes: preliminary data from the Pravastatin in Acute Ishemic Syndromes study // Eur. Heart J. 1997. Vol.19. P. 402.
    96. Doggen C.J.M., Berckmans R.J., Sturk A., Cats V.M., Rosendaal F.R. C-reactive protein, cardiovascular risk factors and the association with myocardial infarction in men // J. Intern Med. 2000. Vol. 248. P. 406-414.
    97. Dong Q., Wright J.R. Expression of C-reactive protein by alveolar macrophages // J. Immunol. 1996. Vol. 156. P. 4815-4820.
    98. Dupuis J. Mechanisms of acute coronary syndromes and the potential role of statins // Atherosclerosis Supplements. 2001. Vol. 2, № 1. P. 9-14.
    99. Dupuis J., Tardif J.C., Cernacek P., Theroux P. Cholesterol reduction improves endothelial function after acute coronary syndromes. The RECIFE (reduction of cholesterol in ischemia and function of the endothelium) trial // Circulation. 1999. Vol. 99. P. 3227-3333.
    100. Eagle K.A., Lim M.J., Dabbous O.H. GRACE Investigators A validated prediction model for all forms of acute coronary syndrome // JAMA. 2004. 291. P. 2727-2733.
    101. Eikelboom J.W., Anand S.S., Malmberg K. et al. Unfractionated heparin and low molecular weight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation: a meta-analysis // Lancet. 2000. Vol. 355. P. 1936-1942.
    102. Entman M.L., Smith W.C. Postreperfusion inflammation: a model for reaction to injury in cardiovascular disease // Cardiovasc. Res. 1994. Vol.28. P. 1301-1311.
    103. Ercan E., Tengiz I., Duman C., et al. Effect of tirofiban on C-reactive protein in non-ST-elevation myocardial infarction // Am. Heart J. 2004. 147. Р. 1-4.
    104. Erikssen G., Liestol K., Bjornholt J.V. et al. Erythrocyte sedimentation rate: a possible marker of atherosclerosis and a strong predictor of coronary heart disease mortality // Europ. Heart J. 2000. &ndash
  • Стоимость доставки:
  • 150.00 грн


ПОИСК ДИССЕРТАЦИИ, АВТОРЕФЕРАТА ИЛИ СТАТЬИ


Доставка любой диссертации из России и Украины