Штивельбанд Инна Борисовна. Динамика сосудистых нарушений у больных антифосфолипидным синдромом

Краткое описание

Штивельбанд Инна Борисовна. Динамика сосудистых нарушений у больных антифосфолипидным синдромом : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.39 / Штивельбанд Инна Борисовна; [Место защиты: ГУ "Институт ревматологии РАМН"].- Москва, 2009.- 168 с.: ил.

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ РАМН
04.2.0 0 9 60029 fja правах рукописи
ШТИВЕЛЬБАНД Инна Борисовна
ДИНАМИКА СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ
14.00.39 - ревматология
ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель: доктор медицинских наук,
профессор
Решетняк Татьяна Магомедалиевна
Москва - 2009
АГ артериальная гипертония
аДНК антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте
аКЛ антикардиолипиновые антитела
АКР Американская коллегия ревматологов
АНФ антинуклеарный фактор
АП акушерская патология
а-р2ГТП антитела к бета 2-гликопротеин I
аФЛ антифосфолипидные антитела
АФС антифосфолипидный синдром
ВА волчаночный антикоагулянт
ГК глюкокортикоиды
ДИ доверительный интервал
ИМ инфаркт миокарда
имт индекс массы тела
ип индекс повреждения
КФ клубочковая фильтрация
КТ компьютерная томография
ЛПРВ ложноположительная реакция Вассермана
мно международное нормализованное отношение
МРТ магнитно-резонансная томография
МТГФР метилентетрагидрофолатредуктаза
нмг низкомолекулярные гепарины
ОАК оральные антикоагулянты
ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения
ОР относительный риск
ош отношение шансов
ПАФС первичный антифосфолипидный синдром
пнмк преходящее нарушение мозгового кровообращения
ПЦР полимеразная цепная реакция
СКВ системная красная волчанка
ТЭ тромботический эпизод
ТЭЛА тромбэмболия легочной артерии
УЗДГ ультразвуковая допплерография
цнс центральная нервная система
ЦФ циклофосфан
ЭКГ электрокардиография
эхо-кг эхокардиография
м средняя
Me медиана
SD стандартное отклонение
[ИКР] интерквартильный размах (25 и 75 процентили)

з
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 2
ВВЕДЕНИЕ 5
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
1.1. Диагностические критерии АФС 10
1.2. Исходы АФС 15
1.3. КАФС и его исходы 42
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 49
2.1. Общая характеристика обследованных больных 49
2.2. Оценка традиционных факторов риска тромбозов 55
2.3. Лабораторные методы исследования 55
2.3.1. Определение антифосфолипидных антител 55
2.4. Инструментальные методы обследования 57
2.5. Статистическая обработка материала 57
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 60
3.1. Частота клинических исходов АФС за время наблюдения 60
3.2. Влияние эндогенных и экзогенных факторов на частоту 64
тромбозов за время наблюдения
3.2.1. Влияние пола, возраста и различных проявлений АФС 64 на рецидивы тромбозов
3.2.2. Влияние аКЛ в крови на клинические исходы АФС 72 за время наблюдения
3.2.3. Влияние традиционных факторов риска троботических 76 осложнений на возникновение клинических исходов
АФС за время наблюдения
3.2.4. Оценка факторов риска, имеющих прогностическое 78 Значение в развитии тромботических осложнений
3.3.1. Течение СКВ у пациентов с и без АФС 81
3.3.2. Анализ индекса повреждения (SLICC/ACR) в группах 87 наблюдения у обследуемых больных
3.4. Анализ летальных исходов у пациентов за время наблюдения 92
3.4.1. Исследование аКЛ крови на момент включения у
пациентов с АФС умерших за время наблюдения 95
3.4.2. Частота и характер тромботических осложенений 96 пациентов с АФС умерших за время наблюдения
3.4.3. Структура смертности у пациентов, включенных 97 в исследование
3.5. Катастрофический АФС у обследованных больных 103
3.6. Сравнение модифицированных классификационных диагностических критериев АФС 2006г. с критериями 1999г. 116
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 124
4.1. Частота клинических исходов АФС за время наблюдения 124
4.2. Влияние эндогенных и экзогенных факторов на частоту тромбозов за время наблюдения. 126
4.3. Течение СКВ у пациентов с и без АФС 134
4.4. Анализ летальных исходов за время наблюдения 138
4.5. Катастрофический АФС у обследованных больных 139
4.6. Сравнение модифицированных классификационных диагностических критериев АФС 2006г. с критериями 1999г. 142
ВЫВОДЫ 146
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 146
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 147
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
Широкий спектр клинических проявлений антифосфолипидного синдрома (АФС) связан с сосудистыми нарушениями. Тромботические поражения, ассоциированные с антифосфолипидными антителами (аФЛ) могут затрагивать все отделы сосудистого русла. [1] Наиболее часто регистрируются тромбозы глубоких вен нижних конечностей. [2] Инсульты с предшествующими транзиторными ишемическими атаками - распространенная форма проявления артериальных тромбозов у пациентов с АФС. Доказано, что сосуды более мелкого калибра как венозного, так и артериального, а также микроциркуляторного русла также вовлекаются в патологический процесс. [3]
Последние Международные диагностические критерии АФС были приняты 1999г. на Международной Конференции по аФЛ [4]. В 2004г. на 11 Международном Конгрессе по аФЛ они были модифицированы (таблица 2) [5]. Изменения коснулись серологических критериев. К лабораторным показателям АФС добавлены IgG/IgM антитела к (32-гликопротеину I (анти-(32-ГП1) и сроки повторного исследования аФЛ для подтверждения позитивности должны составлять не 6 недель, как это было ранее, а не менее 12, а также определен уровень аФЛ позитивности. Внесены уточнения в отношении некоторых клинических проявлений, возможность включения которых в диагностические критерии обсуждалась ранее: патология клапанов сердца, сетчатое ливедо, тромбоцитопения, нефропатия, неврологические проявления. [6,7]. У больных с аФЛ в средних и высоких уровнях при наличии вышеперечисленных клинических признаков, но при отсутствии тромбозов, акушерской патологии или других причин (например, системной красной волчанки (СКВ)) диагностировать аФЛ-ассоциированный признак (например. аФЛ- ассоциированная тромбоцитопения) или «вероятный» АФС [8].
Исходы пациентов с АФС вариабельны. У некоторых пациентов тромбозы рецидивируют вплоть до развития катастрофического АФС, в то время как у других никогда не имеют повторных тромботических случаев после исходного. Работы по изучению прогноза и клинической эволюции этого синдрома единичные. Предыдущие исследования в первую очередь сфокусированы на наличии и частоте рецидивов тромбозов и стратегии терапевтических мероприятий [9-11]. Пока неясно, возможно ли предсказать исход пациентов с клиническими проявлениями АФС на основании предшествующих клинических данных, серологических маркеров и пр.
Также немаловажна роль АФС как причины хронического повреждения органов у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). Нет шкал оценки активности и степени функционального нарушения органов при АФС, что позволило бы определять прогноз заболевания. Только в одном проспективном исследовании использование индекса повреждения SLICC/ACR у больных СКВ показало, что АФС на фоне СКВ являлся достоверным предиктором более тяжелого течения основного заболевания [12]. Остаются неясными факторы, отягощающие течение АФС первичного и вторичного. :
Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.
Цель работы:
Оценить динамику сосудистых нарушений при антифосфолипидном синдроме с и без системной красной волчанкой в ходе длительного наблюдения.
Научная новизна
Проведенное впервые проспективное наблюдение (средняя длительность 8 лет) выявило высокую частоту сосудистых осложнений (тромбозов любой локализации) как до включения в исследование, так и за период наблюдения.
При АФС определены факторы, отрицательно влияющие на прогноз в отношении развития тромботических осложнений: мужской пол,
возникновение заболевания у лиц старше 40 лет, наличие пороков клапанов сердца (р<0,05).
Впервые показана возможность использования индекса повреждения SLICC/ACR для оценки необратимых функциональных изменений у пациентов с ПАФС. Получены доказательства о том, что вторичный АФС является независимым фактором повреждения органов при СКВ (р=0,01).
Впервые в отечественной практике проводен сравнительный анализ двух классификационных критериев (1999г. и 2006г.), который не выявил преимущества последних модифицированных критериев для диагностики АФС.
Задачи исследования
1. Изучить динамику сосудистых нарушений у больных первичным и вторичным АФС (на фоне СКВ) и влияние на них эндогенных и экзогенных факторов риска тромбозов в процессе наблюдения.
2. Проанализировать влияние серологических маркеров АФС и их уровней на исходы сосудистых нарушений в процессе длительного проспективного наблюдения.
3. Оценить особенность течения СКВ у пациентов с и без АФС, а также выраженность необратимого повреждения внутренних органов у пациентов с и без АФС за время динамического наблюдения.
4. Исследовать причины летальных исходов за время наблюдения у пациентов с СКВ, первичным и вторичным АФС.
5. Оценить модифицированные классификационные критерии АФС 2006 в сравнении с критериями АФС 1999 г.
Практическая значимость
1. Результаты проспективного исследования подтверждают необходимость динамического наблюдения за больными для предотвращения тромботических осложнений и своевременной антитромботической терапии у пациентов с АФС.
2. Выявленные прогностические неблагоприятные факторы сосудистых нарушений при АФС следует использовать для определения круга лиц с высокой предрасположенностью к тромбозам.
3. Использование индекса повреждения SLICC/ACR у пациентов с ПАФС позволяет адекватно оценить необратимые функциональные изменения в результате сосудистых нарушений.
4. Получено подтверждение обоснованности применения в клинической практике классификационных критериев АФС 1999г.
Положения, выносимые на защиту:
• Прогностические факторы неблагоприятных исходов АФС с и без СКВ.
• Причины летальных исходов АФС с и без СКВ.
• Сравнительная оценка диагностических критериев АФС 1999г. и 2006 г.
Внедрение в практику
Основные результаты работы используются в Учреждении РАМН Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:
XI International Congress on Antiphospholipid Antibodies, Sydney, Australia,
2004
V Конгрессе ревматологов России, Москва, 2009;
XXII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Boston, USA, 2009.
Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета Учреждения РАМН НИИР РАМН 28 апреля 2009 года.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением используемых материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 15 отечественных и 190 зарубежных источников. Приведено 3 клинических примера. Диссертация иллюстрирована 48 таблицами и 19 рисунками.

Список литературы

ВЫВОДЫ
1. Неблагоприятные клинические исходы (тромбозы и акушерская патология) до включения в исследование почти в два раза были чаще у больных ПАФС по сравнению с пациентами с СКВ+АФС (37,3 случаев на 100 пациенто- лет против 17,5 случаев на 100 пациенто-лет) и частота их оставалась высокой к концу наблюдения (27,8 и 19,3 случая на 100 пациенто-лет соответственно).
2. Пороки клапанного аппарата сердца (р=0,01, HR 2,5), начало заболевания после 40 лет (р=0,04, HR 1,0), мужской пол (р=0,04, HR 1,83), являлись неблагоприятными прогностическими факторами, возникновения тромбозов.
3. Риск развития острого нарушения мозгового кровообращения был достоверно выше у больных с уровнем IgG-aKJI антител более 40 GPL на момент окончания исследования по сравнению с теми у кого уровень антител был ниже. (р=0,04 ОР=1,96, 95% ДИ 1,02-3,96).
4. Вторичный АФС у больных СКВ являлся независимым фактором, приводящим к увеличению необратимого повреждения органов (р=0,01).
5. Наиболее частой причиной летальных исходов у больных с ПАФС и вторичным АФС являлось острое сосудистое поражение (ОНМК и ИМ) у 23,5%, затем КАФС у 21,6% и тромбоэмболия легочной артерии у 13,7%.
6. Сравнение диагностических критериев АФС предложенных в 1999 г. и 2006г. показало соответствие по серологическим маркерам у 64% (86 из 135) аФЛ-позитивных больных.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Более половины больных АФС имеют сопутствующие факторы риска тромбоза, что требует разъяснительной работы при профилактике рецидива тромбоза
2. Частота неблагоприятных исходов у больных АФС остается высокой, несмотря на проводимую терапию. В более половины случаев рецидив тромбоза по локализации совпадает с предыдущей. Развитие рецидива церебральных тромбозов и ТЭЛА ассоциируется со старшим возрастом (более 50 лет), а рецидив ОНМК в процессе наблюдения со стойкими высокими уровнями IgG-aKJI, что диктует необходимость динамического наблюдения этих больных не только ревматологом, но и другими специалистами.
3. Больным, имеющим в дебюте тромбоз или акушерскую патологию в сочетании с положительными аФЛ, следует при динамическом наблюдении проводить скрининговые исследования в отношении СКВ. В 53% случаев тромбозы или акушерская патология предшествовали развитию достоверной СКВ.
4. Индекс повреждения органов (SLICC/AKR) может быть использован для оценки функциональной недостаточности органов при АФС.
5. В практической деятельности при наблюдении за больными АФС целесообразно применение диагностических критериев 1999г, больные аФЛ- позитивные с сетчатым ливедо, пороком клапанов сердца, тромбоцитопенией при отсутствии других заболеваний требуют динамического наблюдения и профилактического противотромботического лечения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Насонов E.JI. Антифосфолипидный синдром. - М.: Литера, 2004. - 379
с.
2. Алекберова З.С., Решетняк Т.М. Современные аспекты антифосфолипидного синдрома// Клин. Ревм. - 1997. - №3. - С. 25-31.
3. Asherson R.A., Garcia-Carrasco М., Brito-Zeron P., Ramos-Casals М. Antiphospholipid antibodies and malignancies. The Antiphospholipid syndrome II. Autoimmune thrombosis. - Elsevier, 2002. - 331 p.
4. Wilson W.A., Gharavi A.E., Koike Т., Lockshin M.D., Branch D.W., Piette J., Brey R., Derksen R., Yarris E.N., Hughes G.R.V., Triplet D.A., Khamashta M.A. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome // Arthritis Rheum. - 1999. - Vol. 42. - P. 1309-1311.
5. Myakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 4. - P. 295-306.
6. Amigo MC, Garcia-Torres R, Rovles M, et al. Renal involvement in primary antiphospholipid syndrome // J. Rheumatol. - 1992. Vol. 19. - P. 1181-1185.
7. Hognik M, George G., Ziporen L., Shoenfeld Y. Heart valve involvement (Libman Sacks endocarditis) in the antiphospholipid syndrome // Circulation. - 1996. -Vol. 93.-P. 1579-1587.
8. Asherson RA. Newsubsets of the antiphospholipid syndrome in 2006: "PRE-APS" (probable APS) and microangiopathic antiphospholipid syndromes ("MAPS") // Autoimmun Rev. - 2006. Vol. 6. - P. 76-80.
9. Rosove M.N., Brewer M.C. Antiphospholipid thrombosis: clinical course after the first thrombotic event in 70 patients // Ann. Intern. Med. - 1992. Vol. 117.- P. 303-308.
10. Khamashta M.A., Cuadrado M.J., Mujic F. et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome// N. Engl. J. Med. - 1995. Vol. 332.-P. 993-997.
11. Finnazzi G, Brancaccio V, Moia M, et al. Natural history and risk factor for thrombosis in 360 patients with antiphospholipid antibodies: a four-year prospective study from the Italian Registry // Am. J. Med. - 1996. - Vol. 100. - P. 530-536.
12. Drenkard C., Villa A.R., Alarcon-Segovia D., et al. Influence of the Antiphospholipid syndrome in the survival of patients with systemic lupus erhythematosus// J. Rheum. - 1994. Vol. 21. - P. 1067-1072.
13. Віск RL, Fareed J. Current status of thrombosis: a multidisciplinary medical issue and major American health problem - beyond the year 2000 // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 1997. - Vol.3. (suppl). - P. 1S-5S.
14. Віск R.L., Kaplan H. Syndromes of Thrombosis and Hypercoagulability: Congenital and Acquired Thrombophilias // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 1998. - Vol. 4. - P.25-50.
15. Harris EN, Gharavi AE, Boey ML. Anticardiolipin antibodies: radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus
// Lancet. - 1983. - Vol.2. - P.1211-1217.
16. Віск RL, Baker WF. The antiphospholipid and thrombosis syndromes // Am. J. Clin. Pathol. - 1982. - Vol.77. - P. 275-279.
17. Asherson R.A. Antiphospholipid antibodies and “syndromes”: many questions and few answers // Isr. J. Med. Sci. - 1990. Vol. 26. P. 284-286.
18. Asherson RA, Cervera R. ‘Primary’, ‘secondary’ and other variants of the antiphospholipid syndrome // Lupus. - 1994. - Vol 3. - P. 293-298.
19. Kaul MS, Erkan D, Sammaritano L, Lockshin MD. Assement of the 2006 revised antiphospholipid syndrome classification criteria // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66. - P. 927-930. '
20. Pourrat 0, Jollit C, Gommert G, et al. Clinical relevance of the recent update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: an
obstetric medicine clinic series of 107 patients // J. Thromb. Haemost. - 2006. Vol. 4. -P. 2276-2270.
21. Oosting JD, Derksen RHWM, Bobbink IW, Hackeng TM, et all. Antiphospholipid antibodies directed against a combination of phospholipids with prothrombin, protein C, or protein S: an explanation for their pathogenic mechanism? // Blood. - 1993. Vol. 81. - P. 2618-2625.
22. Kandiah DA, Krilis SA. Вeta2-glycoprotein I // Lupus. - 1994. Vol. 3. - P. 207-212.
23. Esmon NL, Safa O, Smirnov MD, et all. Antiphospholipid antibodies and the protein С pathway// J. Autoimmunity. - 2000. - Vol. 15. - P. 221-227.
24. Насонов E.JI, Кобылянский А.Г., Кузнецова T.B. и др. Современные представления о патогенезе АФС // Клин. Медицина. - 1998. - Вып. 9. - С. 9-14.
25. Meroni PL, Riboldi P. Pathogenetic mechanism mediating antiphospholipid syndrome // Curr. Opin. Rheumatology. - 2001. - Vol. 13. - P. 377-382.
26. Asherson R.A. New subsets of the antiphospholipid syndrome in 2006:”PRE-APS” (probable APS) and microangiopathic antiphosppholipid syndromes (“MAPS”) // Autoimmune Reviews. - 2006. - Vol. 6. - P. 76-80.
27. Bick RL. Hypercoagulability and thrombosis // Med. Clin. North. Am. —
1994. -Vol. 78.-P. 631-635.