Фадеева Виктория Анатольевна. Комплексная оценка микрососудистых изменений с применением ОКТ-ангиографии при диабетической ретинопатии : Фадєєва Вікторія Анатоліївна. Комплексна оцінка мікросудинних змін із застосуванням ОКТ-ангіографії при діабетичній ретинопатії Fadeeva Victoria Anatolyevna Comprehensive assessment of microvascular changes using OCT angiography in diabetic retinopathy

Краткое описание

Фадеева Виктория Анатольевна. Комплексная оценка микрососудистых изменений с применением ОКТ-ангиографии при диабетической ретинопатии: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.07 / Фадеева Виктория Анатольевна;[Место защиты: ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней имени Гельмгольца» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2019

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
«МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ
ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ИМ. ГЕЛЬМГОЛЬЦА» МИНИСТЕРСТВА
ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
ФАДЕЕВА
Виктория Анатольевна
КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА МИКРОСОСУДИСТЫХ
ИЗМЕНЕНИЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ ОКТ-АНГИОГРАФИИ ПРИ
ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ
Специальность 14.01.07 - Глазные болезни
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор, чл.-корр. РАН Нероев Владимир Владимирович
Москва - 2019
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 4
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 13
1.1. Эпидемиология, распространенность, факторы риска развития и
прогрессирования диабетической ретинопатии 13
1.2. Основные аспекты патогенеза диабетической ретинопатии 16
1.2.1. Патогенез диабетического макулярного отека 24
1.2.2. Роль ангиогенных факторов в патогенезе диабетической ретинопатии и
диабетического макулярного отека 29
1.2.3. Роль ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе диабетической
ретинопатии 38
1.3. Методы исследования глазного кровотока при диабетической
ретинопатии 43
1.3.1. ОКТ-ангиография 43
1.3.2. Ультразвуковое дуплексное сканирование в диагностике диабетической
ретинопатии 52
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 61
2.1.Общая характеристика клинического материала 61
2.2. Методы обследования пациентов 66
2.3. Статистическая обработка полученных результатов 73
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 74
3.1. Нормативная база количественных показателей ОКТ-ангиографии 74
3.2. Результаты ОКТ-ангиографии у пациентов с сахарным диабетом 77
3.2.1 Результаты исследования фовеальной аваскулярной зоны у
пациентов с сахарным диабетом 78
3.2.2. Результаты исследования плотности капиллярной сети поверхностного сосудистого сплетения у пациентов с сахарным диабетом 81
3.3. Результаты клинического обследования, ОКТ-ангиографии и ультразвукового исследования сосудов глаза и орбиты у пациентов с диабетическим макулярным
отеком исходно и на фоне антиангиогенной терапии 88
3.3.1. Результаты ОКТ-ангиографии у пациентов с диабетическим макулярным отеком исходно и на фоне антиангиогенной терапии 90
3.3.2. Результаты ультразвукового исследования глаза и орбиты у пациентов с диабетическим макулярным отеком исходно и на фоне
антиангиогенной терапии 94
3.4. Результаты измерения концентрации ангиотензин-превращающего фермента на фоне антиангиогенной терапии у пациентов с диабетическим макулярным
отеком 100
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 106
ВЫВОДЫ 113
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 114
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 116
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 118
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы
Диабетическая ретинопатия (ДР) является тяжелым поздним микрососудистым осложнением сахарного диабета (СД) и одной из ведущих причин слепоты в мире среди трудоспособного населения [135].
СД представляет собой глобальную медико-социальную угрозу для здоровья человека и общества в целом, темпы роста распространенности которой приобрели масштаб неинфекционной пандемии XXI века [189]. По последним данным СД затрагивает гораздо больший процент населения трудоспособного возраста, чем считалось ранее [330]. Число пациентов, страдающих СД, постоянно растет. По данным Международной Федерации Диабета за последние 10 лет численность больных увеличилась более чем в 2 раза, а в 2015 году в мире СД страдали более 415 миллионов человек [189].
Метаанализ 35 клинических исследований, проведенных в 1980 - 2008 годах и охвативших 22896 пациентов с СД показал, что распространенность ДР среди больных с СД составляет около 35%. Основными причинами снижения зрения при ДР является развитие пролиферативных осложнений (7%) и макулопатии (7%) [165]. Эти два типа осложнений могут развиваться параллельно друг другу и требуют разной тактики ведения.
В настоящее время основными дополнительными инструментальными методами визуализации патологии глазного дна, на которых базируется диагностика ДР, являются фоторегистрация глазного дна, флюоресцентная ангиография (ФАГ) и оптическая когерентная томография (ОКТ).
ФАГ используется в офтальмологии более 50 лет [237], в том числе для диагностики сосудистых изменений сетчатки при ДР. С помощью этого метода возможно выявление ишемических зон, новообразованных сосудов,
микроаневризм, венозных аномалий и ИРМА. Однако, ангиографические исследования являются инвазивными, требуют внутривенного введения красителя, что сопряжено с риском нежелательных эффектов и аллергических реакций и ограничивает их применение в клинической практике [154].
Внедрение в 1995 г. ОКТ [175, 261] открыло принципиально новые возможности в диагностике диабетических поражений сетчатки в макулярной зоне. С помощью этого метода стало возможным детально визуализировать морфологические и структурные изменения в сетчатке, патологию витреоретинального интерфейса, скопление интра- и субретинальной жидкости, а также проводить биометрические расчеты. Исследование является неинвазивным, что позволяет не ограничивать кратность его применения при динамическом наблюдении пациентов. Однако, следует отметить и некоторые ограничения метода - основной областью визуализации при ОКТ является макулярная зона, кроме того, на классических ОКТ-томограммах не визуализируется сосудистая сеть и невозможно сделать выводы о степени развития ишемических изменений. Таким образом, методы ОКТ и ФАГ взаимодополняют друг друга.
В 2012 году произошел существенный прорыв в возможностях визуализации патологии глазного дна. Развитие технологии ОКТ (повышение разрешающей способности приборов, увеличение скорости сканирования) привело к появлению принципиально нового метода исследования - ОКТ-ангиографии (ОКТ-А), позволяющей неинвазивно получить изображение микрососудистого русла тканей глаза. В настоящее время в основе метода наиболее распространен алгоритм амплитудной декорреляции с разделением спектра (split-spectrum amplitude decorrelation angiography, SSADA), разработанный D. Huang и Y. Jia [328]. В данной методике для анализа движения крови по сосудам используется информация об изменении амплитуды отраженного лазерного луча от форменных элементов крови. Таким образом, ОКТ-А «использует» собственный кровоток в качестве контраста для визуализации микроциркуляции крови, позволяя четко визуализировать структуру, форму, плотность и занимаемую площадь сосудистой сети.
Важной особенностью данного метода является возможность послойно визуализировать сосудистую сеть глазного дна, что ранее было невозможно, так как ФАГ и индоцианин зеленая ангиография (ИАГ) с обеспечивают совокупную визуализацию сосудистого русла. С помощью ОКТ-А можно получить данные о кровотоке в конкретном слое (поверхностное сосудистое сплетение, глубокое сосудистое сплетение, наружные слои сетчатки, слой хориокапилляров). Особый интерес представляет возможность проводить количественную оценку микрокапиллярного кровотока [92].
Преимуществом ОКТ-А по отношению к ФАГ является также возможность детально оценить сосудистую сеть различных структур глазного дна, без маскирующих эффектов ликеджа красителя и тканевого прокрашивания. На ФАГ строение микрососудов четко визуализируется только на первых секундах исследования, затем оно маскируется за счет экстравазального выхода красителя. ОКТ-А позволяет точно визуализировать области микрососудистых аномалий в макулярной зоне. Кроме того, оно позволяет визуализировать сосудистую сеть сетчатки с большей степенью разрешения, чем ФАГ.
Проведенное исследование позволяет оценить перспективность применения ОКТ-А при ДР и сформулировать показания для применения данной методики.
Работы Kohner E.M., Киселевой Т.Н. и др. [18, 202, 203, 302] доказали информативность исследования кровотока в орбитальных сосудах: глазной артерии (ГА), центральной артерии сетчатки (ЦАС), центральной вене сетчатки (ЦВС), задних коротких цилиарных артериях (ЗКЦА) для определения состояния глазного кровотока при СД. В последние годы результаты допплеровских методов исследований в большинстве представленных публикаций свидетельствуют о взаимосвязи между снижением показателей скорости кровотока в ЦАС и признаками прогрессирования ДР [94, 115, 219]. Представляет интерес
проведение корреляционного анализа результатов двух разных методов исследования - ультразвукового дуплексного сканирования глаза и орбиты (УЗДС) в режимах цветового допплеровского картирования (ЦДК) и импульсной допплерографии (ИД) и ОКТ-А. Подобные исследования, по данным литературы, ранее не проводились.
В основе развития ДР лежат ишемические изменения, возникающие вследствие окклюзии капилляров сетчатки. Причиной этого процесса является повреждение эндотелия, усиление адгезии лейкоцитов, агрегации тромбоцитов и активация факторов коагуляции. Доказана роль факторов роста в патогенезе ДР, основным из которых является сосудистый эндотелиальный фактор роста - VEGF (vascular endothelial growth factor) [186, 337]. Повышение уровня VEGF способствует развитию основных клинических проявлений диабетического поражения сетчатки - повышению сосудистой проницаемости (развитие макулярного отека) и росту новообразованных сосудов (развитие пролиферативных осложнений). Блокада VEGF с помощью интравитреального введения (ИВВ) ингибиторов ангиогенеза является одним из актуальных направлений в терапии ДР.
Однако, несмотря на широкое применение ингибиторов ангиогенеза в офтальмологии, некоторые патогенетические аспекты их действия еще до конца не изучены. Интравитреальное введение этих препаратов вызывает временное запустевание патологических новообразованных сосудов, однако, их влияние на кровоток в нормальных сосудах изучено недостаточно. В частности, появляются единичные сообщения об ишемизации ткани сетчатки после применения этих препаратов [262, 292]. Поэтому возможность комплексного изучения глазного кровотока на фоне применения антиангиогенной терапии с помощью современных методов диагностики, а также разработка прогностических критериев эффективности проводимой терапии представляется актуальной научно-практической задачей.
Помимо VEGF, описаны другие факторы роста, которые могут принимать участие в развитии ДР [89]. Например, обсуждается роль локальной ренин- ангиотензиновой системы (РАС) в стимуляции пролиферативного процесса [72]. Ее основной эффектор - ангиотезин II описывается как синергист VEGF и проангиогенный фактор. В работах ФГБУ МНИИ ГБ им. Г ельмгольца изучалась роль локальной РАС в патогенезе ДР и развитии макулярного отека [31, 33, 39]. Представляет интерес дальнейшая работа в этом направлении и изучение взаимодействий между системой VEGF и РАС, выявление влияния антиангиогенной терапии на ангиотензин-превращающего фермент (АПФ) - ключевой фермент РАС на локальном и системном уровне.
В связи с вышесказанным углубление знаний о патогенезе микрососудистых изменений сетчатки при ДР с помощью современных методов диагностики, определение роли ОКТ-А в комплексной диагностике ДР представляется актуальной медико-социальной и практической задачей.
Цель исследования - изучить микрососудистые изменения сетчатки при диабетической ретинопатиии и диабетическом макулярном отеке методом ОКТ-ангиографии.
Задачи
1. Изучить особенности микроциркуляции сетчатки у здоровых лиц и при СД без клинических признаков ДР методом ОКТ-А.
2. Качественно и количественно оценить микрососудистые изменения в макулярной зоне на разных стадиях ДР методом ОКТ-А и диагностическую значимость показателей плотности кровотока и площади ФАЗ при обследовании пациентов с СД.
3. Оценить качественные и количественные (площадь ФАЗ и плотность кровотока) показатели ОКТ-А у пациентов с ДМО.
4. Изучить особенности микроциркуляции у больных с ДМО на фоне антиангиогенной терапии методом ОКТ-А.
5. Проанализировать корреляционные связи количественных показателей ОКТ-А с параметрами регионарного глазного кровотока у больных с ДМО на фоне антиангиогенной терапии.
6. Изучить влияние антиангиогенной терапии при ДМО на системное и локальное содержание АПФ - ключевого компонента РАС.
Научная новизна
1. Составлена нормативная база количественных показателей ОКТ-А (площадь ФАЗ и плотность кровотока) на большом клиническом материале (75 человек, 150 глаз).
2. Впервые методом ОКТ-А выявлены микрососудистые изменения в макулярной зоне и определены количественные показатели микроциркуляции у пациентов с СД без клинических проявлений ДР и на разных стадиях ДР.
3. Получены комплексные данные гемодинамики и микроциркуляции (с помощью методов ОКТ-А, УЗДС в режимах ЦДК и ИД) у пациентов с ДМО и на фоне антиангиогенной терапии.
4. Доказано влияние антиангиогенной терапии на локальную и системную РАС у пациентов с ДМО.
Практическая значимость
1. Составлена нормативная база количественных показателей ОКТ-А (площадь ФАЗ, плотность кровотока).
2. Включение метода ОКТ-А с определением количественных показателей (плотность кровотока и площадь ФАЗ) в протокол комплексного обследования пациентов с СД позволяет повысить эффективность диагностики нарушений ретинального кровотока у пациентов с СД.
3. ОКТ-А является перспективным методом диагностики нарушений микроциркуляции сетчатки при ДР. ОКТ-А является неинвазивным методом, не требующим внутривенного введения красителя, что исключает возможность развития осложнений и нежелательных побочных эффектов и определяет его преимущество для скрининга и мониторинга пациентов с ДР.
4. Доказано отсутствие негативного влияния антиангиогенной терапии на глазной кровоток и микроциркуляцию у пациентов с ДМО с помощью методов ОКТ-А и УЗДС.
Методология и методы исследования
Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного открытого сравнительного нерандомизированного исследования с использованием клинических, инструментальных и статистических методов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. ОКТ-А является чувствительным методом диагностики, мониторинга и прогнозирования микрососудистых изменений в макулярной зоне у больных СД без клинических проявлений ДР.
2. Изменения количественных параметров ОКТ-А (площади ФАЗ и плотности кровотока) информативны при ДР и нарастают по мере прогрессирования заболевания.
3. Микрососудистые и гемодинамические изменения при ДМО, изученные методами ОКТ-А и УЗДС глаза и орбиты в режимах ЦДК и ИД, свидетельствуют об отсутствии негативного влияния ингибитора ангиогенеза ранибизумаба на микроциркуляцию сетчатки и глазной кровоток.
4. Изменения концентрации АПФ (снижение концентрации в СЖ и повышение в СК) у пациентов с ДМО на фоне антиангиогенной терапии свидетельствует о влиянии ангиогенных факторов на локальную и системную РАС.
Внедрение
Результаты настоящего исследования внедрены в клиническую практику отдела патологии сетчатки и зрительного нерва, взрослого консультативно-поликлинического отделения ФГБУ МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава России. Материалы диссертации включены в программы лекций для клинических интернов и ординаторов, на курсах повышения квалификации специалистов, сертификационных циклах последипломного образования для врачей-офтальмологов, проводимых на базе ФГБУ МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца.
Степень достоверности и апробация результатов работы
Степень достоверности полученных результатов исследований определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок исследований и использованием современных методов обследования. Методы статистической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам.
Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции «Реабилитация пациентов с далеко зашедшей стадией диабетической ретинопатии» ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Москва, 2015), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «IX, X, XI Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2016, 2017, 2018), 4th International Congresson OCT Angiography and Advances in OCT (Италия, Рим, 2016), научно¬практической конференции «Пролиферативный синдром в офтальмологии» ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Москва, 2016), XXII, XXIII Международном офтальмологическом конгрессе «Белые Ночи» (Санкт-Петербур, 2016, 2017), Всероссийской школе ОКТ (Москва, 2016), Всероссийской лазерной школе «Нерефракционная лазерная хирургия» в рамках X Российского общенационального офтальмологического форума (Москва, 2017), The 18th
European Society of Retina Specialists Congress - EURETINA 2018 (Австрия, Вена, 2018).
Апробация диссертационной работы состоялась 11 сентября 2018 года на объединенной научной конференции отделений ФГБУ «Московского НИИ ГБ им. Г ельмгольца» Минздрава России.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 - в центральных рецензируемых журналах из списка ВАК.
Объем и структура диссертации
Материал диссертации изложен на 164 страницах машинописного текста.
Работа состоит из введения, 3 глав (обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 16 таблиц и 15 рисунков. Список литературы включает 407 источников (47 отечественных и 360 зарубежных).
Диссертация выполнена в отделе патологии сетчатки и зрительного нерва (руководитель - д.м.н., профессор, чл.-корр. РАН В.В. Нероев) совместно с отделом ультразвуковой диагностики (руководитель - профессор, д.м.н. Т.Н. Киселева) и отделом патофизиологии и биохимии (руководитель - профессор, д.б.н. Н.Б. Чеснокова) ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Г ельмгольца» Минздрава РФ.

Список литературы

ВЫВОДЫ
1. Сформирована нормативная база количественных показателей ОКТ-А (площадь ФАЗ и плотность кровотока) на большом клиническом материале (150 глаз).
2. ОКТ-А позволяет выявлять микрососудистые изменения в макулярной зоне при СД даже при отсутствии клинических проявлений ДР на глазном дне. Площадь ФАЗ при СД без ДР была на 23% выше контрольных значений. Среднее снижение плотности кровотока при СД без ДР было ниже показателей в группе контроля на 4%.
3. Маркерами изменений микроциркуляторного русла сетчатки при СД являются качественные и количественные изменения в ФАЗ и снижение плотности капиллярной сети, которые увеличиваются по мере прогрессирования заболевания. Площадь ФАЗ при НПДР была на 27% выше контрольных значений, при ПреПДР - на 54%, при ПДР - на 58%. Среднее снижение плотности кровотока было ниже показателей в группе контроля: при НПДР на 6%, ПреПДР - на 15%, ПДР - на 17%.
4. С помощью ОКТ-А и УЗДС в режимах ЦДК и ИД установлены особенности микроциркуляции и глазного кровотока у пациентов с ДМО. Исходно по данным ОКТ-А количественные показатели состояния микроциркуляторного русла при ДМО были достоверно ниже контрольных значений. По данным ЦДК до лечения в ЦАС регистрировали выраженное снижение Vsyst и Vdiast, повышение RI на обоих глазах. В ГА исходно показатели Vsyst на глазах с ДМО в среднем были выше, чем на парном глазу и у здоровых лиц.
5. Динамическое наблюдение в течение 1 месяца после ИВВ ранибизумаба не выявило негативного влияния ингибитора ангиогенеза ранибизумаба на микроциркуляцию сетчатки и глазной кровоток. Регистрировали улучшение гемодинамики в ЦАС (повышение Vsyst на 9%, Vdiast на 50% и снижение RI на обоих глазах), нормализацию кровотока в ГА (снижение исходно повышенных Vsyst на 16% и RI в ГА на глазу с ДМО) и отсутствие выраженных изменений плотности микроциркуляторного русла и площади ФАЗ, что может свидетельствовать об улучшении гемодинамических показателей на фоне резорбции отека.
6. Получены новые данные, касающиеся содержания АПФ в СК и СЖ у пациентов с ДМО: снижение концентрации АПФ в СК в 2,5 раза, повышение содержания АПФ в СЖ в 1,8 раза. Выявленные изменения концентрации АПФ у больных с ДМО могут обсуждаться в качестве нового дополнительного прогностического критерия развития макулярного отека у больных с ДР.
7. Впервые показано, что антиангиогенная терапия при ДМО оказывает нормализующее влияние на содержание АПФ в СЖ и СК (снижение концентрации в СЖ в 1,5 раза и повышение в СК в 1,3 раза от исходной), что подтверждает взаимодействие РАС и системы проангиогенных факторов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. ОКТ-А является неинвазивным, доступным методом ранней диагностики макулярной патологии, который позволяет детально визуализировать сосуды сетчатки и микроциркуляторное русло без эффектов ликеджа красителя и тканевого прокрашивания.
2. При первичном осмотре офтальмологом пациентов с СД рекомендовано, помимо стандартного офтальмологического обследования, выполнение ОКТ-А с целью определения состояния микроциркуляторного русла сетчатки, ранней диагностики ДР и возможности последующего мониторинга изменений на глазном дне.
3. При динамическом наблюдении пациентов с ДР рекомендовано проводить качественную и количественную ОКТ-ангиографическую оценку микрососудистых изменений в макулярной зоне (измерение площади ФАЗ и плотности кровотока) для объективной оценки течения заболевания.
4. Качество полученного при ОКТ-А изображения влияет на результаты исследования. Это необходимо учитывать при обследовании пациентов с недостаточно прозрачными оптическими средами. Качество снимков ниже 60% занижает параметры количественной оценки микроциркуляции в силу затемнения зон, соответствующих микрососудистому рисунку.
5. ФАЗ имеет большую вариабельность размеров, которая наблюдается даже у здоровых лиц. Индивидуальную вариабельность данного показателя необходимо учитывать при клиническом анализе полученных данных.
ОКТ-А у пациентов с ДМО позволяет получить дополнительную информацию о состоянии микроциркуляторного русла сетчатки в макулярной зоне и прогнозировать эффективность лечения ингибиторами ангиогенеза.