Курегян Анна Гургеновна. Теоретическое и экспериментальное обоснование получения индивидуальных каротиноидов и создание на их основе лекарственных средств

Краткое описание

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

Курегян Анна Гургеновна

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПОЛУЧЕНИЯ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ КАРОТИНОИДОВ И СОЗДАНИЕ НА ИХ ОСНОВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

14.04.1 - технология получения лекарств

14.04.2 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Научные консультанты: доктор фармацевтических наук Степанова Э.Ф. доктор фармацевтических наук Оганесян Э.Т.

Пятигорск, 2019

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ 6

ВВЕДЕНИЕ 8

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ КАРОТИНОИДОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 17

1.1 Социально-медицинская значимость каротиноидов 17

1.2 О структурных особенностях каротиноидов 21

1.3 Нормы потребления основных каротиноидов и их содержание в различных природных источниках 25

1.4 Технологические подходы к получению каротиноидов 28

1.5 Состояние и перспективы анализа каротиноидов 32

1.6 Микрокапсулирование в процессе создания лекарственных средств 40

1.7 Функциональное моделирование производственно ориентированных систем 44

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ 48

ПОСТАНОВКА ПРОБЛЕМЫ 50

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 51

2.1 Объекты, оборудование, реактивы и материалы 51

2.2 Методы исследования 55

2.3 Методики исследования и условия проведения испытаний 59

2.4 Дизайн и теоретическая модель исследования в нотации IDEF0 69

ГЛАВА 3 ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ КАРОТИНОИДОВ 77

3.1 Выбор индивидуальных каротиноидов и сырьевых источников для

их получения 80

3.2 Обоснование влажности, режима сушки, типа измельчения сырья и экстрагентов 81

3.3 Предварительный выбор условий экстрагирования каротиноидов 88

3

3.4. Обобщенный способ получения каротиноидов 92

3.5 Оптимизация процесса получения индивидуальных каротиноидов методом математического планирования эксперимента 94

3.6 Частные способы получения каротиноидов 105

3.6.1 Разработка условий экстракции каротиноидов в присутствии хлорофиллов 105

3.6.1.1 Установление товароведческих показателей исходного сырья 108

3.6.1.2 Получение экстракта из листьев крапивы, содержащего суммарную фракцию каротиноидов и хлорофиллов 112

3.6.1.3 Определение количественного содержания каротиноидов и хлорофиллов в полученном суммарном экстракте 123

3.6.1.4 Выбор условий и разделение суммарного экстракта, содержащего каротиноиды и хлорофиллы 124

3.6.2. Особенность получения каротиноидов из сырья животного происхождения на примере астаксантина 130

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ГЛАВЕ 3 135

ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА МЕТОДОЛОГИИ АНАЛИТИЧЕСКОГО СОПРОВОЖДЕНИЯ ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ КАРОТИНОИДОВ 137

4.1 Анализ каротиноидов методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса 137

4.2 Идентификация каротиноидов методом масс-спектрометрии 142

4.3 Идентификация каротиноидов методом ИК-спектроскопии 153

4.4 Анализ субстанций каротиноидов методом УФ-спектрофотометрии 158

4.5 Анализ каротиноидов хроматографическими методами 161

4.5.1 Установление подлинности субстанций каротиноидов методом тонкослойной хроматографии 161

4.5.2 Контроль содержания остаточных растворителей методом газожидкостной хроматографии 163

4

4.5.3 Анализ каротиноидов методом высокоэффективной жидкостной хроматографией

4.6 Количественное определение каротиноидов в субстанциях

4.7 Обобщенный подход к анализу каротиноидов ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ГЛАВЕ 4

ГЛАВА 5 РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ СТАБИЛИЗАЦИИ СУБСТАНЦИЙ КАРОТИНОИДОВ И ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ НА ИХ ОСНОВЕ

5.1 Выбор способа стабилизации индивидуальных каротиноидов

5.1.1 Выбор метода и условий микрокапсулирования индивидуальных каротиноидов

5.1.2 Технология получения микрокапсул с каротиноидами

5.2 Результаты изучения стабильности микрокапсулированных субстанций каротиноидов

5.3 Получение и анализ капсул на базе микрокапсулированных субстанций каротиноидов

5.3.1 Технология получения капсул, содержащих каротиноиды

5.3.2 Показатели качества капсул с каротиноидами ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ГЛАВЕ 5

ГЛАВА 6 СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ СПОСОБОВ АНАЛИЗА И ТЕХНОЛОГИИ ОБЛЕПИХОВОГО МАСЛА

6.1 Исследование каротиноидного состава облепихового масла

6.2 Использование метода УФ-спектрофотометрии в анализе образцов облепихового масла

6.2.1 Анализ образцов облепихового масла, полученных по

отличающимся технологиям и различными производителями

(растворитель - гексан)

6.2.2 Анализ образцов облепихового масла, полученных по

отличающимся технологиям, различными производителями

(растворитель - петролейный эфир)

167

170

170 176

178

178

178 201

204

210

210

214

222

224

224

228

230

237

5

6.3 Анализ образцов облепихового масла методом ТСХ 245

6.3.1 Условия проведения ТСХ-анализа образцов облепихового масла 245

6.3.2 Результаты ТСХ-анализа образцов облепихового масла

в подвижной фазе I 246

6.3.3 Результаты анализа образцов облепихового масла методом ТСХ в системе растворителей II 247

6.3.4 Результаты анализа образцов облепихового масла методом ТСХ в системе растворителей III 249

6.3.5 Результаты анализа образцов облепихового масла методом ТСХ в системе растворителей IV 250

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ГЛАВЕ 6 253

ГЛАВА 7 СОВМЕЩЕННАЯ МЕТОДОЛОГИЯ ИЗУЧЕНИЯ КАРОТИНОИДОВ И СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА

ИХ ОСНОВЕ В НОТАЦИИ IDEF0 255

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ГЛАВЕ 7 275

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ 276

ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Список литературы

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Анализ данных литературы показал, что несколько поколений исследователей создали приемлемую экспериментальную базу, которая является основой для дальнейшего перспективного развития исследований в области получения и стабилизации каротиноидов в виде моносоединений, а также ЛС на их основе.

2. Одним из итогов диссертационного исследования является сформированная теоретическая основа технологии получения индивидуальных каротиноидов, которая базируется на результатах комплексных технологических исследований получения индивидуальных каротиноидов из источников растительного и животного происхождения.

3. Построена математическая модель получения каротиноидов и установлены оптимальные значения для пяти технологических показателей, что позволит в дальнейшем провести масштабирование технологии получения индивидуальных каротиноидов.

4. С учетом физико-химических свойств каротиноидов в качестве способа их стабилизации предложено микрокапсулирование; наиболее эффективным признано получение микрокапсул диспергированием в несмешивающейся жидкости. Экспериментально определена оптимальная область технологических параметров для получения микрокапсул с модельными субстанциями каротиноидов: Р-каротином, ликопином, лютеином, астаксантином, и предложена унифицированная технологическая схема получения микрокапсул. Предложенный алгоритм хранения субстанций каротиноидов в нативном и микрокапсулированном виде позволил изучить стабильность субстанций модельных каротиноидов. Показано, что субстанции, заключенные в микрокапсулы и хранящиеся при комнатной температуре без воздействия света, остаются стабильными в течение двух лет, для нативных каротиноидов этот показатель составил один год.

5. В качестве оптимальной ЛФ предложены капсулы, содержащие микрокапсулированные каротиноиды. Разработана технологическая схема