Теоретичне та експериментальне ОБҐРУНТУВАННЯ складу і технології таблеток і мазі з ПОЛІФЕНОЛЬНИМИ сполуками рослин роду вільха : Теоретическое и экспериментальное ОБОСНОВАНИЕ состава и технологии таблеток и мази с полифенольных соединениями растений рода ольха

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНий ФАРМАЦЕВТИЧНий Університет

На правах рукопису

Гладух Євгеній Володимирович

УДК 615.012:615.322:615.453.6:615.454.1:678.746.47

Теоретичне та експериментальне
ОБҐРУНТУВАННЯ складу і технології
таблеток і мазі з ПОЛІФЕНОЛЬНИМИ
сполуками рослин роду вільха

15.00.01 технологія ліків та організація фармацевтичної справи

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
доктора фармацевтичних наук

Науковий консультант
доктор фармацевтичних наук,
професор Чуєшов Владислав Іванович

Харків 2004

ЗМІСТ

Перелік умовних скорочень

6

Вступ

7

Розділ I. Основні напрямки розробки високоефективних лікарських засобів на основі поліфенольних сполук природного походження

15

1.1 Природні поліфенольні сполуки перспективні біологічно активні речовини для використання в медичній практиці

15

1.1.1. Хімічний склад дубильних речовин

16

1.1.2. Фармакологічна активність рослинних поліфенольних сполук

19

1.1.3. Деякі механізми терапевтичної дії поліфенольних сполук

27

1.1.4. Поширеність поліфенольних сполук у рослинному світі

29

1.1.5. Хімічний склад і біологічні властивості природних сполук рослин роду вільха

31

1.2. Альтан новий вітчизняний засіб ранозагоючої, протизапальної та антимікробної дії

33

1.3. Сучасний стан технології одержання таблеткових та м’яких лікарських форм

35

1.3.1. Способи таблетування і їх залежність від фізико-хімічних та технологічних властивостей лікарських речовин

35

1.3.2. Допоміжні речовини, що використовуються при виробництві таблеткових лікарських форм

41

1.3.3. Характеристика технологічних стадій виробництва таблеток

45

1.3.4. Методи нанесення оболонок на таблетки

47

1.3.5. Перспективи створення мазей з репаративною активністю

58

Висновки

63

Експериментальна частина

65

Розділ 2. Обґрунтування загальної концепції і методів досліджень та вивчення фізико-хімічних та технологічних властивостей поліфенольних комплексів рослинного походження

65

2.1. Вибір загальної методології дослідження

65

2.2. Об’єкти дослідження

68

2.3. Методи дослідження

76

2.4. Вивчення фізико-хімічних та технологічних властивостей поліфенольних комплексів рослинного походження

90

2.4.1. Вивчення фізико-хімічних властивостей рослинних поліфенолів

91

2.4.2. Дослідження технологічних властивостей поліфенольних рослинних комплексів

99

Висновки

107

Розділ 3. Розробка складу і технології таблеток альтану, покритих оболонкою

109

3.1. Вибір та обґрунтування оптимальної концентрації альтану в лікарській формі

109

3.2. Вивчення впливу допоміжних речовин на фізико-хімічні та технологічні властивості таблеткових мас з альтаном

112

3.3. Математичне моделювання складу таблеткової маси альтану

116

3.4. Розробка технології таблеток альтану методом вологої грануляції

127

3.5. Вивчення кінетики сушіння грануляту

131

3.6. Вивчення режимів пресування таблеткової маси альтану

139

3.7. Вивчення структури таблеткової маси

140

3.8. Технологічні аспекти нанесення оболонки на таблетки-ядра альтану

143

3.8.1. Дослідження технологічних параметрів в процесі нанесення плівкової оболонки на таблетки альтану

148

3.9. Вивчення кінетики вивільнення елаготанінів з таблеток альтану

150

3.10. Стадії технологічного процесу одержання таблеток в оболонці

152

Висновки

158

Розділ 4. Обґрунтування складу та технології мазі альтанової

160

4.1. Розробка раціонального складу основи мазі альтанової

161

4.1.1. Вибір типу носія для мазі альтанової

163

4.1.2. Вибір емульгаторів та їх вплив на фізико-хімічні властивості емульсій

166

4.1.3. Дослідження впливу технології одержання емульсій на їх фізико-хімічні властивості

171

4.1.4. Вивчення осмотичної активності фармацевтичних емульсій першого роду

183

4.2. Вивчення механізму впливу поліетиленоксиду-400 на властивості емульсій методом спинових зондів

191

4.3. Вибір та обґрунтування концентрації біологічно активних речовин в м’якій лікарській формі

193

4.4. Обґрунтування температурних режимів введення діючих та допоміжних речовин до мазевої основи

197

4.5. Оптимізація технології мазі альтанової

205

4.6. Вивчення фізико-хімічних властивостей розробленої мазі альтанової

217

4.6.1. Вивчення структурно-механічних властивостей мазевої основи і мазі альтанової

217

4.6.2. Вивчення осмотичних властивостей мазі альтанової

223

Висновки

226

Розділ 5. Розробка методів стандартизації діючих речовин в розроблених лікарських формах, вивчення стабільності та обговорення фармакологічних властивостей розроблених препаратів

228

5.1. Вивчення критеріїв стандартизації, визначення термінів придатності і умов зберігання таблеток та мазі альтану

228

5.2. Вибір упаковок для лікарських препаратів та вивчення стабільності в процесі зберігання

236

5.3. Фармакологічне вивчення лікарських форм альтану

241

5.3.1. Вивчення противиразкових властивостей таблеток альтану

241

5.3.2. Вивчення специфічної дії мазі альтанової на моделі гнійної рани стафілококової етіології

246

5.4. Вивчення імунологічної активності таблеток альтану

252

5.5. Вивчення протипухлинних властивостей альтану

255

Висновки

256

Загальні висновки

257

Список використаних джерел

260

Додатки

303

Перелік умовних скорочень

Na-КМЦ натрій карбоксиметилцелюлоза
АНД аналітичний нормативний документ
ГЛБ гідрофільно-ліпофільний баланс
ГЛЗ готові лікарські засоби
ДМСО димексид
ДП ДНЦЛЗ” Державне підприємство Державний науковий центр лікарських засобів”
ДФУ Державна фармакопея України
ЄФ европейська фармакопея
ЕПР електронний парамагнітний резонанс
МГД моногліцериди дистильовані
МЦ метилцелюлоза
МЛФ м’які лікарські форми
МСГ моностеарат гліцерину
НВЦ БХФЗ” Науково-виробничий центр Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод”
НФаУ Національний фармацевтичний університет
ПАР поверхнево-активні речовини
ПВП полівінілпіролідон
ПГ пропіленгліколь
ПЕО поліетиленоксид
ТЛФ таблеткові лікарські форми
ТФС тимчасова фармакопейна стаття
ФС фармакопейна стаття
ЦНДЛ центральна науково-дослідна лабораторія
ШКТ шлунково-кишковий тракт

Вступ

Актуальність теми. Розширення асортименту готових лікарських засобів (ГЛЗ) має першорядне значення у справі медичного забезпечення населення високоефективними препаратами для лікування ряду захворювань. Вирішенню цієї проблеми сприяє пошук і впровадження нових оригінальних лікарських засобів, науково-обґрунтована технологія їх виготовлення на підставі останніх досягнень науки і техніки.
Незважаючи на достатню кількість сучасних високоефективних лікарських засобів синтетичного походження, не зменшується інтерес до рослинних препаратів. Для України проблема створення власних готових лікарських засобів на основі рослинних субстанцій, які за своєю технологічністю були б простими та вільними від тих вад, які характерні для синтетичних препаратів, що використовуються у сучасній гастроентерологічній практиці та для лікування гнійно-запальних процесів шкіри є, безперечно, актуальною, оскільки захворюваність українського населення на вищезазначені хвороби з кожним роком зростають.
Хвороби органів травлення займають одне з провідних місць в загальній структурі захворювань та госпіталізації населення. Останнім часом прогнозується подальший ріст числа гастроентерологічних захворювань, переважно тих, у розвитку яких головну роль відіграють стресові, дискінетичні, імуноалергійні та метаболічні фактори.
Досить важливою задачею сучасної фармації та медицини є створення ранозагоюючих засобів. Це обумовлено різними факторами, серед яких основними є зростання інфікованих післяопераційних ускладнень і виникнення антибіотикорезистентних штамів, що ускладнює ефективне лікування ранового процесу, призводить до підвищення алергізації населення і поганої переносимості антибіотикотерапії. Одним з шляхів вирішення даної проблеми є створення нових ефективних ранозагоючих засобів, які не виявляють побічних ефектів. Засобами, що позбавлені зазначених недоліків, є препарати рослинного походження.
Серед лікарських форм для лікування і профілактики вищезазначених захворювань привертають увагу тверді та м’які лікарські засоби у формі таблеток і мазей. На сьогодні це найрозповсюдженіші форми, які не потребують складного технологічного обладнання (на відміну від ін’єкційних), а головне мають найбільшу терапевтичну активність.
Дослідженнями вітчизняних і закордонних вчених на великому експериментальному та клінічному матеріалі доведена антимікробна, кровоспинна, протизапальна, противиразкова дія поліфенольних сполук рослинного походження.
Співробітниками НФаУ спільно з ДП ДНЦЛЗ” розроблена технологія одержання субстанції поліфенольної природи похідних елаготанінів із суплідь вільхи клейкої або сірої альтан, який при попередньому доклінічному вивченні показав широкий спектр фармакологічної активності: гемостатичну, протизапальну, антиоксидантну, антимікробну, мембраностабілізуючу.
Враховуючи полівалентний спектр дії поліфенолів альтану, а також досвід застосування препаратів вільхи в народній медицині та доступність сировинної бази, які безперечно свідчать про актуальність розробки лікарських форм для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту і гнійних ран.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є продовженням досліджень, що проводяться співробітниками кафедри заводської технології ліків НФаУ в напрямку розробки нових готових лікарських засобів з різними природними та синтетичними субстанціями.
Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету (Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв’язку структура-дія”, створення нових лікарських препаратів”, № державної реєстрації 0198U007011) та проблемної комісії Фармація” МОЗ України.
Мета і задачі дослідження. Метою дисертаційної роботи є вивчення технологічних, фізико-хімічних та біофармацевтичних властивостей поліфенольного комплексу з вільхи сірої або клейкої альтану і створення на його основі науково обґрунтованих складів твердої та м’якої лікарських форм, які мають високу біодоступність, достатню стійкість, стабільність при зберіганні, а також впровадження їх в ринок лікарських засобів.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:
- теоретично та експериментально обґрунтувати підхід до розробки лікарських препаратів у вигляді таблеток і мазей на основі поліфенольних сполук рослинного походження.
- провести комплекс технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних та біологічних досліджень поліфенольних комплексів рослинного походження з метою вибору та обґрунтування оптимального складу лікарських препаратів;
- розробити склади та технології таблеток альтану, покритих оболонкою, та мазі альтанової і вивчити вплив допоміжних речовин на властивості цих препаратів;
- провести біофармацевтичні дослідження розроблених лікарських форм;
- розробити методи аналізу лікарських форм;
- вивчити специфічну активність та біологічну нешкідливість запропонованих препаратів;
- вивчити термін та умови зберігання, стабільність фізико-хімічних властивостей альтану, таблеток та мазі з метою розробки АНД;
- розробити технологічні промислові регламенти на виробництво таблеток і мазі з альтаном.
Об’єкт дослідження. Об’єктами дослідження є поліфенольні сполуки рослинного походження, таблеткові маси, мазеві основи, альтан, таблетки і мазь з альтаном.
Предмет дослідження. Предметом дослідження є розробка складів і технології лікарських препаратів на основі поліфенольного комплексу альтану у формі таблеток для лікування виразкової хвороби шлунку і мазі для дерматологічної практики.
Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач були використані наступні технологічні, фізичні, фізико-хімічні, методи:
- методи оцінки технологічних властивостей порошків (плинність, насипна маса, пресуємість, вологовміст);
- потенціометричний метод визначення показника рН мазей;
- методи математичного планування експерименту (оптимізація складу таблеток, визначення оптимальних режимів виробництва мазі);
- метод вимірювання структурної в’язкості мазевих основ і мазей на Reotest-2;
- методи оцінки структурно-механічних властивостей (намазу-вання, екструзійна спроможність);
- метод вимірювання осмотичної властивості мазей;
- фармакопейні методи дослідження показників якості таблеток і мазей (розпадання, міцність на роздавлювання, стираність таблеток, мікробіологічна чистота, однорідність, середня маса і т.д.).
Для вивчення антимікробної активності препаратів використовували мікробіологічний метод дифузії в агар.
Дослідження специфічної активності таблеток і мазі проводили за методиками, рекомендованими Фармакологічним центром МОЗ України.
Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше запропоновано науково-методичні підходи до розробки складів та технологій таблеток і мазей з поліфенолами рослин роду вільха.
Вперше на підставі вивчення фізико-хімічних, кристалографічних та технологічних властивостей поліфенольних комплексів рослинного походження обґрунтовано теоретичні та експериментальні підходи до створення оптимальних складів та технологій твердих та м’яких лікарських форм.
Вперше на основі альтану розроблені склади таблеток, покритих оболонкою та мазі. Вивчено вплив допоміжних речовин на технологічні властивості субстанції та таблеток-ядер, а також залежність якості таблеток від застосованого зволожувача, що має велике значення в промислових умовах.
Експериментально встановлена і теоретично обґрунтована залежність стабільності, дисперсності та структурно-механічних властивостей емульсій типу м/в від концентрації та природи емульгаторів, природи та кількості масляної фази, домішок неводних гідрофільних розчинників, швидкості змішування та кількості мазі.
На моделях математичного статистичного аналізу рекомендовано підходи до оптимізації складу таблеток із рослинними поліфенольними комплексами, що показало можливість керування цим процесом.
Вперше методом математичного планування експерименту розроблена модель оптимізації виготовлення мазі на основі емульсії першого роду, яка просліджує вплив температурних режимів виробництва і швидкості гомогенізації на дисперсність часток масляної фази, що дозволяє чітко регулювати параметри технологічного процесу.
Методом електронного парамагнітного резонансу вивчено вплив поліетиленоксиду-400 на властивості емульсії вазелінового масла.
Новизна досліджень захищена патентами (Пат. 44321 Україна, 7А61К35/87, С07Н3/02. Спосіб отримання суми поліфенолів; Пат. 56771 Україна, 7А61К35/87. Спосіб отримання протимікробного, кровоспинного та цитотоксичного засобу).
Практичне значення одержаних результатів. Результати досліджень по розробці складу та технологій таблеток і мазі використані при розробці лікарських препаратів та впроваджені у виробництво НВЦ БХФЗ, м. Київ (акт впровадження від 14.11.2002 р.).
Розроблені і впроваджені в промисловість технології виробництва таблеток альтану, покритих оболонкою (реєстраційне посвідчення № Р.11.99/01159, ТФС 42У-4/42/37-1120-99, технологічний тимчасовий регламент затверджено технологічною комісією Коммедбіопрому ТТР 64-23518596-166-99 від 31 серпня 1999 р.); мазі альтанової 2 % (реєстраційне посвідчення № Р.04.00/01605, ТФС 42У-4/42-1298-99, технологічний тимчасовий регламент затверджено технологічною комісією Коммедбіопрому ТТР 64-23518596-200-2000 від 22 лютого 2000 р.).
Результати наукових досліджень впроваджені в навчальний процес кафедри аптечної технології ліків Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 18.09.2002 р.), кафедри технології ліків та клінічної фармації Київської академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (акт впровадження від 10.12.2002 р.), кафедри військової фармації Української військово-медичної академії (акт впровадження від 17.12.2002 р.), кафедри аптечної та промислової технології ліків Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (акт впровадження від 05.11.2002 р.), курсу аптечної технології ліків Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського (акт впровадження від 14.11.2002 р.).
Особистий внесок здобувача. У комплексному дослідженні, над якими працював творчий колектив співавторів публікацій, особисто дисертантом проведено експериментальну роботу за темою дисертації.
- експериментальна частина роботи, викладена у дисертації, проведена особисто автором;
- експериментальна частина по встановленню фізико-хімічних та технологічних параметрів поліфенольних сполук рослинного походження;
- дисертантом розроблено склади та технології таблеток і мазі з поліфенольним комплексом вільхи;
- на підставі біофармацевтичних досліджень встановлено вплив допоміжних речовин на біологічну доступність альтану у м’якій лікарській формі;
- тимчасові фармакопейні статі та технологічні регламенти на виробництво таблеток і мазі альтану розроблено при безпосередній участі автора дисертації;
- результати фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних та біологічних досліджень оброблені, систематизовані та проаналізовані дисертантом.
Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на науково-практичних конференціях «Актуальные вопросы фармацевтической науки и практики» (Курськ, 1991), «Лекарственные средства Украины. Синтез, научные исследования, производство, реализация» (Харків, 1992), на науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю УкрФА «Досягнення сучасної фармації в медичну практику», (Харків, 1996), на Міжнародній конференції, присвяченій 75-річчю з дня народження проф. Сало Д.П. «Теорія і практика створення лікарських препаратів» (Харків, 1998), на V національному з’їзді фармацевтів України «Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті» (Харків, 1999), на Всеукраїнській науково-практичній конференції Вчені України сучасній фармації” (Харків, 2000), на науковій конференції молодих вчених та студентів (Харків, 2001), на IX Конгресі світової федерації Українських лікарських товариств (Луганськ, 2002), на Всеукраїнській науково-практичній конференції Фармація ХХІ століття” (Харків, 2002), на ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія” (Харків, 2003)
Публікації. За матеріалами дисертації одержано 2 патенти, опубліковано 26 статей у наукових журналах та у збірниках праць, 10 тез доповідей.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна роботи викладена на 259 сторінках машинопису, складається зі вступу, п’яти розділів, загальних висновків, списку використаних джерел, який містить 388 джерел, серед яких 96 іноземних. Робота ілюстрована 37 таблицями, 60 рисунками.

Список литературы

загальні висновки
1. Теоретично та експериментально на основі проведених технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних, мікробіологічних та біологічних досліджень вперше запропоновано підходи до створення твердої та м’якої лікарських форм з поліфенольними сполуками рослин роду вільха, які мають високу біодоступність, достатню стабільність та стійкість при зберіганні.
2. Вперше запропонована промислова технологія одержання лікарських препаратів на основі поліфенольних сполук вільхи, яка впроваджена у виробництво на Науково-виробничому центрі Борщагівський ХФЗ” (м. Київ).
3. Досліджено вплив допоміжних речовин на фізико-хімічні властивості таблеткових мас із поліфенолами, що дозволило прогнозувати групи допоміжних речовин для одержання таблеток.
4. Вперше створено склад і розроблена технологія таблеткової форми альтану:
- вивчено його фізико-хімічні, технологічні та біофармацевтичні властивості в порівнянні з іншими поліфенольними рослинними комплексами, що дало змогу розробити підходи до створення раціональних таблеткових форм на їх основі;
- розроблено технологічний регламент на виробництво таблеток альтану, покритих оболонкою, та аналітично-нормативну документацію;
- доведена необхідність використання методу вологої грануляції при виробництві таблеток;
- вперше розроблено математичну модель оптимізації складу таблеткової маси з альтаном, що може бути використано для створення інших лікарських препаратів на основі поліфенольних комплексів;
- запропоновано методи нанесення оболонки на таблетки-ядра.
5. Вперше запропоновано склад та технологію виробництва мазі альтанової:
- досліджено вплив технологічних факторів на фізико-хімічні властивості емульсій першого роду порядок змішування фаз, швидкість гомогенізації, співвідношення фаз;
- встановлено, що для виготовлення емульсій першого роду на основі масла вазелінового з метою одержання найменшого розміру часток масляної фази необхідно вводити масляну фазу до водної;
- встановлено, що при одержанні емульсій методом інверсії фаз спостерігається залежність розміру часток олійної фази від кількості отриманої емульсії;
- вивчена осмотична активність неводних розчинників, що широко використовуються в технології м’яких лікарських форм. За осмотичною активністю розчинники слід розташувати в ряду ПЕО-400>пропіленгліколь>гліцерин.
6. Вперше розроблено математичну модель технологічного процесу одержання емульсії першого роду з залученням технологічних факторів виробництва температурних режимів змішування фаз та швидкості гомогенізації, яка може бути застосована при дослідженнях цього процесу для інших м’яких лікарських форм на основі емульсій масла вазелінового.
7. Розроблено методики визначення якісного та кількісного вмісту діючих речовин в розроблених лікарських препаратах, які закладені в основу аналітичної нормативної документації. Експериментально доведена стабільність таблеток та мазі з альтаном при зберіганні протягом 3 та 2 років відповідно при кімнатній температурі.
8. Розроблені і впроваджені в промисловість технології виробництва таблеток альтану, покритих оболонкою (реєстраційне посвідчення № Р.11.99/01159, ТФС 42У-4/42/37-1120-99, технологічний тимчасовий регламент затверджено технологічною комісією Коммедбіопрому ТТР 64-23518596-166-99 від 31 серпня 1999 р.); мазі альтанової 2 % (реєстраційне посвідчення № Р.04.00/01605, ТФС 42У-4/42-1298-99, технологічний тимчасовий регламент затверджено технологічною комісією Коммедбіопрому ТТР 64-23518596-200-2000 від 22 лютого 2000 р.).

9. Результати досліджень впроваджено у навчальний процес вищих навчальних закладів.

список використаних джерел
1. Алексеев К.В., Гочатова М.В., Добротворский А.Е. Новые лекарственные формы направленного действия с регулируемым высвобождением лекарственных веществ: Обор. информ. М., 1987. 66 с.
2. Альпидовский В.В., Мартынов И.Ф., Назаренко В.П. Зарубежные лекарственные средства: Справочник. М.: Изд-во УДН, 1989. 251 с.
3. Альтан новое отечественное эффективное средство ранозаживляющего, противовоспалительного, антимикробного действия / Сербин А.Г., Яковлева Л.В., Хворост О.П. и др. // Провизор. 1998. № 18. С. 40-41.
4. Амбарцумов P.M. Порівняльна ефективність мазевих препаратів при фармакотерапії больових синдромів у попереку у спортсменів // Ліки. 2000. № 6. С. 70-75.
5. Аржанов Н.П. Фальсификация лекарственных средств истинная и мнимая. Подделка ex tempore реликт кустарной эпохи // Провизор. 2000. № 16. С. 11-14.
6. Аркуша А.А. Исследование структурномеханических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции: Дис. ... канд. фармац. наук: 15.00.01. Х., 1982. 192 с.
7. Аскаров У.А., Пупатова С.С., Ахмаджанова Я.Х. Иммунологические сдвиги при лечебном применении лизоцима и продигиозана при хронических колитах // Матер. 3й науч.практич. конф. врачей клинической больницы № 1 Минздрава УССР. Ташкент. 1989. С. 72-74.
8. Ассортимент мазей на фармацевтическом рынке Украины / Перцев И.М., Гутаров С.А., Халеева Е.Л. и др. // Провизор. 2002. № 2. С. 14-16.
9. Ахаева Л.Б., Каппасов К.Б. Патоморфологическая характеристика действия на кожу различных мазевых основ // Актуальные вопросы дерматовенерологии. Алма-Ата. 1986. С. 90-93.
10. Бабак О.Я. Хронические гепатиты. К.: Блиц. Принт, 1998. 208 с.
11. Бабилев Ф.В., Андроник И.Я. Полиморфизм лекарственных веществ. Кишинев: Штинца, 1981. 240 с.
12. Баешко А.А., Сысов А.В., Ролевич А.И. Профилактика и лечение послеоперационного тромбоза глубоких вен нижних конечностей: Ч. II. Лечение // Вестник хирургии. 1997. № 2. С. 132-136.
13. Бакуридзе А.Д., Куркидзе М.Ш., Писарев В.М. Иммуномодуляторы растительного происхождения // Хим.-фарм. журн. 1993. № 8. С. 43-47.
14. Балабудкин М.А., Малимон Г.Л. Получение эмульсионной мази с экстрактом прополиса // Хим.-фармац. журн. 1984. № 2. С. 213-215.
15. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. К.: Наукова думка, 1984. 160 с.
16. Батова Р.С., Хромецкий В.Т., Петерсонс Э.Ю. Реологические свойства смесей полиэтиленоксидов, применяемых при приготовлении мягких лекарственных форм // Современные аспекты создания и исследования лекарственных форм: Тез. докл. Всесоюзн. конф. Баку. 1984. С. 89-90.
17. Бездітко Т.В., Семидоцька Ж.Д. Зміна адаптаційних реакцій у хворих на хронічний гломерулонефрит під впливом терапії гепарином // Клінічна фармація. 2001. Т. 5, № 1. С. 32-34.
18. Безуглая Е.П. Биофармацевтические и технологические аспекты разработки мази для лечения ран в фазе регенерации // Фармаком. 1996. № 4-5. С. 46-49.
19. Безуглая Е.П. Разработка и исследование препаратов для местного лечения ран в фазе регенерации: Дис. канд. фармац. наук: 15.00.01. Х., 1996. 194 с.
20. Безуглая Е.П. Специфические требования правил GMP к производству жидкостей, кремов и мазей // Фармаком. 1998. № 5. С. 9-15.
21. Белебезьев Г., Басманов С., Богослов А. Опыт использования препарата Лиотон 1000 гель у детей в практике интенсивной терапии // Ліки України. 2000. № 6. С. 38-39.
22. Белов С.М., Тамм Т.И., Моркляник В.И. Особенности морфологии раневого процесса при местном применении многокомпонентных мазей на гидрофильной основе // Структурнофункциональные единицы органов: Теор. и практ. аспекты. Х., 1989. С. 46-48.
23. Белоусов В.А., Вальтер М.Б. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков. М.: Медицина, 1980. 216 с.
24. Берд Р., Стюарт В., Лайтфут. Явления переноса. М.: Химия, 1974. 688 с.
25. Биленко М.В. Биоантиоксиданты в регуляции метаболизма в норме и патологии. М.: Медицина, 1982. С. 195-212.
26. Біофармацевтичні дослідження при розробці гранул цукрознижувальної дії / Пашнєв П.Д., Чуєшов В.І., Пєдаш В.Ф. та ін. // Фармац. журн. 1992. № 3. С. 55-59.
27. Биофармацевтическое исследование таблеток целанида с различными наполнителями / Стрельцова Р.М., Селезнев Н.Г., Белошенков В.В. и др. // Фармация. 1990. № 1. С. 58-61.
28. Биофармацевтическое обоснование состава и технологии суппозиториев с натрия сукцинатом / Головкин В.А., Лукаш Е.П., Похмелкина С.А. и др. // Фармация. 1991. № 6. С. 9-12.
29. Блаженко И.Л., Бычкова Н.Г., Швец Н.И. Метаболическая и фагоцитарная активность нейтрофильных гранулоцитов у больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона // Врачеб. дело. 1990. № 8. С. 61-62.
30. Бобров Н.В., Козлов Н.Г. Мягкие лекарственные формы / Под ред. Федоренко В.В. К.: Фармац. журн. 1995. 750 с.
31. Бондаренко А.И. К вопросу о степени дисперсности лекарственных веществ в фармацевтических суспензиях // Фармация. 1982. № 4. С. 27-30.
32. Бондаренко А.И. Определение концентрации ПАВ, необходимой для смачивания гидрофобных лекарственных препаратов по критической концентрации смачивания // Фармация. 1983. № 1. С. 29-31.
33. Бондаренко А.И. Смачивающая активность этанола и диоксида по отношению к нерастворимым лекарственным веществам // Фармация. 1986. № 1. С. 31-33.
34. Борзунов Є.Є., Дашевський А.Н. Дослідження в галузі таблетування лікарських препаратів // Фармац. журн. 1994. № 2. С. 62-68.
35. Борзунов Е.Е., Дашевский А.Н., Яссер Абдаль Гани. Создание иммобилизованных препаратов на основе сорбента АУВМ «Днепр» // Тез. докл. научн.-практ. конф. «Перспективы создания и производства лекарственных средств в Украине». Х. 1993. С. 131-132.
36. Борзунов Е.Е., Дашевский А.Н., Яссер Абдаль Гани. Теоретические основы создания таблеток с заданным высвобождением лекарственных веществ // Сб. науч. тр. «Современные исследования в технологии и использовании лекарственных препаратов». Ашхабад. 1993. С. 120-127.
37. Борзунов Е.Е. Исследование в области физико-химической технологии таблетирования порошкообразных веществ : Автореф. дис. д-ра фармац. наук: 15.00.01 / Львов. мед. ин-т. Львов, 1972. 24 с.
38. Борисенко Б.М., Белов С.Г., Тамм Т.И. Местное лечение гнойных ран раствором ПЭО400 // Всесоюзн. научн. конф. Раны и раневая инфекция: Тез. докл. М. 1986. С. 134-135.
39. Браткович С.Т., Крувчинський Н.Д. Визначення впливу ступеня подрібнення на швидкість вивільнення і біологічну доступність амінофіліну // Фармац. журн. 1991. № 1. С. 55-58.
40. Будникова Т.М. Розробка складу й технології твердих лікарських форм на основі фенольного гідрофобного препарату прополісу: Дис. ... д-ра фармац. наук: 15.00.01. Х., 1996. 278 с.
41. Будникова Т.Н. Анализ номенклатуры препаратов, применяемых в стоматологии и отоларингологии и внедрение в рынок новых препаратов на основе прополиса // тез. докл. респ. научн.-практ. конф. «Современные проблемы фармации». Х. 1993. С. 56.
42. Будникова Т.Н. Разработка состава и технологии таблеток с сухим экстрактом прополиса: Автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.01 / Харьк. фармац. ин-т. Х., 1987. 23 с.
43. Буланов В.Я. Диагностика металлических порошков. К.: Наука, 1983. 288 с.
44. Бурмистров А.А., Элберт Л.Я., Попекина И.Д. Дифференциальный диагноз неспецифического язвенного колита и синдрома раздраженной кишки // Терапевт. арх. 1986. № 2. С. 117-120.
45. Бутырский А.Г. Использование биотрансплантанта для лечения трофической язвы при хронической венозной недостаточности // Клінічна хірургія. 2000. № 9. С. 10-11.
46. Ваганова О.А., Боковикова Т.Н., Киппер С.Н. Анализ и стандартизация мазей «Эфтиметацин» и «Эфтимедон» // Фармация. 2001. № 2. С. 33-34.
47. Вальтер М.Б., Тютенков О.Г., Филипин Н.А. Постадийный контроль в производстве таблеток. М.: Медицина, 1982. 208 с.
48. Вартанян Ф.Е., Рожецкая С.В. Актуальные проблемы обеспечения лекарственными средствами населения развитых стран // Фармация. 2001. № 3. С. 39-40.
49. Взорова Л.Н. Общие методы анализа лекарственных форм. К.: Медицина, 1996. 350 с.
50. Вивчення біологічної доступності мазі з ДМСО в експерименті / В.М. Еріашвілі, П.Я. Кінтрая, І.М. Зарандія, І.Д. Мамамтаврішвілі // Фармац. журн. 1986. № 6. С. 71-72.
51. Вивчення взаємодії біологічно активних сполук у посменних засобах імуномодулюючої і тиротропної дії / Тодорова В., Гриценко О., Карпачов В. та ін. // Тез. доп. К конгресу світової Федерації Українських фармацевтичних товариств”. Львів. 1994. С. 262-263.
52. Вивчення впливу природи допоміжних речовин на властивості таблеток тіотриазоліну з парацетамолом / Кучеренко Л.І., Зіменковський Б.С., Грошовий Т.А. та ін. // Зб. наук. ст.. Запорізького державного медичного університету Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики”. 2002. Випуск VIII. С. 93-100.
53. Вивчення осмотичних властивостей основ з метою розробки мазі для лікування екземи / Л.О. Печенезька, О.Ф. Пімінов, Т.С. Прокопенко, С.М. Ролік // Вісник фармації. 2000. № 3. С. 63.
54. Вивчення осмотичної активності мазі з гентаміцину сульфатом і димексидом / Рубан О.А., Дикий І.Л., Чуєшов О.В. та ін. // Вісник фармації. 1998. № 1 (17). С. 35-37.
55. Вивчення структурномеханічних властивостей багатокомпонентної мазі з гексаметилентетраміном на поліетиленоксидній основі // Ковальов В.М., Чуєшов В.І., Рубан О.А. та ін. // Вісник фармації. 2000. № 4(24). С. 21-23.
56. Вивчення структурномеханічних властивостей поліетилен-оксидних основ і мазі з гентаміцину сульфатом і димексидом / Рубан О.А., Цейтлін М.А., Перцев І.М. та ін. // Вісник фармації. 1997. № 2 (16). С. 26-29.
57. Виробництво таблеток. Повідомлення ІІ. Виробництво таблеток прямим пресуванням / Грошовий Т.А., Борзунов Є.Є., Казарінов М.О. та ін. // Фармац. журн. 1993. № 5. С. 33-37.
58. Владимиров Ю.П., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. 252 с.
59. Влияние измельчения сульфамонолитоксина на его физико-химические характеристики и химиотерапевтическую активность / Савицкая А.В., Хантимер Э.И., Артемова Л.Г. и др. // Фармация. 1990. № 5. С. 21-26.
60. Влияние рН на биофармацевтические свойства мази Гентаксид” / Е.А. Рубан, И.Л. Дикий, В.И. Чуешов, Е.В. Гладух // Лекарства человеку: Сб. науч. тр. М. 1997. Т. VI. С. 475-477.
61. Влияние связывающих веществ на качество таблеток с сухим экстрактом прополиса / А.И. Тихонов, Л.И. Богуславская, Т.Н. Будникова, Е.Н. Плеснявская // Тез. докл. ІХ съезда фармацевтов БССР. Минск. 1989. Ч. 1. С. 134-135.
62. Влияние степени дисперсности лекарственных веществ на их биологическую доступность / А.И. Тенцова, В.С. Сергеев, А.Л. Гарбузова, А.К. Халимов // Фармація. 1997. Т. 26, № 4. С. 12-14.
63. Влияние химической природы носителя на биологическую доступность мазей с веществами противомикробного спектра действия / В.Г. Гунько, И.М. Перцев, Б.М. Даценко, С.Г. Белов // Фармац. журн. 1991. № 3. С. 62-67.
64. Вовк Н.Б., Прошуніна Д.В., Вишневський О.В. Технологія приготування деяких екстемпоральних мазей з димексидом // Фармац. журн. 1989. № 1. С. 77-78.
65. Волков Т.В., Алексеев К.В., Калмыкова Т.П. Изучение двух лекарственных форм 1хлорметилсилантрана // Фармация. 2000. № 56. С. 28-30.
66. Воспаление. Руководство / Под ред. В.В. Паукова. М.: Медицина, 1995. 640 с.
67. Вплив природних поліфенольних сполук на експериментальні виразкові патологічні процеси шлунковокишкового тракту / Яковлева Л.В., Гордієнко А.Д., Шаповал О.М. та ін. // Ліки. 1996. № 2. С. 68-73.
68. Гавриленко А.В., Скрилев С.И., Радкевич Ф.А. Хирургические методы коррекции клапанной недостаточности глубоких вен нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. 1997. № 1. С. 127-134.
69. Ганиткевич Я.В., Карбач Я.И. Исследование желчи. Биохимические и биофармацевтические методы. К.: Вища шк. Головное издво, 1985. 136 с.
70. Георгиевский В.П., Васильченко Е.А. Результаты деятельности ГНЦЛС по обеспечению здравоохранения Украины препаратами отечественного производства. Сообщение 1. Создание новых лекарственных средств // Фармаком. 1998. № 3. С. 2-12.
71. Георгиевский В.П., Гризодуб А.И., Пиотровская А.Г. О применении тестов «Распадаемость» и «Растворимость» для контроля качества твердых дозированных лекарственных средств // Фармаком. 1994. № 5-6. С. 28-42.
72. Георгиевский В.П., Оболенцева Г.В. Концепция создания препаратов природного происхождения в Государственном научном центре лекарственных средств // Фармаком. 1999. № 3-4. С. 27-38.
73. Георгиевский В.П., Подпружников Ю.В., Гризодуб А.И. Направления работ ГНЦЛС по совершенствованию методов контроля качества фармацевтической продукции // Фармаком. 1999. № 3-4. С. 100-102.
74. Гепатозахисні властивості прополісу при експериментальному токсичному ураженні печінки / В.І. Падалко, А.Л. Суходуб, О.В. Козлова, В.В. Лемешко // Ліки. 1996. № 2. С. 74-79.
75. Гладух Є.В., Бондар В.С., Болотов В.В. Кількісне визначення димексиду в мазі альтановій // Фармац. журн. 2003. № 4. С. 72-75.
76. Гладух Є.В. Вивчення осмотичної активності емульсій першого роду // Вісник фармації. 2002. № 4 (32). С. 38-41.
77. Гладух Є.В. Вивчення структури таблеток альтану. // Матер. ІІІ Між нар. наук.-практич. конф. Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія”. Харків. 2003. С. 76.
78. Гладух Є.В. Вивчення фізико-хімічних властивостей мазі альтанової // Фармац. журн. 2002. № 6. С. 57-61.
79. Гладух Є.В. Використання поліфенольних сполук вільхи у гастроентерології. // IX Конгрес світової федерації Українських лікарських товариств. 19-22 серпня 2002 р. Луганськ. 2002. С. 24-25.
80. Гладух Є.В. Вплив гомогенізації на дисперсність фармацевтичних емульсій першого роду // Фармац. журн. 2003. № 2. С. 78-81.
81. Гладух Є.В. Вплив параметрів гомогенізації на дисперсність емульсій першого роду // Фармац. журн. 2003. № 1. С. 76-78.
82. Гладух Є.В., Малоштан Л.М., Клімова О.М. Вивчення імунологічної активності альтану // Зб. наук. ст. Запорізького державного медичного університету Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики”. 2004. Т. ІІ. С. 133-137.
83. Гладух Є.В., Пашнєв П.Д., Орловецька Н.Ф. Вивчення фізико-хімічних та технологічних властивостей альтану // Вісник фармації. 1999. № 2 (20). С. 85-87.
84. Гладух Є.В., Пашнєв П.Д. Розробка складу та технології таблеток альтану // Фармаком. 2003. № 2. С. 85-90.
85. Гладух Є.В. Порівняльна оцінка поліфенольних сполук рослинного походження // Фармац. журн. 2002. № 3. С. 92-94.
86. Гладух Є.В. Розробка лікарських форм альтану. // Матер. V нац. з’їзду фармац. України. «Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті». Харків. 1999. С. 138.
87. Гладух Є.В. Розробка складу оболонки для покриття таблеток альтану. // Матер. Всеукр. наук.-практич. конф. Фармація ХХІ століття”. Харків. 2002. С. 33-34.
88. Гладух Є.В., Стрілець О.П. Вивчення протимікробної активності мазі альтанової // Фармац. журн. 2002. № 4. С. 90-93.
89. Гладух Є.В. Технологічні особливості створення таблеток з поліфенольними сполуками рослинного походження. // Матер. наук.-практич. конф. Вчені України вітчизняній фармації”. Харків. 2000. С. 59-61.
90. Гладух Є.В., Тіманюк В.О., Горбуненко Б.Ф. Термогравіметричний аналіз мазі альтанової // Фізіологічно активні речовини. 2002. № 1 (33). С 61-63.
91. Гладух Є.В., Тіманюк В.О. Термографічний аналіз таблеток альтану // Медична хімія. 2003. Т. 5, № 1. С 86-88.
92. Гладух Є.В., Чуєшов В.І. До питання розробки фармацевтичних препаратів у вигляді мікроемульсій // Вісник фармації. 2002. № 2 (30). С. 16-17.
93. Гладух Є.В., Чуєшов В.І. Дослідження вивільнення поліфенолів з мазевих основ // Зб. наук. ст.. Запорізького державного медичного університету Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики”. 2003. Випуск Х. С. 18-19.
94. Гладух Є.В., Шаламай А.С. Вивчення швидкості вивільнення дубильних речовин з лікарських форм альтану // Фармац. журн.. 2003. № 6. С. 78-81.
95. Глембоцька Г.Т. Система фармацевтичної допомоги в Нідерландах // Фармац. журн. 2001. № 2. С. 43-48.
96. Голиков П.П. К методике одновременного изучения противовоспалительного эффекта у крыс при разных видах воспаления // Фармакология и токсикология. 1964. Т.5, № 6. С.742-743.
97. Гостищев В.К., Ханин А.Г. Клинико-цитологические особенности местного лечения вялогранулирующих ран мягких тканей 0,2 % раствором куриозина во II фазе раневого процесса // Хирургия. 1999. № 10. С. 72-74.
98. Гребенев А.Л., Мягкова Л.П. Болезни кишечника (современные достижения в диагностике и терапии). М.: Медицина, 1994. 337 с.
99. Грецкий В.М. Основы для медицинских мазей. М.: Медицина, 1975. 56 с.
100. Грецкий В.М, Цагарейшвили Г.В. Носители лекарственных веществ в мазях. Тбилиси.: Мецниереба, 1979. 203 с.
101. Грибоедова А.В., Панченко Е.И., Заричная Т.П. Анализ производственной деятельности аптек Москвы // Фармация. 1993. № 3. С. 41-42.
102. Грошовый Т.А., Беряк Р.А. Оптимизация процесса произ-водства таблеток с помощью методов планирования эксперимента // IV Съезд фармацевтов УССР: Тез. докл. Запорожье, 1984. С 95-96.
103. Гузев К.С. Сравнительная характеристика дисперсности салициловых мазей // Фармация. 1999. № 3. С. 20-22.
104. Гунько В.Г., Перцев І.М., Даценко Б.М. Вивчення кінетики звільнення метилурацилу з різних мазевих основ. // Фармац. журн. 1980. № 5. С. 73-74.
105. Дадешидзе И.А. Разработка состава и технологии мягких лекарственных форм защитного действия с фенольным гидрофобным препаратом прополиса: Дис. ... канд. фармац. наук: 15.00.01. Харьков. 1991. 135 с.
106. Дараган А.Г. Физика таблетирования и основные технологические процессы получения таблеток: Обзор. информ. Хим.-фармац. пром-сть. М.: ЦБНТИ Минмедбиопром, 1988. Вып. 10. 25 с.
107. Даценко Б.М., Блатун Л.А., Перцев И.М. Современные возможности и перспективы медикаментозного лечения гнойных ран // Местное лечение ран: Материалы Всесоюзн. научн. конф. М., 1991. С. 20-23.
108. Даценко Б.М., Перцев И.М., Белов С.Г. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе для лечения гнойных ран // Клин. хирургия. 1984. № 1. С. 10-14.
109. Дашевський А.Н., Борзунов Є.Є. Вивчення кінетики вивільнення лікарської речовини з гранул імобілізованого препарату К // Фармац. журн. 1992. № 4. С. 69-71.
110. Декхан-Ходжаева Н.А., Наврузов С.А., Даутов Ф.А. Сочетание неспецифического язвенного колита с грибковым поражением // Терапевт. арх. 1990. Т. 62, № 2. С. 146-147.
111. Державна фармакопея України / Державне підприємство Науковоекспертний фармакопейний центр 1е вид. Харків: РІРЕГ, 2001. 556 с.
112. Допоміжні речовини та їх застосування в технології лікарських форм. Львів: Лвів. держ. мед. універ., 1996. 88 с.
113. Дмитриевский Д.И. Создание комбинированных лекарственных форм с заданными фармакотерапевтическими свойствами на основе водорастворимых полимеров: Автореф. дис. д-ра фармац. наук: 15.00.01 / Харьк. фармац. ин-т. Х., 1985. 34 с.
114. Дмитрієвський Д.І., Котвіцька А.А. Експериментальне обгрунтування типу носія для м'якої лікарської форми анальбену // Фармаком. 2001. №2.С. 71-74.
115. До проблеми створення і вдосконалення таблетованих лікарських засобів / Борисенко Ю.Б., Казарінов М.О., Попова Н.О. та ін. // Фармац. журн. 1990. № 3. С. 38-42.
116. Дослідження з використання поверхнево-активних речовин у технології фармацевтичних емульсій / Н.Ф. Орловецька, Є.В. Гладух, О.О. Ляпунова, І.В. Сайко // Вісник фармації. 1998. № 2 (18). С. 65-67.
117. Дослідження з створення плівкоутворюючого розчину для покриття таблеток Ноотрил” захисною полімерною оболонкою / Кучеренко Л.І., Грошовий Т.А., Дячок В.В. та ін. // Зб. наук. ст.. Запорізького державного медичного університету Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики”. 2002. Випуск VIII. С. 81-87.
118. Дранік Л.І. Досягнення та проблеми в області створення м’яких лікарських форм // Фармаком. 1994. № 4. С. 17-19.
119. Дранік Л.І. М’які лікарські форми та допоміжні речовини для їхнього виробництва // Фармац. журн. 1990. № 3. С. 45-47.
120. Драник Л.И. Некоторые направления развития мягких лекарственных форм // Актуальные вопросы поиска и технологии лекарств: Тез. докл. науч. конф. 1991. С. 111.
121. Дремова Н.В. Современный фармацевтический рынок: Состояние и тенденция развития (обзор литературы) // Фармация. 1998. № 4. С. 57-59.
122. Езерский М.Л. Методы определения физико-химических характеристик фармацевтических порошков / Насыпной вес, объемная плотность, сыпучесть, угол откоса, слипаемость, сопротивление сдвига // Фим.-фармац. журн. 1977. № 8. С. 98-114.
123. Езерский Л.М., Тенцова А.И., Перькова Н.Н. Ресуспендируемость суспензій