РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ М’ЯКОЇ ЛІКАРСЬКОЇ ФОРМИ З ДИФТОРАНТОМ : РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ мягких лекарственных форм с ДИФТОРАНТОМ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Лебединець Вячеслав Олександрович

УДК: 615.454.124:615.262.1:616-002.158

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ М’ЯКОЇ ЛІКАРСЬКОЇ ФОРМИ З ДИФТОРАНТОМ

15.00.01. - Технологія ліків та організація фармацевтичної справи

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Гладух Євгеній Володимирович
кандидат фармацевтичних наук, доцент

Харків-2003

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ. 4
ВСТУП.. 5
РОЗДІЛ 1 СУЧАСНІ АСПЕКТИ ТЕРАПІЇ ПСОРІАЗУ.. 12
1.1. Сучасні аспекти етіопатогенезу і клініки псоріазу. 12
1.2. Препарати для місцевого застосування в терапії псоріазу. 19
1.3. Нестероїдні протизапальні засоби. 24
1.3.1. Фармакотерапевтична активність фторпохідних N-фенілантранілової кислоти. 26
1.3.2. Дифторант перспективний вітчизняний препарат для лікування дерматологічних патологій. 28
1.4. Роль основ лікарських форм в лікуванні дерматозів. 36
1.5. Лікарська форма з дифторантом шляхи оптимізації 38
ВИСНОВКИ.. 40
РОЗДІЛ 2 ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАГАЛЬНОЇ КОНЦЕПЦІЇ ТА МЕТОДІВ ДОСЛІДЖЕНЬ 42
2.1. Вибір загальної методології досліджень. 42
2.2. Об’єкти досліджень. 45
2.3. Методи досліджень. 53
РОЗДІЛ 3 РОЗРОБКА ТА ОБҐРУНТУВАННЯ СКЛАДУ І ТЕХНОЛОГІЇ М’ЯКОЇ ЛІКАРСЬКОЇ ФОРМИ З ДИФТОРАНТОМ.. 64
3.1. Обґрунтування складу розроблюваного препарату. 64
3.1.1. Фармакологічні дослідження з метою вибору типу основи. 64
3.1.2. Обґрунтування природи масляної фази емульсії. 66
3.1.3. Дослідження з вибору концентрації дифторанту. 68
3.1.4. Вибір емульгаторів для стабілізації емульсійної основи. 70
3.1.5. Вибір загущуючого агенту дисперсійного середовища. 75
3.1.6. Обґрунтування введення гідрофільних неводних розчинників. 81
3.1.7. Вибір природи і концентрації нейтралізатора. 89
3.1.8. Дослідження з вибору консервантів. 91
3.2. Розробка технології крему з дифторантом. 97
3.2.1. Вибір методу змішування фаз. 98
3.2.2. Обґрунтування температурного режиму і порядку введення компонентів крему. 100
ВИСНОВКИ.. 108
РОЗДІЛ 4 ВИБІР МЕТОДІВ КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ ТА ВИВЧЕННЯ ВЛАСТИВОСТЕЙ КРЕМУ З ДИФТОРАНТОМ.. 110
4.1. Обґрунтування методів контролю якості крему. 110
4.2. Визначення стабільності і терміну придатності 126
4.3. Дослідження технологічних і фізико-хімічних властивостей розробленого препарату. 131
ВИСНОВКИ.. 134
РОЗДІЛ 5 БІОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ КРЕМУ З ДИФТОРАНТОМ 1 % 135
5.1. Дослідження протизапальної активності крему на моделі термічного запалення лапи у мишей. 135
5.2. Вивчення антиексудативної активності розробленого препарату на моделі гістамінового набряку у щурів. 136
5.3. Вивчення антипроліферативної активності крему на моделі кишенькової гранульоми у щурів. 137
5.4. Вивчення ефективності крему на моделі контактного дерматиту. 138
5.5. Вивчення гострої токсичності препарату. 140
ВИСНОВКИ.. 142
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ.. 143
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ.. 145
ДОДАТКИ.. 161

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
N-ФАК N-фенілантранілова кислота
АНД аналітична нормативна документація
ГЛБ гідрофільно-ліпофільний баланс
ГНР гідрофільний неводний розчинник
ГФ СССР Державна Фармакопея СРСР
ДФУ Державна Фармакопея України
ЄФ Європейська Фармакопея
КУО колонієутворююча одиниця
М молярність
М.м. відносна молекулярна маса
МБК мінімальна бактерицидна концентрація
МІК мінімальна інгібуюча (бактеріостатична) концентрація
МКПП методика контролю проміжного продукту
МОЗ України Міністерство охорони здоров’я України
МСГ гліцерину моностеарат
ЗАТ НВЦ БХФЗ” Закрите акціонерне товариство Науково-виробничий центр Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод”
НПЗЗ нестероїдний протизапальний засіб
НФаУ Національний фармацевтичний університет
ПАР поверхнево-активна речовина
ПЕО поліетиленоксид
УкрНДІДВ Український науково-дослідний інститут дерматології і
венерології АМН України, м. Харків
ФСЗ Фармакопейний стандартний зразок
ЦНДЛ Центральна науково-дослідна лабораторія НФаУ

ВСТУП
Актуальність теми
Псоріаз одне з найбільш розповсюджених хронічних, часто рецидивуючих патологій шкіри. Його частина в загальній структурі дерматологічних захворювань складає від 3 - 5 % до 7 - 10 %, а у госпіталізованих хворих до 25%. Вважається, що 2 - 3 % людства страждає від псоріазу. Щорічно у світі захворюють 4 - 6 мільйонів осіб різного віку [60, 67, 72, 102].
Лікування псоріазу було і є однією з найважливіших проблем медицини і фармації. Поряд з цим, псоріаз являє собою не тільки медичну, але й серйозну соціальну проблему, яка пов’язана з особливістю прояву симптомів цієї патології. Методи терапії псоріазу досить численні, але на сьогодні жоден з них не може вважатися цілком задовільним, адже відсутнє чітке уявлення щодо етіології та патогенезу цього захворювання.
На сучасному етапі розвитку медицини комплексне лікування псоріазу вважається найбільш ефективною формою терапії. При цьому застосовують як препарати загальної дії (вітаміни, цитостатики, імунодепресанти, холінолітики тощо), так і препарати місцевої дії (антисептики, кератолітики, протизапальні засоби та ін.) [50, 60, 72, 95, 132].
Серед значного арсеналу ліків для місцевого застосування в терапії псоріазу велика роль належить нестероїдним засобам протизапальної дії, до яких відноситься і вітчизняна субстанція дифторант. Використання НПЗЗ у лікарських формах для місцевого застосування останнім часом значно поширюється. Це пов’язано з тим, що такі препарати безпосередньо наносяться на уражені тканини, при цьому загальна дія лікарського засобу на організм значно менша у порівнянні з пероральними, ректальними чи ін’єкційними лікарськими формами. За умов раціонально підібраного складу основи таких препаратів швидко досягається терапевтична концентрація в тканинах, що підлягають лікуванню, а побічна дія зводиться до мінімуму [75-78, 86, 112, 128, 135].
На сьогодні фармацевтичний ринок України представлений досить широкою гамою НПЗЗ, але майже всі вони імпортовані (або є дженериками, виробленими на українських підприємствах), тоді як оригінальні вітчизняні препарати цієї групи практично відсутні.
Враховуючи високу протизапальну активність дифторанту, а також інші фармакологічні властивості, які дозволяють використовувати його для лікування псоріазу [122, 123], доцільним було створення лікарського препарату з дифторантом, який би відповідав усім сучасним вимогам до засобів для місцевого застосування і відкривав нові можливості в комплексній терапії псоріазу та деяких інших захворювань.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету (Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв’язку структура дія”, створення нових лікарських препаратів”, № державної реєстрації 0198U007011) та проблемної комісії Фармація” МОЗ України.
Мета і задачі дослідження
Метою роботи є розробка науково обґрунтованого складу, раціональної технології та сучасних методик контролю якості м’якого лікарського засобу на основі дифторанту, призначеного для місцевого застосування в комплексній терапії псоріазу.
Для досягнення поставленої мети необхідно було поетапно розв’язати наступні задачі:
§ Провести аналіз літературних джерел для з’ясування сучасних аспектів терапії псоріазу і проблем створення відповідних лікарських препаратів.
§ Сформулювати і обґрунтувати коло вимог щодо біофармацевтичних властивостей зовнішніх лікарських засобів для лікування псоріазу.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
1. З використанням системного підходу на основі проведених технологічних, фізико-хімічних, хімічних, мікробіологічних та біологічних досліджень вперше запропоновано склад і розроблено технологію виготовлення емульгелевого крему для використання у комплексній терапії псоріазу та деяких інших дерматологічних захворювань. Активна речовина розробленого препарату вітчизняна субстанція з групи НПЗЗ дифторант.
2. Означено коло вимог і обмежень для препарату топічної дії в терапії псоріазу, на основі яких сформовано план дослідницьких робіт з вибору і обґрунтування компонентів основи розроблюваного засобу.
3. За результатами комплексу мікробіологічних і біологічних досліджень обґрунтовано тип основи-носія емульсію м/в, яка відповідає всім попередньо поставленим вимогам. Вибрано комплекс емульгаторів (натрію стеарат:МСГ у співвідношенні 1,5:4,5) для стабілізації емульсії, а також обґрунтовано природу масляної фази (олія кукурудзяна рафінована у концентрації 20 %).
4. На основі біологічних випробувань з використанням моделі термічного запалення лапи у мишей обґрунтовано раціональну концентрацію дифторанту 1%, яка забезпечує виражену протизапальну активність субстанції у вибраному складі основи.
5. На підставі фізико-хімічних досліджень обґрунтовано введення допоміжних речовин гелеутворювача (карбомер у концентрації 0,15 %), неводних розчинників (гліцерин і пропіленгліколь у співвідношенні 1:2 загальною кількістю 12%), що дозволило оптимізувати біофармацевтичні і споживчі властивості препарату.
6. Доведено необхідність застосування консервантів для забезпечення необхідного терміну зберігання (комплекс парабенів ніпагін:ніпазол у кількості 0,15 і 0,05 % відповідно).
7. Запропоновано вид упаковки (туби алюмінієві по 30 г), умови і термін зберігання розробленого препарату.
8. З метою стандартизації розробленого лікарського препарату запропоновано сучасні методи контролю якості, серед яких абсорбційна спектрофотометрія та газова хроматографія (ідентифікація, кількісне визначення). На основі проведених аналітичних робіт розроблено АНД на запропонований препарат.
9. Розроблена раціональна технологія виготовлення препарату, на основі якої складено технологічний регламент на виробництво лікарського засобу Дифторант, крем 1 %”. Технологія апробована в умовах виробництва на базі ЗАТ НВЦ БХФЗ”.
10. За допомогою комплексу фармакологічних досліджень доведено високу ефективність і нешкідливість засобу, що дозволило провести І фазу клінічних випробувань з позитивними результатами.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ
1. Абрамзон А.А. Поверхностно-активные вещества. Л.: Химия, 1981. 304с.
2. Айзятулов Р.Ф., Зарзар К.Н., Юхименко В.В. Особенности течения псориаза в Донбассе // Сучасні питання дерматокосметології та естетичної медицини: Тези доп. ІІ Нац. Конгр. Дерматологів. - Донецьк, 2001. - С. 4-6.
3. Алексеев К.В., Ли В.Н., Алюшин М.Т. Физико-химические и технологические свойства редкосшитых акриловых полимеров // Фармация. 1986. № 4-А. С. 22-25.
4. Алюшин М.Т., Алексеев К.В., Ли В.Н. Редкосшитые полимеры в фармации // Фармация. 1986. № 1-Б. С. 71-75.
5. Апоян К.А., Мелконян М.С. К методике изучения противовоспалительных средств местного действия // Экспериментальная и клиническая медицина. 1986. № 5. С. 32-36.
6. Аркуша А.А. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума концентраций: Дис канд. фармац. наук: 15.00.01. Х., 1982. 184 с.
7. Барышев П.П., Василевская В.Ю., Кивман Г.Я. Микробиологическая чистота нестерильных лекарственных средств. М.: ЦБНТИ-Медпром, 1985. 132 с.
8. Башура А.Г. Теоретическое обоснование и практическое применение поверхностно-активных веществ в технологии лекарственных форм: Дис док. фармац. наук: 15.00.01. Х., 1992. 281 с.
9. Башура Г.С., Ляпунов Н.А., Дильбарханов Р.Д. Гидрофильно-липофильный баланс. Алма-Ата: Мединститут, 1977. 48 с.
10. Безуглая Е.П., Фадейкина А.Г., Лысокобылка А.А. Исследование высвобождения некоторых лекарственных веществ из различных основ для мазей и суппозиториев // Фармаком. 1999. № 1. С. 96-98.
11. Беликов О.Н. Микробиологическое заражение косметической продукции и использование консервантов как способ его предотвращения // Косметика и медицина. 2000. № 4. С. 49-55.
12. Берштейн И.Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. Л.: Химия, 1986. 200 с.
13. Биохимия фенольных соединений: Пер. с англ. / Под ред. Дж. Харборна. М.: Мир, 1968. 445 с.
14. Богданов В.К. Микробиоценоз кожи у больных псориазом // Сучасні питання дерматокосметології та естетичної медицини: Тези доп. ІІ Нац. конгр. дерматологів. Донецьк, 2001. С. 12.
15. Варава М.В., Зарезаева Н.В., Полонская Н.А. Псориаз в косметологии // Косметика и медицина. 2002. № 7. С. 35-38.
16. Вацата В.Н., Миклош Г. Препараты местного применения, структурно соответствующие коже // Косметика и медицина. 2001. № 2. С. 32-37.
17. Вилламо Х. Косметическая химия: Пер. с фин. М.: Мир, 1990. 285 с.
18. Влияние состава и температуры смешанного растворителя на растворимость лекарственных веществ / О.Ю. Сытник, А.П.Красноперо­ва, В.А. Лебединец, Е.В. Гладух // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. ІІІ Всерос. конф. мол. уч. Саратов: Изд-во Саратовского унив-та. 2001. С. 61.
19. Войцеховская А.Л., Вольфензон И.И. Химия для Вас. Косметика сегодня. М.: Химия, 1988. 176 с.
20. Воловик Н.В., Ляпунов М.О. Розробка гелевих основ для м’яких лікарських засобів // Вісник фармації. 2001. №3 (27). С. 51.
21. Галаев И.Ю. «Умные» полимеры в биотехнологии и медицине. М.: Химия, 1994. 172 с.
22. Гаценко Н.В., Лебединець В.О. Огляд ринку антипсоріатичних препаратів місцевого застосування // Тези доп. наук. студ. конф. Х.: НФАУ. 2002. С. 231.
23. Гладух Є.В., Чуєшов В.І. До питання розробки фармацевтичних препаратів у вигляді мікроемульсій // Вісник фармації. 2002. № 2 (30). С. 16-17.
24. Глузман М.Х., Башура Г.С., Цагарейшвили Г.В. Поверхностно-активные вещества и их применение в фармации. Тбилиси: «Мецниереба», 1972. 197 с.
25. Глухенький Б.Т. Псоріаз // Лікування та діагностика. 1998. № 1. С. 47-59.
26. Гончаров В.Г. Разработка состава и технологии мазей с сухим экстрактом прополиса для применения в спортивной медицине и дерматологии: Дис... канд. фармац. наук: 15.00.01. Х., 1988. 136 с.
27. ГОСТ 29189-91. Кремы косметические. Общие технические условия. Взамен ОСТ 18-21-81; Введ. 24.12.91. М.: Ком. Стандартизации и метрологии СССР, 1991. 37 с.
28. Граник В.Г. Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты. М.: Вузовская книга, 2001. 408 с.
29. Грецкий В.М., Цагарейшвили Г.В. Носители лекарственных веществ в мазях. Тбилиси: Мецниереба, 1979. 202 с.
30. Губіна Т.М., Назарова О.С., Шитєєва Т.О. Трансдермальні лікарські засоби в Україні: підсумки і перспективи розробок ДНЦЛЗ // Фармаком. 1999. № 3. С. 65-70.
31. Державна Фармакопея України / Державне підприємство Науково-екс­пертний фармакопейний центр. 1-е вид. Харків: РІРЕГ, 2001. 556с.
32. Дифторант новий фторовмісний нестероїдний протизапальний препарат для дерматології та отоларингології / В.С. Даниленко, К.О. Черноштан, І.Й. Кузьменко, В.Г. Коляденко, Л.М. Ягупольський та ін. // Наукові основи розробки лікарських препаратів: Матеріали наук. сесії Від-ня хім. НАН України, 9-11 черв. 1998 р. Х.: Основа. 1998. С. 230- 234.
33. Дмитриевский Д.И. Создание комбинированных лекарственных форм с заданными фармакотерапевтическими свойствами на основе водорастворимых полимеров: Дис д-ра фармац. наук: 15.00.01. Х., 1985. 400 с.
34. Дмитрієвський Д.І., Котвіцька А.А. Обґрунтування складу емульсії за допомогою фізико-хімічних та структурно-механічних досліджень // Вісник фармації. 2001. № 4. С. 49-51.
35. Довжанский С.И., Утц С.Р. Псориаз. Саратов: Медкнига, 1992. 235 с.
36. Долейко Н.В. Аналитическое обеспечение качества и стандартизации мягких лекарственных средств. Выбор показателя «рН» или «кислотность/щелочность» для контроля качества субстанций и мягких лекарственных средств // Фармаком. 2001. № 4. С. 1-7.
37. Допоміжні речовини та їх застосування в технології лікарських форм: Довідковий посібник / Ф. Жогло, В. Возняк, В. Попович, Я. Богдан Львів: Львівський держ. мед. ун-т, 1996. 95 с.
38. Дослідження хімічної взаємодії компонентів крему дифторантового 1 % / В.О. Лебединець, Є.В. Гладух, М.Є. Блажеєвський, С.М. Коваленко // Мед. хімія. 2003. № 2, Т. 5. С. 91-93.
39. Дроговоз С.М., Черпак Л.Н. Современные НПВС на фармацевтическом рынке Украины // Провизор. 1998. № 3. С. 51.
40. Звіт з доклінічного вивчення крему дифторантового 1 %: Звіт про НДР / ЦНДЛ НФАУ. Х., 2001. - 74 с.
41. Зеликсон Ю.И. Развитие отечественной технологии мазей в третьей четверти ХХ века // Фармация. 2001. № 1. С.45-47.
42. Калієві солі 3-нітро-N-фенілантранілових кислот, їх синтез і біологічна активність / С.Г. Ісаєв, Т.А. Катраченко, В.В. Друговіна, Т.В. Алєксєєва // Сбірник Ліки людині”. Х.: Основа. 2002. С. 177-179.
43. Каменських М.С., Лебединець В.О. Обґрунтування складу і технології крему для лікування псоріазу // Тези доп. наук. студ. конф. Х.: НФАУ. 2002. С. 102.
44. Каменських М.С., Лебединець В.О., Гладух Є.В. Розробка складу та технології крему з дифторантом // Тези доп. наук. студ. конф. Х.: НФАУ. 2001. С. 206.
45. Керимов С.Г. Популяционная частота псориаза в г. Баку // Журнал дермато-венерологии и косметологии. 1997. № 2. С. 17 20.
46. Коваленко С.Н., Друшляк А.Г., Черных В.П. Основы комбинаторной химии: Учебник для студ. высш. учеб. зав. Х.: Изд-во НФаУ: Золотые страницы, 2003. 108 с.
47. Корнеева Р.Н. Из чего состоит современный крем? Часть 1 // Kosmetik international. 2002. № 1. С. 16-18.
48. Корнеева Р.Н. Из чего состоит современный крем? Часть 2 // Kosmetik international. 2002. № 2. С. 54-66.
49. Котвіцька А.А. Розробка складу та технології емульсії анальбену для лікування запальних захворювань суглобів: Дис... канд. фармац. наук: 15.00.01. Х., 2002. - 122 с.
50. Кутасевич Я.Ф., Маштакова І.О., Савенкова В.В. Сучасні підходи до застосування препаратів зовнішньої дії, що містять глюкокортікоїди: Метод. рек. Х.: Вид-во УкрНДІДВ, 2000. С. 6 - 10.
51. Лебединець В.О., Гладух Є.В. Вибір олійної фази емульсії для лікування псоріазу // Збірник тез доповідей наукової студентської конференції. Х.: НФАУ. 2002. С. 108.
52. Лебединець В.О., Гладух Є.В. Математичне моделювання складу емульсійних основ // Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія: Тези доп. ІІІ Міжнар. наук.-практ. конф.: Ч. І. Х.: Вид-во НФаУ. 2003. С. 180.
53. Лебединець В.О., Гладух Є.В. Обґрунтування складу м’якої лікарської форми з дифторантом // Вісник фармації. 2002. № 2 (30). С. 21-23.
54. Лебединець В.О., Міщенко О.Я., Яковлєва Л.В. Фармакологічне обґрунтування типу основи м’якої лікарської форми з дифторантом // Фармац. журн. 2003. № 3. С. 77-81.
55. Лебединець В.О., Сайко І.В., Коваленко С.М. Розробка технології виробництва субстанції халкофторину // Тези доп. студ. наук. конф. Х.: УкрФА. 1999. С. 126.
56. Лебединець В.О., Ситнік К.М. Пошук нових нестероїдних протизапальних засобів серед похідних дифторанту // Медицина третього тисячоліття: Конф. молод. вчених ХДМУ. Ч. І. Х.: Вид-во ХДМУ. 2001. С.21.
57. Левин М.Я., Латий О.В. Характеристика общих воспалительных процессов у больных распространенным псориазом и псориатическим артритом // Журнал дерматовенерологии и косметологии. 1998. № 1. С. 28-30.
58. Лицензирование в Европейском Союзе: фармацевтический сектор / Ред.-сост. Усенко В.А., Спасокукоцкий А.Л. К.: МОРИОН Лтд, 1998. 384 с.
59. Лысокобылка А.А., Безуглая Е.П., Ляпунов Н.А. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщение 3. Влияние воды и эмульгаторов на реологические свойства водорастворимых мазевых основ // Фармаком. 2001. № 4. С. 1-7.
60. Львова Л.В. Еще раз о псориазе // Провизор. 1999. № 12. С. 23-25.
61. Лютов Н.Г. Дженерики на фармацевтическом рынке России // Рус. мед. журн. 2001. Т. 9, № 24. С. 38-42.
62. Ляпунов Н.А., Безуглая Е.П., Фадейкина А.Г., Лысокобылка А.А. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщение 1. Исследование реологических свойств мазей на водорастворимых основах // Фармаком. 1999. - № 6. С. 10-16.
63. Ляпунов Н.А., Воловик Н.В. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщение 2. Исследование реологических свойств гелей, образованных карбомерами // Фармаком. 2001. № 2. С. 1-10.
64. Мазі. IV. Звільнення та всмоктування лікарських речовин з мазевих основ та фактори, що впливають на терапевтичну ефективність мазей / І.М. Перцев, Г.С. Башура, Д.П. Сало, І.О. Муравйов, О.А. Пименов // Фармац. журн. 1972. № 6. С. 15-21.
65. Малякова Н.Ф. Разработка технологии мазей антибактериального и противовоспалительного действия на эмульсионных основах первого рода: Дис канд. фармац. наук: 15.00.01. Х., 1988. 139 с.
66. Марголина А.Н. Увлажнение кожи новые стратегии // Косметика и медицина. 2003. № 2. С. 17-22.
67. Машкиллейсон А.Л., Кутин С.А., Абрамова Е.И. Кожные и венерические болезни. М.: Медицина, 1986. 387 с.
68. Медведева Т.В., Оридорога В.А. Консервирование лекарственных средств // Фармаком. 1994. № 3. С. 12-17.
69. Міщенко О.Я., Лебединець В.О., Каменських М.С. Фармакологічне вивчення нової лікарської форми дифторанту // Мат. П’ятого Міжнар. мед. конгр. студ. і мол. вчених. Тернопіль: ТМУ. 2001. С. 202.
70. Молекулярний дизайн ефективних анальгетиків у ряді заміщених N-феніл­антранілових кислот / О.М. Гайдукевич, О.М. Свєчнікова, К.В. Динник, О.Є. Микитенко, В.П. Мороз // Наукові основи розробки лікарських препаратів: Матеріали наук. сесії Від-ня хім. НАН України, 9-11 черв. 1998 р. Х.: Основа. 1998. С. 408- 411.
71. Монахов К.Н., Панов А.В., Соколовский Е.В. Применение препаратов глюкокортикостероидных гормонов в дерматологии // Журнал дерматовенерологии и косметологии. 1997. № 1. С. 63-68.
72. Мошкалов А.В., Имянитов Е.Н. Генетика псориаза. Обзор литературы // Журнал дерматовенерологии и косметологии. 1995. № 1. С. 17-19.
73. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. К.: Морион, 1999. 896 с.
74. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства. Руководство по качеству / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского. К.: Морион, 2001. 472 с.
75. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения // Русс. мед. журн. 2001. Т.9, № 7-8. С. 27-31.
76. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты. Перспективы применения в медицине. М.: Анко, 2000. 143 с.
77. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы // Русс. мед. журн. 2002. Т. 10, № 4. С. 52-61.
78. Насонова В.А. Клиническая оценка нестероидных противо­воспалительных препаратов в конце ХХ века // Русс. мед. журн. 2000. Т. 8, № 17. С. 23-35.
79. Настанова 42-01-2003 «Лікарські засоби. Технологічний процес. Документація». К.: МОЗ України. 2003. 56 с.
80. О проекте общей статьи Государственной Фармакопеи Украины «Статистический анализ результатов химического эксперимента» / А.И. Коробов, А.И. Гризодуб, М.Г. Левин, И.С. Терно // Фармаком. 2003. № 1. С. 15-47.
81. Обґрунтування введення загущуючого агенту до складу основи м’якої лікарської форми з дифторантом / В.О. Лебединець, Є.В. Гладух, В.І.Кобилінська, А.С. Шаламай // Фармац. журн. 2003. № 5. С. 92-95.
82. Орловецька Н.Ф. Гідрофільні неводні розчинники у технології мазей // Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія: Тези доп. ІІІ Міжнар. наук.-практ. конф. Ч. І. Х.: Вид-во НФаУ. 2003. С. 228.
83. Падейская Е.Н. Применение фторхинолонов в терапии урогенитальных инфекций // Русс. мед. журн. 1999. Т. 7, № 18. С. 13-25.
84. Пат. 3,390,172 США. N-(3-trifluoromethylphenyl)-anthranilic acids: Пат. 3,390,172 США / R.A. Scherrer (США); Davis & Company; Заявл. 27.03.1964; Опубл. 25.06.1968. 6 с.
85. Пат. 4,141,977 США. Treatment of psoriasis with 6-substituted nicotinamides, 2- substituted pyrazinamides and closely related compounds: Пат. 4,141,977 США / R.J. Yu (США), E.J. Van Scott (США); Заявл. 17.08.1976; Опубл. 27.02.1979. 4 с.
86. Пат. 4,171,775 США. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs: Пат. 4,171,775 США / D.A. Schumer (США); Davis & Company; Заявл. 07.04.2000; Опубл. 25.06.2001. 7 с.
87. Пат. EP 0202276B2. Composition for the treatment of psoriasis: Пат. EP 0202276B2 / M.F. Holick (США), J. McLaughlin (США); The General Hospital Corp. - № 85905703.6; Заявл. 31.10.1991; Опубл. 17.12.1997. 3 с.
88. Перспективи використання карбополів у технології косметичних і лікарських гелів / О.Г. Башура, Є.В. Гладух, І.І. Баранова, Н.П. Кисельова // Вісник фармації. 1999. № 2. С. 73-76.
89. Песляк М.А. Псориаз: режим вместо лекарств // Красота и здоровье. 2003. №1 (34). С. 106-107.
90. Петрусенко В.Е. Разработка состава и технологии комбинированной мази для лечения гнойных ран, осложненных анаэробной неклостридиальной ифекцией: Дис канд. фармац. наук: 15.00.01. М., 1992. 146 с.
91. Петухов А.В., Монахов К.Н. Мотивации больных атопическим дерматитом при выборе антигистаминных препаратов и топических кортикостероидов // Журнал дерматовенерологии и косметологии. 1998. № 1. С. 34-36.
92. Полимеры в фармации / Под. ред. А.И. Тенцовой, М.Т. Алюшина. М.: Медицина, 1985. 128 с.
93. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ: Пер. с нем. Л.: Химия, 1981. С. 532 538.
94. Пономарев В.В. Местные кортикостероиды в дерматологии // Русс. мед. журн. 1999. Т. 7, № 19. С. 21-27.
95. Пузырные дерматозы. Псориаз. Современные методы лечения / Под ред. Е.В. Соколовского. - СПб.: СОТИС, 1999. 133 с.
96. Рациональное применение мазей / Л.В. Деримедведь, И.М. Перцев, Г.В.Загорий, С.А. Гуторов // Провизор. 2002. № 1. С. 20-22.
97. Розробка методу визначення мікробіологічної чистоти дифторанту та мазі дифторантової 5 % / В.М. Жернокльов, С.В. Сур, В.С. Даниленко, К.О.Черноштан // Фармац. журн. 1999. № 2. С. 64-66.
98. Сайкс П. Механизмы реакций в органической химии: Пер. с англ. / Под ред. В.Ф.Травеня. М.: Химия, 1991. 448 с.
99. Салка Б. Выбор масляной фазы // Косметика и медицина. 1998. № 5. С.20-26.
100. Самцов А.В., Косинец В.Н. Функциональные особенности интерлейкинов иммунокомпетентных клеток периферической крови и кожи больных псориазом // Журнал дерматовенерологии и косметологии. 1997. № 2. С.14-17.
101. Синтез нітро-N-фенілан­транілових кислот у твердій фазі та їх біологічна активність / С.Г. Ісаєв, І.А. Зупанець, О.О. Павлій, Л.В. Брунь // Вісник фармації. 2001. №3 (27). С. 44-45.
102. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни. М.: Медицина, 1979. С. 351 362.
103. Современные подходы к разработке нормативного документа на гели косметические на основе карбопола / О.В. Гудзь, О.А. Худайкулова, Е.И.Яловенко, И.К. Савкова // Провизор. 2000. № 12. С. 42-43.
104. Современные пути поиска и создания новых лекарственных средств / Ю.В. Губин, А.Н. Александров, Е.В. Бухарина, А.В. Улесов // Наукові основи розробки лікарських препаратів: Матеріали наук. сесії Від-ня хім. НАН України, 9-11 черв. 1998 р. Х.: Основа. 1998. С. 453-455.
105. Соединения фтора: Синтез и применение: Пер. с япон. / Под ред. Н. Исикавы. М.: Мир, 1990. 407 с.
106. Справочник по врачебной косметике / Под ред. Б.Т Глухенького. К.: Здоровье, 1990. 294 с.
107. Структура дисперсных систем и свойства мягких лекарственных средств / Н.А. Ляпунов, В.П. Георгиевский, Е.П. Безуглая, Ю.М. Столпер, А.А. Зинченко, Т.Н. Пуховая // Наукові основи розробки лікарських препаратів: Мат. наук. сесії Від-ня хімії НАН України, 9-11 червня 1998 р. Х.: Основа. 1998. С. 427-430.
108. Суколин Г.И. Эпидемиология, клинический полиморфизм наследственных и наиболее распространенных дерматозов в различных климато-географических зонах: Автореф. дисс... д-ра. мед. наук: 14.03.05. М., 1986. 215 с.
109. Тенцова А.И., Грецкий В.М. Современные аспекты исследования и производства мазей. М.: Медицина, 1980. 191 с.
110. Технология и стандартизация лекарств: Сб. наук. тр. / Под ред. В.П.Георгиевского. Х.: РИРЕГ, 1996. 784 с.
111. Технология лекарственных аэрозольных форм / Г.С. Башура, А.А. Ярем­чук, Ю.А. Кошелев, А.Г. Башура, В.А. Миренков. Бийск: Изд-во ЗАО «Алтайвитамины», 1997. 351 с.
112. Тринус Ф.П., Мохорт Н.А., Клебанов Б.М. Нестероидные противовоспалительные средства. К.: Здоров’я, 1975. 239 с.
113. Тютюнников Б.Н. Химия жиров. М.: Пищевая промышленность, 1966. 632 с.
114. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств: В 2-х т. И.М.Перцев, И.А. Зупанец, Л.Д. Шевченко и др. / Под ред. И.М.Перцева, И.А. Зупанца. Х.: Изд-во НФАУ, 1999. Т. 2. 431 с.
115. Фарминдекс. Лекарственные препараты 1997. Справочник / Под ред. В.Н.Коваленко, А.П. Викторова. К.: НПП Морион, 1997. 1030 с.
116. Федоров С.М. Псориаз: клинические и терапевтические аспекты // Русс. мед. журн. 2001. Т. 9, № 11. С. 33-45.
117. Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вулф К., Полано М. Дерматология. Атлас-справочник: Пер. с англ. М.: Практика, 1999. 1088 с.
118. Хаджай Я.И., Оболенцева Т.В., Николаева А.В. Особенности изучения безвредности мазей и суппозиториев // Фармация. 1993. № 1. С. 22-26.
119. Цагарейшвили Г.В., Башура Г.С. Консистентные свойства мягких лекарственных средств и методы их измерений. Тбилиси: Мецниереба, 1969. 96 с.
120. Цагарейшвили Г.В., Головкин В.А., Грошовый Т.А. Биофармацевтические, фармакокинетические и технологические аспекты создания мягких лекарственных форм. Тбилиси: Мецниереба, 1987. 261 с.
121. Чайка Л.А. Лекарственная форма: биофармацевтические аспекты влияния на биодоступность и фармакодинамику лекарств // Фармаком. 1994. №10/11. С. 2-7.
122. Черноштан К.А., Даниленко В.С. Новый препарат дифторант в лечении псориаза, красного плоского лишая и наружного диффузного отита // Ліки України. 1999. № 10-11. С.16-18.
123. Черноштан К.О. Препарат дифторант у лікуванні псоріазу та червоного плискатого лишаю // Фармакологія 2001 крок у майбутнє: Тези доп. ІІ Нац. з’їзду фармакологів України: Дніпропетровськ. 2001. С. 272.
124. Чижова Е.Т., Михайлова Г.В. Медицинские и лечебно-косметические мази: Уч.-метод. пособие. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. 404 с.
125. Чистякова И.А. Современные проблемы терапии и профилактики псориаза // Русс. мед. журн. 1997. Т. 5, № 11. С. 13-25.
126. Шварц Р., Томас И. Увлажняющие средства // Косметика и медицина. 2002. № 3. С. 27-33.
127. Эльнатанова М.И. Разработка состава и технологии линиментов с дибунолом и их исследование: Дис канд. фармац. наук: 15.00.01. Л., 1985. 163с.
128. Bigby M., Stern R. Cutaneous reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A review // J. of the American Academy of Dermatology. 1985. Vol. 12, № 5. P. 866-876.
129. Bowman P., Maloney J. Combination of calcipotriene (Dovonex) ointment and tazarotene (Tazorac) gel versus clobetasol ointment in the treatment of plaque psoriasis // J. of the American Academy of Dermatology. 2002. Vol. 46, №6. P. 907-913.
130. British Pharmacopoeia 2002. Crown Copyright, 2002. On-line Version.
131. Brume K., L