РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ГІПОЛІПІДЕМІЧНОГО ЗАСОБУ З ПЛЕВРОТУ ЧЕРЕПИЧАСТОГО : РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ гиполипидемического средства

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису
УДК: 615.246.2:615.451.2:66.081.32

Кучеренко Наталія Василівна

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ГІПОЛІПІДЕМІЧНОГО ЗАСОБУ
З ПЛЕВРОТУ ЧЕРЕПИЧАСТОГО

15.00.01 технологія ліків та організація фармацевтичної справи

Дисертація на здобуття наукового ступеню кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Дем’яненко Віктор Григорович
доктор фармацевтичних наук,
професор

Харків 2008

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ..

5

ВСТУП ...

6

ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

Розділ 1.

Сучасні аспекти створення лікарських препаратів гіполіпідемічної дії на основі рослинної сировини .

12

1.1.

Патогенез атеросклерозу та дисліпідемій і підходи до їх фармакокорекції ..

12

1.2.

Полісахариди і білки як перспективні субстанції для створення лікарських препаратів .

23

1.3.

Застосування Плевроту черепичастого в народній медицині і дієтичному харчуванні ...

27

1.4.

Сучасний стан технології сиропів і допоміжні речовини, що застосовуються у їх складі ..

34

Висновки до розділу .

46

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА

Розділ 2.

Об’єкти та методи досліджень ...

47

2.1.

Об’єкти досліджень .

47

2.1.1.

Обґрунтування вибору лікарської форми ..

47

2.1.2.

Діючі субстанції та допоміжні матеріали ..

48

2.2.

Методи досліджень .

51

2.2.1.

Методи дослідження сировини ..

53

2.2.2.

Методи дослідження субстанції .

54

2.2.3.

Методи дослідження лікарської форми .

55

Розділ 3.

Теоретичне та експериментальне обґрунтування технології виділення діючих речовин з Плевроту черепичастого.

59

3.1.

Фармакологічний скринінг сировини грибу Плевроту черепичастого ..

60

3.2.

Визначення показників якості сировини грибу Плевроту черепичастого ..

62

3.3.

Обґрунтування режиму сушіння сировини грибу Плевроту черепичастого ..

65

3.4.

Визначення коефіцієнту водопоглинання подрібненої сировини грибу Плевроту черепичастого ..

68

3.5.

Обґрунтування вибору екстрагенту для виділення БАР з Плевроту черепичастого .

70

3.6.

Вивчення динаміки екстракції діючих речовин Плевроту черепичастого ..

72

3.6.1.

Дослідження динаміки вилучення екстрактивних речовин з сировини грибу Плевроту черепичастого .....

73

3.6.2.

Вивчення динаміки вилучення водорозчинного білково-полісахаридного комплексу з сировини грибу Плевроту черепичастого ...

77

3.7.

Дослідження оптимальних умов екстрагування і виділення ВБПСК з сировини грибу Плевроту черепичастого ......

80

3.8.

Вивчення гіполіпідемічної дії водорозчинного білково-полісахаридного комплексу Плевроту черепичастого ....

83

Висновки до розділу ..

86

Розділ 4.

Розробка складу і технології сиропу з водорозчинним білково-полісахаридним комплексом грибу Плевроту черепичастого ..

87

4.1.

Обґрунтування вибору сиропоутворюючої речовини .

88

4.2.

Обґрунтування вибору консерванту ..

91

4.3.

Обґрунтування вибору коригуючих речовин ...

93

4.4.

Описання стадій технологічного процесу .

95

Висновки до розділу ..

103

Розділ 5.

Фізико-хімічні та біологічні дослідження препарату «Плеуротин» .

104

5.1.

Розробка методів аналізу препарату «Плеуротин» ..

104

5.1.1.

Дослідження якісного складу діючої субстанції водорозчинного білково-полісахаридного комплексу (ВБПСК) препарату «Плеуротин» ..

104

5.1.2.

Встановлення складу ВБПСК препарату «Плеуротин»..

106

5.1.3.

Визначення кількісного умісту ВБПСК в сировині ..

108

5.1.4.

Визначення кількісного умісту ВБПСК в препараті «Плеуротин» .

109

5.1.5.

Встановлення показників якості сиропу «Плеуротин»

112

5.2.

Дослідження стабільності сиропу «Плеуротин» в процесі зберігання ..

116

5.3.

Фармакологічні та біофармацевтичні дослідження препарату «Плеуротин»

117

5.3.1.

Дослідження специфічної активності сиропу «Плеуротин» .

118

5.3.2.

Порівняльний аналіз активності ВБПСК в чистому вигляді і у складі сиропу «Плеуротин» ..

119

Висновки до розділу ..

121

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ ...

122

ЛІТЕРАТУРА .

124

ПЕРЕЛІК ДОДАТКІВ ............................................................................................

150

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АНД - аналітична нормативна документація
АМН - Академія медичних наук
БАД - біологічно-активна добавка
БАР - біологічно-активна речовина
ВБПСК - водорозчинний білково-полісахаридний комплекс
ВООЗ - Всесвітня організація охорони здоров’я
ГЛП - гіперліпідемія (гіперліпідемії)
ГФС - глюкозно-фруктозний сироп
ГХС - гіперхолестеринемія (гіперхолестеринемії)
ДЛП - дисліпопротеїнемія (дисліпопротеїдемії)
ДФУ - Державна фармакопея України
ЗХС - загальний холестерин
ІХС - ішемічна хвороба серця
КЗ - коригент запаху
КС - коригент смаку
ЛП - ліпопротеїни (ліпопротеїди)
ЛП-АТ - ліпопротеїн-антитіло
ЛПВЩ - ліпопротеїни високої щільності
ЛПДНЩ - ліпопротеїни дуже низької щільності
ЛПНЩ - ліпопротеїни низької щільності
ЛРС - лікарська рослинна сировина
мЛПНЩ - модифіковані ліпопротеїни низької щільності
МОЗ - Міністерство охорони здоров’я
ПАР - поверхнево-активна речовина
ПЧ - Плеврот черепичастий
СЗ - сухий залишок
ТШХ - тонкошарова хроматографія
ХС - холестерин
ШКТ - шлунково- кишковий тракт

ВСТУП
Актуальність теми. Серцево-судинна патологія є головною причиною смертності населення високорозвинених країн і країн з середнім рівнем розвитку економіки. За даними ВООЗ, провідне місце серед причин високої захворюваності, передчасної інвалідізації й смертності людей займає атеросклероз і його клінічні прояви (ішемічна хвороба серця й мозку, артеріальна гіпертензія, інфаркти, інсульти й ін.). За даними Американської асоціації захворювань серця (2005 рік) 60% усіх смертей припадає на захворювання серцево-судинної системи, а атеросклероз є причиною майже 75% всіх смертей, викликаних серцево-судинною патологією.
Атеросклероз і тісно пов’язана з ним артеріальна гіпертензія формують захворюваність серцево-судинної системи та смертність від неї також й в Україні.
Як свідчить світова практика, для адекватної профілактики атеросклерозу в кожному конкретному випадку артеріальної гіпертензії треба визначати рівень ліпідів крові і, якщо потрібно, в схеми лікування хворих включати препарати з гіполіпідемічної дією.
«Золотим стандартом» корекції гіперліпідемії в усьому світі визнані статини. Але, хоч вони і є ефективними засобами, використання їх з метою профілактики, а також у дітей, обмежене внаслідок дуже небезпечних побічних дій, що чинять препарати статинів. Це стосується, в першу чергу, препаратів другої (флувастатин) і третьої (церівастатин, аторвастатин) генерації, які викликають міопатії і рабдоміоліз (розклад поперекосмугастої м’язової тканини).
Все це свідчить про те, що створення ефективних препаратів, що не мають побічних дій, вирішило б проблему лікування пацієнтів молодшого віку і дало б можливість попереджувати розвиток клінічного атеросклерозу. Такі якості мають препарати з натуральної сировини.
Відомо, що фітопрепарати діють м’яко, не викликають побічних дій та підтримують стійкий фармакологічний ефект. В рослинах біологічно-активні речовини (БАР) знаходяться в оптимальних співвідношеннях, що створювалися в процесі еволюції при взаємодії рослинного організму з навколишнім середовищем.
Останнім часом науковців все частіше цікавлять міцеліальні гриби і можливість створення на їх основі лікарських препаратів з імуностимулюючою, адаптогенною, антиканцерогенною, гіполіпідемічною, антисклеротичною, тромболітичною, гіпотензивною і антибіотичною дією.
Певний інтерес викликає Плеврот черепичастий (ПЧ) Pleurotus ostreatus (Jacq.: Fr.) Kumm.
З літературних джерел відомо, що відповідальним за гіполіпідемічну дію грибу є водорозчинний білково-полісахаридний комплекс (ВБПСК). Крім того, полісахариди грибу ПЧ виявляють імуномоделюючу, протипухлинну та антивірусну активність.
Все це дозволяє розглядати даний гриб як перспективну лікарську рослинну сировину для створення лікарських препаратів на його основі.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт НФаУ «Фармакогностичне вивчення біологічно активних речовин, створення лікарських засобів рослинного походження» (№ державної реєстрації 0103U000476) та проблемної комісії «Фармація» МОЗ і АМН України.
Мета і задачі досліджень. Метою роботи є розробка науково-обґрунтованого складу, технології та методик контролю якості нового лікарського фітопрепарату «Плеуротин» у вигляді сиропу для профілактики й лікування гіперхолестеринемії й дисліпідемій.
Реалізація поставленої мети вимагала вирішення таких завдань:
· на підставі аналізу наукових джерел визначити стан досліджуваної проблеми в науці та практиці;
· проведення фармакологічного скринінгу сухої подрібненої сировини гриба Плевроту черепичастого з метою встановлення ефективної дози;
· обґрунтування умов виділення діючих речовин і проведення товарознавчого аналізу сировини гриба Плевроту черепичастого;
· вивчення динаміки вилучення діючих речовин з сировини;
· дослідження гіполіпідемічної дії водорозчинного білково-полісахаридного комплексу, отриманого з гриба Плевроту черепичастого;
· проведення комплексу технологічних, фізико-хімічних і мікробіологічних досліджень з метою вибору оптимального складу рідкої лікарської форми;
· обґрунтування та розробка технології сиропу і проекту тимчасового технологічного регламенту;
· визначення основних показників якості розробленого препарату, створення проекту АНД на лікарський препарат під умовною назвою «Плеуротин»;
· вивчення специфічної активності та нешкідливості сиропу «Плеуротин»;
· біофармацевтичні дослідження препарату на основі ВБПСК.
Об’єкти досліджень. Об’єктами досліджень є сировина грибу Плевроту черепичастого; водорозчинний білково-полісахаридний комплекс (ВБПСК), отриманий з висушеної сировини; сироп на основі ВБПСК.
Предмет досліджень. Предметом досліджень є розробка науково-обґрунтованого складу й технології рідкої лікарської форми у вигляді сиропу для перорального застосування на основі активної субстанції природного походження ВБПСК.
Методи дослідження. Для вирішення поставлених у роботі завдань застосовувались загальноприйняті органолептичні, технологічні, фізико-хімічні (визначення рН, густини, в’язкості, тонкошарова та ексклюзивна хроматографія, спектрофотометрія, гравіметричний аналіз), мікробіологічні та фармакологічні (вивчення специфічної активності та нешкідливості розроблюваних експериментальних зразків на модельних патологіях) методи досліджень, що дозволяють об’єктивно оцінювати якісні та кількісні характеристики сировини, субстанції та препарату. Статистичну обробку результатів досліджень здійснювали за ДФУ й з використанням програми Microsoft Excel.
Наукова новизна одержаних результатів. Уперше досліджені технологічні й фізико-хімічні параметри сировини гриба Плевроту черепичастого, підібрані умови її сушіння й подрібнення; для екстракції обрані оптимальний розчинник, співвідношення твердої і рідкої фаз та час їх контакту, а також умови очищення екстракту осадженням розчинником, за допомогою якого отримана нова субстанція.
Вивченням складу субстанції показано, що її полісахаридна частина складається з 4-х моносахаридів глюкози, манози, галактози й фукози, а білкова з 4-х білкових складових.
Для стабілізації субстанції в лікарській формі сиропі обрані оригінальна композиція коригентів дисахарид сахароза з її моносахаридами в піранозній й фуранозній формі, а також природні консерванти.
Установлено, що субстанція має гіполіпідемічну активність, а сироп на її основі перевищує за дією як вихідну субстанцію, так і, за окремими параметрами, референсний препарат.
Досліджено фізико-хімічні, технологічні й мікробіологічні параметри субстанції та лікарської форми, які увійшли до проекту АНД і технологічного регламенту на сироп «Плеуротин».
В цілому робота виконана на рівні винаходу, про що свідчить Патент України № 83530 (державна реєстрація від 25.07.2008 року).
Практичне значення одержаних результатів. Створено новий оригінальний препарат у формі сиропу для лікування й профілактики дисліпідемій. Розроблено проекти АНД і технологічного регламенту на запропонований препарат під умовною назвою «Плеуротин».
Запропоновано методики ідентифікації та визначення кількісного умісту діючих речовин, що ввійшли до проекту аналітичної нормативної документації.
Проведено фармакологічні дослідження препарату «Плеуротин», які свідчать про його високу специфічну активність.
Окремі фрагменти роботи впроваджено в навчальні програми Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (м. Київ), Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ), Національного фармацевтичного університету (м. Харків), Луганського державного медичного університету.
Особистий внесок дисертанта. Автором особисто визначено напрямок, обсяг і методичні підходи до дослідження, проведено патентно-інформаційний пошук і аналіз наукових джерел, що стосуються сучасного стану профілактики та лікування гіперхолестеринемії та дисліпідемій; перспективи застосування в терапії цих захворювань гриба Pleurotus ostreatus; сучасного стану технології виробництва й контролю якості сиропів.
Дисертантом особисто досліджено процес екстракції сировини гриба Pleurotus ostreatus; проведено її товарознавчий аналіз; вивчено динаміку вилучення водорозчинного білково-полісахаридного комплексу з сировини гриба Pleurotus ostreatus; обґрунтовано та розроблено оригінальний склад і технологію нового лікарського засобу на основі Pleurotus ostreatus сиропу «Плеуротин» - для лікування й профілактики гіперхолестеринемії та дисліпідемій; розроблено методики контролю якості сировини, діючої субстанції й сиропу, що ввійшли до проектів АНД; розроблено проект технологічного регламенту на виробництво препарату; узагальнено результати експериментальних досліджень з вивчення специфічної активності й нешкідливості препарату.
Персональний внесок в усіх опублікованих наукових працях зі співавторами (В.Г. Дем’яненком, А.В. Мартиновим, Ю.В. Столєтовим) вказується за текстом дисертації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи виносилися на обговорення на: Всеукраїнській науково-практичній конференції «Фармація ХХІ століття» (Харків, 2002), науково-практичній конференції молодих учених і студентів «Перспективи розвитку фармації та медицини в Україні» (Луганськ, 2003), VI Національному з’їзді фармацевтів України (Харків, 2005), ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції «Наука та інновації 2007» (Дніпропетровськ, 2007).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових робіт, у тому числі 4 статті у фахових виданнях, тези доповідей 4.
Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів експериментальної частини, висновків, списку використаних наукових джерел і додатків. Роботу ілюстровано 28 таблицями та 13 рисунками. Бібліографія використаної літератури налічує 226 позицій, у тому числі 98 іноземних авторів. Загальний обсяг дисертації 151 сторінка.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється в розробці складу, промислової технології та методів стандартизації сиропу гіполіпідемічної дії на основі водорозчинного білково-полісахаридного комплексу гриба Плевроту черепичастого.
2. Теоретично та експериментально доведено доцільність створення лікарського засобу гіполіпідемічної дії на основі гриба Pleurotus ostreatus.
3. Досліджено показники якості сировини гриба Плевроту черепичастого: вологість; уміст загальної золи; золи, нерозчинної в хлористоводневій кислоті; сульфатної золи; важких металів. Визначено коефіцієнт водопоглинання подрібненої сировини гриба Плевроту черепичастого, який дорівнює 2,6. Встановлено режим сушіння сировини гриба ПЧ, згідно з яким температура становить 500С, тривалість 78 годин при нормальному атмосферному тиску.
4. Досліджено вплив різних чинників на процес екстракції сировини гриба Pleurotus ostreatus. Показано, що в умовах промислового виробництва екстракцію слід проводити водою питною при 500С протягом 60 хвилин. Оптимальним є співвідношення сировина/екстрагент 1:15.
5. Проведено вивчення процесу очистки водорозчинного білково-полісахаридного комплексу гриба Плевроту черепичастого. Показано, що найефективніше ВБПСК осаджується при співвідношенні екстракт/етанол 96% 1:3.
6. Розроблено методики визначення якісного й кількісного складу водорозчинного білково-полісахаридного комплексу гриба Pleurotus ostreatus. Для ідентифікації ВБПСК запропоновано методи тонкошарової й ексклюзивної хроматографії, а для визначення кількісного умісту діючої субстанції в сировині метод гравіметрії, в лікарській формі метод абсорбційної спектрофотометрії.
7. Теоретично та експериментально обґрунтовано склад сиропу гіполіпідемічної дії на основі ВБПСК гриба Плевроту черепичастого: ВБПСК 17,8; глюкози 18,0; фруктози 18,0; сахарози 18,0; кислоти сорбінової 0,1; кислоти лимонної 0,2; харчового ароматизатора барбарисового 0,1; води очищеної до 100,0. Обґрунтовано спосіб одержання діючої субстанції, порядок уведення діючої та допоміжних речовин до складу сиропу, а також температурний режим виробничого процесу. Складено проект технологічного регламенту на виробництво лікарського препарату «Плеуротин».
8. Визначено органолептичні, фізико-хімічні, мікробіологічні та технологічні показники якості препарату «Плеуротин». Різні серії препарату характеризуються стабільними показниками якості. Розроблено методики ідентифікації та кількісного аналізу діючої субстанції (водорозчинного білково-полісахаридного комплексу), на підставі чого розроблено аналітичну нормативну документацію для контролю якості сиропу «Плеуротин» в процесі його виробництва та зберігання.
9. Встановлено термін зберігання сиропу «Плеуротин» протягом 1,5 року при температурі 18±20С у скляних контейнерах.
10. Проведено фармакологічні дослідження сировини, водорозчинного білково-полісахаридного комплексу гриба Плевроту черепичастого й препарату «Плеуротин». Доведено гіполіпідемічну дію досліджуваних об’єктів. Встановлено, що допоміжні речовини покращують активність сиропу порівняно з дією ВБПСК в чистому вигляді.

ЛІТЕРАТУРА
1. Абідова К.Р. Особливості клінічного перебігу гострого коронарного синдрому при застосуванні гіполіпідемічної терапії // Клінічна фармакологія та фармакотерапія. 2004. Т. 8, № 2. С. 19-22.
2. Актуальные аспекты патогенеза атеросклероза: холестерин, триглицериды, модифицированные липопротеины / В.В. Братусь, М.И. Лутай, Т.В. Талаева и др. // Український кардіологічний журнал. 2000. - № 4. С. 5-13.
3. Албулов А.И. Хитозан в косметике. Хитин и хитозан / А.И. Албулов, А.Я. Самуйленко, М.А. Фролова. М.: Наука, 2002. 412с.
4. Алиментарная перегрузка липидами и нарушение толерантности к ним как факторы атерогенеза, развития и прогрессирования ишемической болезни сердца / Т.В. Талаева, И.Э. Малиновская, И.В. Третяк и др. // Український кардіологічний журнал. 2004. - № 1. С. 72-79.
5. Арабидзе Г.Г. Некоторые вопросы атеросклероза и артериальной гипертонии на 69-й научной сессии Американской Ассоциации Сердца // Кардиология. 1997. - № 6. С. 58-61.
6. Аронов Д.М. Современные методы лечения атеросклероза // Терапевтический архив. 1997. - № 11. С. 75-81.
7. Атеросклероз и вирусная инфекция / М.Ю. Щербакова, Г.А. Самсыгина, Е.В. Мурашко и др. // Педиатрия. 1999. - № 6. С. 4-6.
8. Атеросклероз и эндотоксин / Ю.В. Конев, Л.Б. Лазебник, М.Ю. Яковлев и др. // Клиническая геронтология. 2004. - № 7. С. 36-41.
9. Аутоиммунная теория атеросклероза и новые пути его лечения / А.Н. Климов, В.А. Нагорнев, А.Д. Денисенко и др. // Вестник РАМН. 2003. - №12. С. 29-34.
10. Багдасаров С. Ургентная гомеопатия 200 лет безупречной практики// Фармацевт-практик. 2006. - № 6. С. 6-9.
11. Бисько Н.А. и др. Высшие съедобные базидиомицеты в поверхностной и глубинной культуре. К.: Наукова думка, 1983. 312 с.
12. Бобровник Л.Д. Углеводы в пищевой промышленности / Л.Д. Бобровник, Г.А. Лезенко. К.: Урожай, 1991. 111с.
13. Богацкая Л.Н. Диагностика дислипопротеинемий / Л.Н. Богацкая, С.Н. Новикова // Лабораторная диагностика. 1998. - № 1(3). С. 11-14.
14. Братусь В.В. Роль модификации липопротеинов в патегенезе атеросклероза / В.В. Братусь, Т.В. Талаева // Журнал АМН України. 1998. Т. 4, № 2. С. 234-252.
15. Бубнова М.Г. Нарушенная толерантность к пищевым жирам и ее значение в атеротромбогенезе / М.Г. Бубнова, Р.Г. Оганов // Терапевтический архив. 2004. - № 1. С. 73-78.
16. Ванханен Н.В. Алиментарные риск- и витаукт- факторы атеросклероза, ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда // Здравоохранение Донбасса. 1997. - № 1. С. 93-98.
17. Вассер С.П. Съедобные и ядовитые грибы Карпат. Ужгород: Карпаты, 1990. 204 с.
18. Вихерт А.М. Атеросклероз: Руководство по кардиологии / Под ред. Е.И.Чазова.- М.: Медицина, 1982. - Т. 1. - С. 133-137.
19. Влияние ловастатина на динамику липидов и аполипопротеинов сыворотки крови после максимальной физической нагрузки в период пищевой липидемии у больных ишемической болезнью сердца / Д.М. Аронов, М.Г. Бубнова, Н.В. Перова и др. // Кардиология. 1995. - № 3. С.38-39.
20. Влияние чистого и долго хранившегося коммерческого холестерина на связывание липопротеинов очень низкой и низкой плотности гепатоцитами кроликов (исследования in vitro) / С.А. Волгущев, В.А. Косых, Е.А. Подрез и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1991. Т. 111, № 3. С. 250-251.
21. Волков В.И. Атеросклероз: патогенетические механизмы и принципы лечения / В.И. Волков, В.И. Строна // Международный Медицинский Журнал. 2003. - № 4. С. 14-17.
22. Ганджа І.М. Атеросклероз // Лікарська справа. 1997. - № 6. С. 3-8.
23. Газохроматографический метод определения липидных показателей крови при ишемической болезни сердца / С.Г. Гичка, Т.С. Брюзгина, Г.М. Вретик и др. // Український кардіологічний журнал. 1998. - № 7 8. С. 50 52.
24. Георгиева Н.Б. Влияние пектина в рационе питания на обмен холестерина у крыс // Вопросы питания. 1992. - № 2. С. 47-50.
25. Гиполипидемическая терапия статинами / А.И. Мартынов, Г.Н. Гороховская, В.В. Соболева и др. // Международный медицинский журнал. 1999. Т.5, №1. С. 20-24.
26. Гісцева О.А. Фармакогностичне вивчення пагонів ожини сизої та створення на її основі лікарських засобів: Автореф. дис. канд. фарм. наук / Національний фармацевтичний університет. Харків, 2005. 20 с.
27. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. М.: Медицина, 1987. 336 с.
28. Грибы и грибоводство / Сост. П.А. Сычев. Донецк: Сталкер, 2003. 512с.
29. Дем’яненко В.Г. Гіполіпідемічна дія сухого екстракту гриба Pleurotus ostreatus / В.Г. Дем’яненко, Н.В. Кучеренко, Ю.В. Столєтов // Клінічна фармація. 2006. - № 1. С. 36-39.
30. Державна Фармакопея України / Державне підприємство «Науково-експертний фармакопейний центр». 1-е вид. Харків: РІРЕГ, 2001. 556с.
31. Державна Фармакопея України / Державне підприємство „Науково-експертний фармакопейний центр.” 1-е вид. Харків: РІРЕГ, 2001. - Доповнення 1. - 2004. 520 с.
32. Деримедведь Л.В. Применение гиполипидемических препаратов из группы статинов для лечения атеросклероза / Л.В. Деримедведь, Е.Л. Халеева, С.А. Тихонова // Провизор. 2005. - № 22. С. 25-28.
33. Дикорастущие растения и грибы в медицине и кулинарии / Д.Т. Жоголев, Л.Л. Галин, И.И. Добросердова и др. М.: Воениздат, 1994. 448с.
34. Добровольский Ю. Почему атеросклероз проблема Украины? Некоторые размышления // Провизор. 2005. - № 13. С. 20-21.
35. Доклинические исследования лекарственных средств: (методические рекомендации) / Под ред. А.В. Стефанова. К., 2002. 567 с.
36. Допоміжні речовини та їх застосування в технології лікарських форм: Довідковий посібник / Ф. Жогло, В. Возняк, В. Попович та ін. - Львів, 1996. 96 с.
37. Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті: Матеріали V Національного з’їзду фармацевтів України / В.П.Черних, О.І.Тихонов, І.А.Зупанець та ін. Х.: Вид-во УкрФА, 1999. 864 с.
38. Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: Матеріали VI Національного з’їзду фармацевтів України, Харків, 28-30 вересня 2005 р. / Ред. кол.: В.П.Черних та ін. Х.: Вид-во НФаУ, 2005. 1008 с.
39. Дроговоз С.М. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту: Підручник-довідник / С.М. Дроговоз, В.В. Дрововоз. Харків: Вид. центр «ХАІ», 2004. 476 с.
40. Дьяков Ю.Т. Введение в альгологию и микологию. Изд-во МГУ, 2000. 192 с.
41. Ежов М.В. Липопротеид (а) независимый фактор риска атеросклероза / М.В. Ежов, А.А. Лякишев, С.Н. Покровский // Терапевтический архив. 2001. - № 9. С. 76-82.
42. Золотарева Т.А. Роль нарушений обмена холестерина в патогенезе атеросклероза / Т.А. Золотарева, К.Д. Бабов // Український кардіологічний журнал. 1999. - № 5. С. 76-81.
43. Иммуносупрессивная активность экстракта высшего мицелиального гриба Poliporus squamosus / А.А. Бабахин, А.А. Ведерникова, А.А. Бабахин и др.// Иммунология. 1999. - № 4. С. 47-51.
44. Инфекционные причины атеросклероза: Международный Медицинский Журнал. 2003. Т. 6, № 3. С. 201-210.
45. Карпов Р.С. Атеросклероз: некоторые современные вопросы патогенеза, диагностики, лечения и профилактики / Р.С. Карпов, В.А. Дудко // Клиническая медицина. 1999. - № 12. С. 9-13.
46. Климов А.Н. К спорам о холестерине // Кардиология. 1992. Т. 32, №2. С. 5-8.
47. Климов А.Н. Методические аспекты этиологии и патогенеза атеросклероза/ А.Н. Климов, В.А. Нагорнев // Кардиология. 1993. № 3. С. 5-10.
48. Ковальов В.М. Фармакогнозія з основами біохімії рослин: Підручник для фармац. вузів и факультетів / В.М. Ковальов, О.І. Павлій, Т.І. Ісакова. Х.: «Прапор», Вид-во НФАУ, 2000. 703 с.
49. Колб В.Г. Клиническая биохимия / В.Г. Колб, В.С. Камышников. Мн.: Белорусь, 1982. -311 с.
50. Кульчицкий О.К. Диагностика дислипопротеинемий и проблема атерогенеза / О.К. Кульчицкий, С.Н. Новикова // Журнал практичного лікаря. 2003. - № 5. С. 24-28.
51. Кучеренко Н.В. Роль і місце сучасних вітчизняних лікарських препаратів гіпохолестеринемічної дії у системі сімейної медицини / Н.В. Кучеренко, Н.Ф. Бенюх, О.П. Гудзенко // Український медичний альманах. 2003. Том 6, № 6 (додаток). С. 85-86.
52. Кучеренко Н.В. Дослідження умов вилучення діючих речовин і товарознавчий аналіз сировини гриба Плевроту черепичастого / Н.В. Кучеренко, В.Г. Дем’яненко // Фармацевтичний журнал. 2006. - № 3. С. 86-90.
53. Кучеренко Н.В. Вивчення динаміки вилучення діючих речовин із сировини гриба Плеврота черепичастого / Н.В. Кучеренко, В.Г. Дем’яненко // Фармацевтичний журнал. 2006. - № 4. С. 74-77.
54. Липовецкий Б.М. Локализация сосудистых поражений при атеросклерозе и особенности липидного состава крови / Б.М. Липовецкий, Т.В. Виноградова // Терапевтический архив. 2002. - № 2. С. 55-57.
55. Липопротеид (А) как биохимический маркер коронарного атеросклероза / М.В. Ежов, О.И. Афанасьева, Г.Ф. Беневоленская и др. // Терапевтический архив. 1997. - № 9. С. 31-34.
56. Липперт Г. Международная система единиц (СИ) в медицине. М.: Медицина, 1980. 208 с.
57. Лобзин Ю.В. Роль инфекционно-воспалительного фактора в развитии атеросклероза / Ю.В. Лобзин, А.В. Рудакова // Медицинский академический журнал. 2003. Т.3, № 2. С. 80-89.
58. Логинов Н.Я. Аналитическая химия: Учеб. пособие для студентов химико-биол. и биолого-хим. специальностей пед. ин-тов / Н.Я. Логинов, А.Г. Воскресенский, И.С. Солодкин. М.: Просвещение, 1975. 478с.
59. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез // Український кардіологічний журнал. 2004. - № 1. С. 22-34.
60. Лутай М.И. Дислипидемия как фактор риска ишемической болезни сердца. Роль фибратов в лечении дислипидемии // Український кардіологічний журнал. 1999. - № 1. С. 81-84.
61. Мартинов А.В. Природні біополімери та їх поліаніонні похідні: розробка на їх основі лікарських засобів: Автореф. дис. доктора фарм. наук / Київська мед. акад. післядипл. освіти ім. П.Л.Шупика. Київ, 2004. 46 с.
62. Мельникова И. За передовой холестерин! Повысим уровень липопротеинов высокой плотности! // Провизор. 2005. - № 13. С. 12-14.
63. Методические рекомендации по изучению гиполипидемических и антиатеросклеротических средств / Составит. : Н.А. Горчакова и др. К., 1996. 28 с.
64. Методические рекомендации по изучению теоретического курса аналитической химии: (для студентов 2 курса) / Каф. аналитич. хим. Харьков: ХГФИ, 1991. 116с.
65. МОЗ України: Проект Концепції розвитку фармацевтичного сектору галузі охорони здоров’я України // Аптека. - № 38 (609). С. 12-13.
66. Мухамедова М.Ш. Изучение полисахаридов корней Althaea nudiflorae L. / М.Ш. Мухамедова, А.К. Ганиев // Провизор. 2004. - № 2. С. 33-34.
67. Нагорнев В.А. Атерогенез и иммунное воспаление // Бюллетень экспериментальной биологии. 1996. - № 7. С.4-8.
68. Нагорнев В.А. Методология в изучении проблемы атеросклероза // Медицинский академический журнал. 2005. - Т.5, № 3. С. 121-133.
69. Нагорнев В.А. Атерогенез как иммуновоспалительный процесс / В.А. Нагорнев, А.Н. Восканьянц // Вестник РАМН. 2004. - № 7. С. 3-10.
70. Новая область биотехнологии ранозаживляющие препараты на основе полисахаридов / Е.П. Феофилова, В.М. Терешина, А.С. Меморская и др. // Микробиология. 1999. - №68 (6). С. 834-837.
71. Ольбинская Л.И. Современные аспекты применения статинов и фибратов у больных с нарушениями липидного обмена / Л.И. Ольбинская, В.А. Захарова // Международный медицинский журнал. 2004. Т.10, № 1. С. 139-143.
72. Орехов А.Н. Новые перспективы лечения атеросклероза: препараты чеснока // Терапевтический архив. 1998. - № 8. С. 75-78.
73. Особенности морфофункциональной перестройки эндотелия аорты при алиментарном атеросклерозе и гиперадреналинемии / А.С. Гавриш, М.А. Лисовец, В.Н. Благодаров и др. // Лікарська справа. 1998. - № 8. С. 61-65.
74. Остерман Л.А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот. - М.: Наука, 1985. 536с.
75. Отдельные факты о заболеваниях ССС: Провизор. 2005. - № 13. С. 22.
76. Патогенез гиперхолестеринемии у кроликов при длительном содержании на атерогенной диете / Т.В. Талаева, И.В. Третяк, Н.В. Радаловская и др. // Український кардіологічний журнал. 1999. - №1. С. 52-56.
77. Переработка продукции растительного и животного происхождения / Под ред. А.В. Богомолова. СПб.: ГИОРД, 2003. 336с.
78. Печень кролика при экспериментальном атеросклерозе секретирует окисленные липопротеины / О.М. Панасенко, А.Г. Сдвигова, В.И. Сергиенко и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1992. Т. 113, № 2. С. 143-144.
79. Пигаревский П.В. Функциональная морфология лимфатических узлов и селезенки при атерогенезе / П.В. Пигаревский, В.А. Нагорнев // Архив патологии. 1995. Т. 57, № 3. С. 44-49.
80. Пономарев В.Д. Аналитическая химия в 2-х частях. Часть 2. Количественный анализ. Москва: Высшая школа, 1982. 288с.
81. Правастатин в коррекции атерогенной экзогенно-индуцированной постпрандиальной гиперлипидемии / М.Г. Бубнова, Д.М. Аронов, Н.В. Перова и др. // Кардиология. 2002. - № 1. С. 27-32.
82. Применение глюкозно-фруктозных сиропов в производстве фруктовых консервов: (метод. рекоменд.). М., 1989. 16с.
83. Прокопчук В.С. Унитарная теория атеросклероза // Український медичний часопис. 2002. - № 3(29). С. 84-88.
84. Промышленная технология лекарств: Учебник. В 2-х т. Том 2 / Под ред. В.И. Чуешова. Х.: МТК Книга; Издательство НФАУ, 2002. 716 с.
85. Ребров А.П. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза / А.П. Ребров, И.В. Воскобой // Терапевтический архив. 2004. - № 1. С. 78-82.
86. Регуляция иммунного ответа и липидтранспортная система: возможности воздействия с помощью грибной биотехнологии / М.В. Бибикова, Н.Э. Грамматикова, Я.В. Чмель и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2004. - № 1. С. 21-26.
87. Рыболовлев Ю.Р. Дозирование веществ для млекопитающих по константам биологической активности / Ю.Р. Рыболовлев, Р.С. Рыболовлев // Доклады АН СССР. 1979. Т. 247, № 6. С. 1513-1516.
88. Связь между тяжестью стенокардии, ее стабильностью и уровнем окислительной модификации липидов у больных ишемической болезнью сердца / А.Л. Сыркин, О.А. Азизова, С.В. Дриницина и др. // Терапевтический архив. 2001. - № 9. С. 38-42.
89. Связь уровня липемии после жировой нагрузки с выраженностью атеросклероза коронарных артерий / М.Г. Бубнова, Д.М. Аронов, Н.В. Перова и др. // Терапевтический архив. 2004. - № 6. С. 62-67.
90. Симвастатин при лечении больных с первичной гиперхолестеринемией: переносимость и эффективность суточных доз 10-80 мг / А.В. Сусеков, Е.Ю. Соловьева, Т.А. Рожкова и др. // Кардиология. 2002. - № 1. С. 33-36.
91. Скоупс Р. Методы очистки белков: пер. с англ. М.: Мир, 1985. 358с.
92. Смирнова И.П. Применение эндурацина для коррекции нарушения липидного обмена / И.П. Смирнова, А.В. Коблянская // Український кардіологічний журнал. 1996. - № 3. С. 47-49.
93. Снижение уровня холестерина и его клиническое значение: По материалам статьи Фагер Г., Виклунд О. (Швеция, Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology) // Международный Медицинский Журнал. 2003. - Т. 6, № 3. С. 274-282.
94. Соболева Г.Н. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза / Г.Н. Соболева, О.В. Иванова, Ю.А. Карпов // Терапевтический архив. 1997. - № 9. С. 80-83.
95. Современные взгляды на проблему патогенеза атеросклероза с позиции инфекционной патологии / В.А. Нагорнев, П.В. Пигаревский, А.Н. Восканьянц и др.// Вестник РАМН. 2002. - № 12. С. 9-15.
96. Солодовниченко Н.М. Лікарська рослинна сировина та фітопрепарати: Посіб. з фармакогнозії з основами біохімії лікарських рослин / Н.М. Солодовниченко, М.С. Журавльов, В.М. Ковальов. Х.: Вид-во НФАУ: Золоті сторінки, 2001. 408 с.
97. Спонтанная и алиментарная гиперхолестеринемия: особенности патогенеза / Т.В. Талаева, И.В. Третяк, Н.В. Радаловская и др.// Журнал АМН України. 1999. Т. 5, № 4. С. 643-653.
98. Сравнительное гистохимическое и биохимическое исследование липидов в аорте человека при атеросклерозе / В.А. Нагорнев, Т.Н. Ловягина, Э.Б. Баньковская и др. // Кардиология. 1971. - № 4. С. 119-124.
99. Степаненко Б.И. Химия и биохимия углеводов (моносахариды). М.: Высшая школа, 1977. 223 с.
100. Степаненко Б.И. Химия и биохимия углеводов (полисахариды). М.: Высшая школа, 1978. 256с.
101. Столєтов Ю.В. Гіполіпідемічна активність похідних полісахариду хітину: Автореф. дис. канд. біол. наук / Інстит. фармакол. та токсикол. АМН України. Київ, 2000. 20 с.
102. Стыскин Е.Л. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / Е.Л. Стыскин, Л.Б. Ициксон, Е.В. Брауде. М.: Химия, 1986. 203с.
103. Сусеков А.В. Новые гиполипидемические препараты из группы ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА / А.В. Сусеков, М.Ю. Зубарева, В.В. Кухарчук // Терапевтический архив. 2003. - № 2. С. 81-84.
104. Сусеков А.В. Гипертриглицеридемия как фактор риска развития атеросклероза / А.В. Сусеков, В.В. Кухарчук // Терапевтический архив. 1997. - № 9. С. 83-88.
105. Chlamydia pneumoniae как патогенетический фактор риска в развитии атеросклероза и его осложнений / В.А. Нагорнев, С.В. Мальцева, В.Г. Селиверстова и др.// Архив патологии. 2004. Т. 66, № 2. С. 52-59.
106. Теплякова Т.В. Возможность получения биологически активных добавок к пище на основе культивируемых грибов / Т.В. Теплякова, В.Н. Зеленков // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2001. - № 5. С. 19.
107. Технология и стандартизация лекарств: Сборник научных трудов. ООО «РИРЕГ», 1996. 784 с.
108. Технология и стандартизация лекарств: Сборник научных трудов. Т 2. Харьков: ИГ «РИРЕГ», 2000. 784 с.
109. Технология лекарственных форм: Учебник в 2 томах. Том 1 / Под ред. Т.С. Кондратьевой. М.: Медицина, 1991. 496 с.
110. Титов В.Н. Атеросклероз как патология полиенових жирных кислот // Вестник РАМН. 2001. - № 5. С. 48-53.
111. Титов В.Н. Кардинальные вопросы патогенеза атеросклероза: настоящее и перспективы // Терапевтический архив. 2001. - № 12. С. 78-82.
112. Тихонов А.И. Технология лекарств: Учеб. для фармац. вузов и фак.: пер. с укр. / А.И. Тихонов, Т.Г. Ярных. Х.: Изд-во НФАУ; Золотые страницы, 2002. 704 с.
113. Уровень липидов крови и динамика их изменений у детей из семей с отягощенной по атеросклерозу наследственностью / И.А. Ковалев, Г.П. Филиппов, Н.М. Желтоногова и др. // Кардиология. 1998. Т.38, № 9. С. 26-31.
114. Факторы риска, ишемическая болезнь сердца и атеросклероз среди мужчин коренной и некоренной национальности в городах некоторых регионов / В.В. Константинов, Г.С. Жуковский, В.С. Жданов и др. // Кардиология. 1997. - № 6. С. 19-23.
115. Фармацевтичні та медико-біологічні аспекти ліків: Підручник для слухачів інститутів, факультетів підвищення кваліфікації фахівців фармації: У 2т. Т. 1 / За ред. І.М. Перцева, І.А. Зупанця. Х.: Вид-во УкрФА, 1999. 464 с.
116. Фармацевтичні та медико-біологічні аспекти ліків: Підручник для слухачів інститутів, факультетів підвищення кваліфікації фахівців фармації: У 2т. Т. 2 / За ред. І.М. Перцева, І.А. Зупанця. Х.: Вид-во УкрФА, 1999. 448 с.
117. Феофилова Е.П. Мицелиальные грибы как источники получения новых лекарственных препаратов с иммуномодулирующей, противоопухолевой и ранозаживляющей активностями // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2004. - № 1. С. 27-32.
118. Феофилова Е.П. Современные направления в изучении биологически активных веществ грибов // Приклад. биохим. микробиол. 1998. - № 34 (6). С. 597-608.
119. Хамам Салих Бадрі Хамам Розробка складу та технології препарату на основі олії розторопші плямистої: Автореф. дис. канд. фарм. наук / Національний фармацевтичний університет. Харків, 2005. 20 с.
120. Ходарченко Г.Б. Розробка складу та технології рідких лікарських форм із сіліксом: Автореф. дис. канд. фарм. наук / Національний фармацевтичний університет. Харків, 2005. 20 с.
121. Хохленкова Н.В. Перспективи застосування полісахаридів природного походження у фармації / Н.В. Хохленкова, В.М. Чушенко, Т.Г. Ярних // Фармацевтичний журнал. 2006. - № 4. С. 41-49.
122. Чазов Е.И. Взгляд из прошлого в будущее // Терапевтический архив. 2004. - № 6. С. 8-15.