РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ КОМБІНОВАНОЇ МАЗІ АНТИСЕПТИЧНОЇ ДІЇ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАНОВОГО ПРОЦЕСУ : РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ комбинированной мази Антисептическое действие ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ раневого процесса



  • Название:
  • РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ КОМБІНОВАНОЇ МАЗІ АНТИСЕПТИЧНОЇ ДІЇ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАНОВОГО ПРОЦЕСУ
  • Альтернативное название:
  • РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ комбинированной мази Антисептическое действие ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ раневого процесса
  • Кол-во страниц:
  • 170
  • ВУЗ:
  • НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
  • Год защиты:
  • 2008
  • Краткое описание:
  • МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
    НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

    На правах рукопису


    КОБЕЦЬ ЮЛІЯ МИКОЛАЇВНА

    УДК 615.454.1:615.28:616-001.4:547.288.15:547.587.11


    РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ КОМБІНОВАНОЇ МАЗІ
    АНТИСЕПТИЧНОЇ ДІЇ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАНОВОГО ПРОЦЕСУ

    15.00.01 технологія ліків та організація фармацевтичної справи

    Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук


    Науковий керівник:
    ЧУЄШОВ ВЛАДИСЛАВ ІВАНОВИЧ
    доктор фармацевтичних наук,
    професор



    Харків 2008








    ЗМІСТ
    ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ............................................................... 4
    ВСТУП................................................................................................................ 5
    РОЗДІЛ 1. СУЧАСНІ АСПЕКТИ ЛІКУВАННЯ МІСЦЕВОЇ РАНОВОЇ
    ІНФЕКЦІЇ........................................................................................................... 12
    1.1. Характеристика стадій ранового процесу........................................ 12
    1.2. Препарати для місцевого лікування ранової інфекції..................... 20
    1.2.1. Медико-біологічні вимоги до лікарських препаратів для
    лікування ран.............................................................................................. 20
    1.2.2. Аналіз ринку м’яких лікарських препаратів, що
    використовуються для лікування ранового процесу....................... 22
    1.2.3. Недоліки існуючих стимуляторів репаративних процесів.... 28
    1.3. Антисептики як перспективні антимікробні препарати................. 30
    1.3.1. Відмінності антисептиків як перспективних антимікробних
    препаратів............................................................................................. 32
    1.3.2. Перспективні ознаки антисептиків з салоловим”
    принципом антимікробної дії............................................................. 35
    1.4. Застосування тіотриазоліну та олії соєвої в медицині.................... 36
    ВИСНОВКИ....................................................................................................... 39
    РОЗДІЛ 2. ЗАГАЛЬНА МЕТОДОЛОГІЯ Й ОСНОВНІ МЕТОДИ
    ДОСЛІДЖЕНЬ................................................................................................... 40
    2.1. Вибір загальної методології досліджень.......................................... 40
    2.2. Об’єкти досліджень............................................................................ 44
    2.3. Методи досліджень............................................................................. 48
    ВИСНОВКИ........................................................................................................ 58
    РОЗДІЛ 3. ОБҐРУНТУВАННЯ ТА РОЗРОБКА СКЛАДУ І ТЕХНОЛОГІЇ М’ЯКОЇ ЛІКАРСЬКОЇ ФОРМИ....................................................................... 59
    3.1. Обґрунтування складу розроблюваного препарату......................... 59
    3.1.1. Мікробіологічні дослідження з вибору концентрацій
    гексаметилентетраміну та фенілсаліцилату....................................... 59
    3.1.2. Фармакологічні дослідження з вибору концентрації
    тіотриазоліну........................................................................................ 61
    3.1.3. Перспективність застосування проліків як консервантів...... 62
    3.1.4. Вибір стабілізатора-антиоксиданту розроблюваної мазі....... 63
    3.1.5. Вибір типу основи...................................................................... 65
    3.1.6. Структурно-механічні дослідження з метою вибору
    типу основи та концентрацій компонентів основи.......................... 68
    3.2. Розробка технології мазі Гексафен”................................................ 80
    ВИСНОВКИ........................................................................................................ 86
    РОЗДІЛ 4. ВИБІР МЕТОДІВ КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ ТА ВИВЧЕННЯ
    ВЛАСТИВОСТЕЙ МАЗІ ГЕКСАФЕН”......................................................... 87
    4.1. Обґрунтування методів контролю якості мазі.................................. 87
    4.2. Визначення стабільності і терміну придатності мазі Гексафен”.. 118
    4.3. Дослідження фізико-хімічних властивостей мазі............................ 122
    4.3.1. Структурно-механічні властивості........................................... 123
    4.3.2. Визначення осмотичних властивостей мазі............................ 126
    4.3.3. Мікроскопічні дослідження розробленого препарату........... 127
    ВИСНОВКИ........................................................................................................ 131
    РОЗДІЛ 5. БІОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ МАЗІ ГЕКСАФЕН”................. 132
    5.1. Вивчення репаративної активності розробленого препарату......... 132
    5.2. Вивчення специфічної антимікробної активності препарату....... 134
    5.3. Вивчення гострої токсичності мазі Гексафен”............................... 135
    5.4. Вивчення місцево-подразної дії мазі Гексафен”.............................. 137
    ВИСНОВКИ........................................................................................................ 138
    ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ................................................................................... 139
    СПИСОК ВикористанИХ ДЖЕРЕЛ.......................................................... 141
    додатки........................................................................................................... 159







    ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
    АНД аналітична нормативна документація
    ВАТ відкрите акціонерне товариство
    ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
    ГЛБ гідрофільно-ліпофільний баланс
    ГНР гідрофільний неводний розчинник
    ГХ газова хроматографія
    ДФУ Державна Фармакопея України
    ЄФ Європейська Фармакопея
    ЗАТ закрите акціонерне товариство
    М.м. відносна молекулярна маса
    МЛФ м’які лікарські форми
    МОЗ України Міністерство охорони здоров’я України
    МПБ м’ясо-пептонний бульйон
    МПА м’ясо-пептонний агар
    НВЦ науково-виробничий центр
    НФаУ Національний фармацевтичний університет
    ПАР поверхнево-активні речовини
    ПГ пропіленгліколь
    СЗ стандартний зразок
    ТОВ товариство з обмеженою відповідальністю
    ФС фармакопейна стаття
    ФФ фармацевтична фабрика
    ХМАПО Харківська медична академія післядипломної освіти
    ХФЗ хіміко-фармацевтичний завод

    GMP належна виробнича практика







    В С Т У П
    Актуальність теми. У загальній структурі інфекційних захворювань одне з провідних місць займають ранові інфекції і запальні ушкодження шкіри та слизових оболонок. Їх лікування і профілактика залишаються актуальними проблемами сучасної медицини тому, що, з одного боку, це пов'язано з прогресуючою стійкістю ранової мікрофлори до існуючих препаратів, а з іншого з різким збільшенням кількості ускладнених інфекційних уражень.
    Для лікування інфекційних захворювань у фазі репарації (друга і третя фази ранового процесу) до останнього часу використовувалися антибіотики широкого спектра дії. Але у зв'язку з тим, що антибіотики можуть викликати побічну дію (наприклад, алергійні реакції), зараз на фоні переоцінки місця антибіотиків відродився інтерес до місцевих антисептиків. Останнім часом йде активний пошук речовин і лікарських форм із пролонгованою антисептичною дією.
    Новим напрямком в лікуванні ранової інфекції є створення високоефективних антисептичних лікарських засобів, що мають комплексний вплив на рановий процес. Такими препаратами можуть бути препарати із салоловим” принципом дії, сформульованим Л. Ненцкі, так звані проліки”, тобто речовини, антисептичний потенціал яких реалізується в умовах відповідних зсувів фізіологічних показників кислотно-лужної рівноваги, що виникають при утворенні рани. Протягом ранового процесу у рані відзначається ацидоз, а потім швидке залуження середовища, що обумовлює рівень рН у рані від 5,0 до 8,0. У фазі грануляції рН рани складає 7,2-7,5.
    Перші проліки гексаметилентетрамін (уротропін), який вивільняє у кислому середовищі формальдегід, і фенілсаліцилат (салол), який у лужному середовищі вивільняє фенол і саліцилову кислоту. Отже, гексаметилентетрамін і фенілсаліцилат характеризуються як антисептики з антимікробною активністю, пропорційно залежною від показників закислення або залуження відповідно до стадії ранового процесу.
    У зв'язку з цим актуальним є впровадження як перспективних антимікробних засобів антисептиків із властивостями проліків. Їх принципова відмінність від іншої номенклатури антимікробних препаратів реалізація антисептичних властивостей залежно від рН рани. Останній фактор передбачає фармакологічну інтактність проліків у здоровому організмі і адекватну за дозозалежністю активацію антимікробного ефекту в разі розвитку запального процесу.
    За висновками здійсненого патентного та інформаційного пошуку підтверджена відсутність прототипів антисептичних мазей для лікування ранового процесу у другій та третій фазах з використанням як діючих речовин гексаметилентетраміну, фенілсаліцилату або їх поєднаного складу.
    В аспекті вищевикладеного розробка комбінованої антисептичної мазі, що містить гексаметилентетрамін, фенілсаліцилат і тіотриазолін як діючі речовини, є актуальним науковим напрямком у вирішенні проблеми створення нових високоефективних лікарських препаратів для лікування ранового процесу.
    Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету (Хімічний синтез і аналіз біологічно активних речовин, створення лікарських засобів синтетичного походження”, № державної реєстрації 0103U000475) та проблемної комісії Фармація” МОЗ України.
    Мета і завдання дослідження. Метою дисертаційної роботи є розробка науково обгрунтованого складу і раціональної технології одержання комбінованої мазі антисептичної дії для лікування ран у другій та третій фазах ранового процесу, що містить гексаметилентетрамін, фенілсаліцилат і тіотриазолін, володіє належними антисептичними властивостями.
    Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:
    провести аналіз літературних джерел для з’ясування сучасних аспектів місцевого лікування ран у фазі регенерації і проблем створення відповідних лікарських препаратів;
    теоретично та експериментально обґрунтувати підхід до розробки лікарського препарату у вигляді мазі з салоловими” антисептиками: гексаметилентетраміном та фенілсаліцилатом;
    провести комплекс фізико-хімічних, біофармацевтичних, мікробіологічних, біологічних та технологічних досліджень з метою вибору та обґрунтування оптимального складу м’якої лікарської форми;
    теоретично й експериментально обґрунтувати склад і раціональну технологію виготовлення комбінованої мазі антисептичної дії з вищевказаними речовинами;
    вивчити специфічну біологічну активність і токсичність розробленої мазі;
    провести дослідження з вибору основних показників якості розробленого препарату та методик їх визначення;
    розробити проект аналітичної нормативної документації (АНД) на препарат;
    обгрунтувати тип паковання, визначити умови і термін зберігання препарату;
    розробити проект технологічного промислового регламенту для впровадження запропонованого лікарського препарату в промислове виробництво.
    Об’єкт дослідження гексаметилентетрамін, фенілсаліцилат, тіотриазолін, мазь тіотриазоліну, лінімент синтоміцину, олія обліпихи, емульгелеві та емульсійні мазеві основи, мазь під умовною назвою Гексафен”.
    Предмет дослідження розробка науково обґрунтуваного складу та технології одержання комбінованої мазі антисептичної дії для місцевого застосування при лікуванні ран у другій та третій фазах ранового процесу на основі вивчення її фізико-хімічних, біофармацевтичних, мікробіологічних, біологічних та технологічних властивостей, а також критеріїв і показників якості та стабільності препарату при зберіганні.
    Методи дослідження. Для вирішення поставлених у роботі завдань застосовано загальноприйняті органолептичні, фізико-хімічні, біофармацевтичні (визначення рН, осмотичної активності, реологічних характеристик, ідентифікація і кількісне визначення за методами газової хроматографії (ГХ) та високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) тощо), мікробіологічні (метод дифузії в агар, мікробіологічна чистота лікарської форми), біологічні (вивчення активності експериментальних зразків на модельних патологіях у тварин), технологічні (вибір температурних режимів та порядку змішування фаз мазі, обґрунтування технології мазі тощо) та математичні (статистична обробка результатів) методи досліджень, які дозволяють об’єктивно і повно оцінити якісні та кількісні характеристики отриманих зразків на підставі експериментально одержаних та статистично оброблених результатів.
    Наукова новизна одержаних результатів. Вперше теоретично обґрунтовано і експериментально розроблено оптимальний склад та раціональну технологію виготовлення комбінованої мазі під умовною назвою Гексафен”, що містить антисептики гексаметилентетрамін та фенілсаліцилат, а також репарант тіотриазолін і використовується для лікування ран у другій та третій фазах ранового процесу внаслідок реалізації антисептичних властивостей цих речовин залежно від рН рани.
    Розроблені сучасні методики ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин у препараті, які включено до проекту створеної АНД.
    Встановлено оптимальні умови зберігання та підібрано раціональну упаковку мазі, що забезпечує стабільність препарату протягом двох років.
    Експериментальними дослідженнями доведена висока специфічна фармакологічна та мікробіологічна активність мазі для лікування ран у другій та третій фазах ранового процесу.
    Новизна досліджень з розробки складу та технології одержання мазі Гексафен” захищена Деклараційним патентом на корисну модель (№ 33923, Бюлетень № 14 від 25.07.08 р.). За результатами вивчення антисептичних властивостей гексаметилентетраміну та фенілсаліцилату отримано патент України на корисну модель (№ 34707, Бюлетень № 16 від 26.08.08 р.).
    Практичне значення одержаних результатів. На підставі комплексних фізико-хімічних, біофармацевтичних, мікробіологічних, біологічних та технологічних досліджень розроблено і запропоновано для застосування у практичній медицині новий лікарський препарат мазь Гексафен” для лікування ран у другій та третій фазах ранового процесу.
    Розроблено проект технологічного промислового регламенту на виробництво мазі Гексафен”, а також проект АНД, що містить опис методик контролю якості мазі. Технологія виготовлення мазі пройшла апробацію в умовах промислового виробництва на базі ВАТ «Хімфармзавод Червона зірка”» (акт апробації від 15.11.07 р.).
    Окремі фрагменти роботи впроваджені у навчальний процес: кафедри технології ліків і біофармації Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького (акт впровадження від 17.10.07 р.), курсу технології ліків Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського (акт впровадження від 05.11.07 р.), кафедри технології лікарських засобів Одеського державного медичного університету (акт впровадження від 14.11.07 р.), кафедри заводської технології ліків Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 19.11.07 р.), кафедри промислової фармації Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 22.11.07 р.), кафедри технології ліків та клінічної фармації Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (акт впровадження від 16.01.08 р.), кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету Львівська політехніка” (акт впровадження від 25.01.08 р.).
    Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною завершеною науковою працею. У комплексному дослідженні, над яким працював творчий колектив співавторів публікацій, особисто автором здійснено патентний пошук, проаналізовано та узагальнено дані літератури з поставлених питань. Проведено комплекс технологічних, фізико-хімічних, структурно-механічних досліджень модельних зразків з метою вибору оптимального складу препарату, відпрацьовано методики ідентифікації та кількісного аналізу мазі. Результати випробувань статистично оброблено, систематизовано та проаналізовано дисертантом.
    Автором теоретично та експериментально обгрунтований склад і технологія мазі з гексаметилентетраміном, фенілсаліцилатом і тіотриазоліном для лікування ранового процесу у другій та третій фазах. Встановлено термін придатності та раціональний вид упаковки.
    Оброблено, систематизовано та проаналізовано результати експериментальних досліджень, написано всі розділи дисертації, сформульовано висновки. За участю автора проведені дослідження специфічної фармакологічної активності розробленої мазі. Розроблено проекти АНД та технологічного промислового регламенту на препарат Гексафен”. Наукові праці опубліковані у співавторстві з Чуєшовим В.І., Малоштан Л.М., Диким І.Л., Філімоновою Н.І., Шакун О.А., Мудрик І.М., Хіжазі Хасаном, Гетьманом П.В. Особистий внесок автора наведений за текстом дисертаційної роботи.
    Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені і обговорені на: міжвузівській студентській науковій конференції Актуальні питання створення нових лікарських засобів” (Харків, 2006), ІІ Міжнародній науково-практичній конференції Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Харків, 2006), науково-практичній конференції Фармацевтичне право у системі правовідносин: держава закон виробник лікар пацієнт провізор ліки контролюючі та правоохоронні органи” (Харків, 2006), ІІ науково-практичній конференції Управління якістю в фармації” (Харків, 2007), VII Всеукраїнській науковопрактичній конференції Клінічна фармація в Україні” (Харків, 2007), постійно діючому міжкафедральному науковому семінарі Актуальні проблеми сучасної технології ліків” (Харків, 2007).
    Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 11 наукових праць, у тому числі 4 статті у фахових наукових виданнях, 2 патенти України, 5 тез доповідей на науково-практичних конференціях.
    Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 170 сторінках машинопису, складається зі вступу, п’яти розділів, загальних висновків, списку використаних літературних джерел та додатків. Список використаної літератури містить 164 джерела, у тому числі 77 іноземних. Робота ілюстрована 34 таблицями та 32 рисунками.
  • Список литературы:
  • загальні висновки
    1. На основі проведених фізико-хімічних, біофармацевтичних, мікробіологічних, біологічних та технологічних досліджень вперше науково обгрунтовано та експериментально підтверджено раціональний склад та технологію виробництва комбінованої мазі з гексаметилентетраміном, фенілсаліцилатом, тіотриазоліном під умовною назвою Гексафен” для місцевого лікування ран у другій та третій фазах ранового процесу.
    2. У результаті аналізу даних літератури щодо сучасного стану терапії місцевого лікування ран та застосування м’яких лікарських форм для лікування ранового процесу у другій та третій фазах обґрунтовано доцільність створення комбінованої мазі з місцевими антисептиками: гексаметилентетраміном, фенілсаліцилатом та тіотриазоліном.
    3. За результатами мікробіологічних досліджень обгрунтовано раціональні концентрації гексаметилентетраміну та фенілсаліцилату (по 10%), які забезпечують необхідну протимікробну активність.
    4. На підставі фізико-хімічних, мікробіологічних, біологічних досліджень обгрунтовано тип основи для препарату емульгелеву основу, обгрунтовано якісний та кількісний склад допоміжних речовин в розробленій мазі, використання яких забезпечує одержання стабільного при тривалому зберіганні препарату.
    5. З метою стандартизації розробленого лікарського засобу визначено основні показники та критерії якості мазі, методи ідентифікації та кількісного визначення активних речовин. Для ідентифікації та кількісного визначення гексаметилентетраміну запропоновано використовувати ГХ, для ідентифікації та кількісного визначення фенілсаліцилату та тіотриазоліну ВЕРХ. На основі проведених аналітичних досліджень розроблено проект АНД на препарат.
    6. Обґрунтовано тип первинного паковання (туба алюмінієва), визначені умови і термін зберігання препарату протягом двох років при зберіганні при кімнатній температурі.
    7. За допомогою фармакологічних досліджень вивчено специфічну біологічну активність і токсичність препарату, встановлено його високу репаративну активність.
    8. Розроблено раціональну технологію виготовлення мазі, на базі якої складений проект технологічного промислового регламенту на виробництво лікарського препарату мазь Гексафен”. Запропонована технологія апробована в умовах виробництва на базі ВАТ «Хімфармзавод Червона зірка”» (акт апробації від 15.11.07 р.).
    9. Фрагменти роботи включені до робочих програм низки вищих навчальних закладів України.
    10. На мазь Гексафен” одержано Деклараційний патент України (№ 33923, Бюлетень № 14 від 25.07.08 р.). За результатами вивчення антисептичних властивостей гексаметилентетраміну та фенілсаліцилату отримано патент України на корисну модель (№ 34707, Бюлетень № 16 від 26.08.08 р.).







    СПИСОК ВикористанИХ ДЖЕРЕЛ
    1. Абаев Ю.К. Антисептики пролонгированного действия на основе полимерных материалов: разработки и применение / Ю.К. Абаев, В.Е. Капуцкий, А.А. Адарченко // Вiсник Вiнницького держ. мед. ун-ту. 2000. Т. 4, № 2. C. 265-266.
    2. Абу-Асад Фуад. Микробиологическое обоснование применения антисептиков терапевтического назначения / Абу-Асад Фуад, И.Л. Дикий, Н.И. Филимонова // Украïнський медичний альманах. 2000. Т. 3, №6. C. 177-180.
    3. Аркуша А.А. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума концентраций: дис канд. фармац. наук: 15.00.01 / А.А. Аркуша. Х., 1982. 184 с.
    4. Афиногенов Г.Е. Принципы антисептики в системе борьбы с раневой инфекцией / Г.Е. Афиногенов // Вiсник Вiнницького держ. мед. ун-ту. 2000. Т. 4, № 2. C. 267.
    5. Бабич А.О. Соя для здоров’я і життя на планеті Земля / А.О. Бабич. К: Аграрна наука, 1998. 271 с.
    6. Барышев П.П. Микробиологическая чистота нестерильных лекарственных средств / П.П. Барышев, В.Ю. Василевская, Г.Я. Кивман. М.: ЦБНТИ-Медпром, 1985. 132 с.
    7. Батова Р.С. Реологические свойства смесей полиэтиленоксидов, применяемых при приготовлении мягких лекарственных форм / Р.С. Батова, В.Т. Хромецкий, Э.Ю. Петерсоне // Современные аспекты создания и исследования лекарственных форм: тез. докл. Всесоюзн. конф. Баку, 1984. С. 89-90.
    8. Беззубов Л.П. Химия жиров / Л.П. Беззубов. М.: Пищевая пром-сть, 1975. 280с.
    9. Безуглая Е.П. Разработка и исследование препаратов для местного лечения ран в фазе регенерации: дис. канд. фармац. наук / Е.П. Безуглая. Х., 1996. 194 с.
    10. Безуглая Е.П. Теория и практика местного лечения гнойных ран / Е.П. Безуглая, С.Г. Белов, В.Г. Гунько; под ред. Б.М. Даценко. К: Здоров’я, 1995. 384 с.
    11. Біофармація: підруч. для студ. фармац. вищ. навч. закл. і ф-тів / О.І. Тихонов, Т.Г. Ярних, І.А. Зупанець та ін.; за ред. О.І. Тихонова. Х.: Вид-во НФаУ: Золоті сторінки, 2003. − 240 с.
    12. Бляхар О. Ранозаживляющие препараты / О. Бляхар // Фармаком. 2004. №9 (18). С. 20-24.
    13. Воловик Н.В. Влияние пропиленгликоля на реологические и биофармацевтические свойства гелей / Н.В. Воловик, Н.А. Ляпунов, А.А. Зинченко // Фармаком. 2001. №4. С. 18-23.
    14. Волошина Н.М. Вплив тіотриазоліну на регенерацію епітелію шийки матки після кріохірургічного лікування фонових захворювань / Н.М. Волошина, І.А. Мазур // Фармаком. 1998. № 6. С. 63-65.
    15. Вспомогательные вещества, используемые в технологии мягких лекарственных форм (мазей, гелей, линиментов, кремов) (обзор) / О.А. Семкина, М.А. Джавахян, Т.А. Левчук и др. // Хим.-фармац. журн. 2005. Т. 39, №9. С.45-48.
    16. Гладух Є.В. Теоретичне та експериментальне обґрунтування складу і технології таблеток і мазі з поліфенольними сполуками рослин роду вільха: дис д-ра фармац. наук: 15.00.01 / Є.В. Гладух: 15.00.01. Х., 2004. 259 с.
    17. Граник В.Г. Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты / В.Г. Граник. М.: Вузовская книга, 2001. 408 с.
    18. Грецкий В.М. Носители лекарственных веществ в мазях / В.М. Грецкий, Г.В. Цагарейшвили. Тбилиси: Мецниереба, 1979. 202 с.
    19. ГСТУ 42-3-93. Лекарственные средства. Порядок установления срока годности. Взамен ОСТ 42-2-72; Введ. 01.07.93. К: Мин-во здравоохр. Украины, 1993. 17 с.
    20. Гунько В.Г. Разработка сотава и технологии многокомпонентной мази для лечения гнойных ран во второй фазе раневого процесса: дис. ... канд. фармац. наук / В.Г. Гунько. Х., 1982. 152 с.
    21. Даценко Б.М. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов для местного лечения гнойных ран / Б.М. Даценко, Н.Ф. Калиниченко, Н.В. Лепахин. М.: Медицина, 1989. 45 с.
    22. Державна Фармакопея України / Держ. п-во Науково-експертний фармакопейний центр”. 1-е вид. Х.: РІРЕГ, 2001. 556 с.
    23. Дмитриевский Д.И. Создание комбинированных лекарсвтенных форм с заданными фармакотерапевтическими свойствами на основе водорастворимых полимеров: дис. д-ра фармац. наук / Д.И. Дмитриевский. Х., 1985. 400 с.
    24. Дмитрієвський Д.І. Обґрунтування складу емульсії за допомогою фізико-хімічних та структурно-механічних досліджень / Д.І. Дмитрієвський, А.А. Котвицька // Вісник фармації. 2001. № 4. С. 49-51.
    25. Доклінічні дослідження лікарських засобів: метод. рек. / за ред. О.В. Стефанова. К.: Авіцена, 2001. 528 с.
    26. Дроговоз С.М. Механізм гепатозахисної дії тіотриазоліну / С.М. Дроговоз, С.І. Сальнікова // Вісник фармації. 1995. №1-2. С. 73-76.
    27. Дуева О.В. Биофармацевтическое обоснование состава и технологии лекарственных форм с тиотриазолином: автореф. дис. канд. фармац. наук / О.В. Дуева. Х., 1987. 25 с.
    28. Западнюк М.П. Лабораторные животные. Использование в эксперименте / М.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария. К.: Высш. шк., 1983. 382 с.
    29. Исследование высвобождения некоторых лекарственных веществ из различных основ для мазей и суппозиториев / Е.П. Безуглая, А.Г. Фадейкина, А.А. Лысокобылка и др. // Фармаком. 1999. №1. С. 26-29.
    30. Кисличенко В.С. Биологическая активность фосфолипидов сои / В.С. Кисличенко, О.Л. Левашова // Вісник фармації. 2003. №2(2). С. 21-23.
    31. Кобець Ю.М. Вивчення антимікробної активності багатокомпонентної мазі для лікування ранового процесу / Ю.М. Кобець, Н.І. Філімонова, В.І. Чуєшов // Фармацевтичне право в системі правовідносин: держава закон виробник лікар пацієнт провізор ліки контролюючі та правоохоронні органи: тез. доп. наук. практ. конф., м. Харків, 3 листоп. 2006 р. Х.: Вид-во НФаУ, 2006. С. 166-167.
    32. Кобець Ю.М. Вивчення осмотичної активності комбінованої мазі антисептичної дії для лікування ранового процесу у фазі репарації / Ю.М. Кобець, В.І. Чуєшов // Фармаком. 2007. № 3. С. 77-79.
    33. Кобець Ю.М. Вивчення репаративної активності багатокомпонентної мазі антимікробної дії на моделі лінійних різаних ран у щурів / Ю.М. Кобець, І.М. Мудрик, В.І. Чуєшов // Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок: тез. доп. ІІ Міжнар. наук.практ. конф., м. Харків, 12-13 жовт. 2006 р. Х.: Вид-во НФаУ, 2006. С. 147.
    34. Кобець Ю.М. Вивчення репаративної активності комбінованої мазі антисептичної дії для лікування ранового процесу / Ю.М. Кобець, В.І. Чуєшов, Л.М. Малоштан, Хіжазі Хасан // Вісник фармації. 2008. № 2(54). С. 67-69.
    35. Кобець Ю.М. Мікробіологічні дослідження комбінованої мазі антисептичної дії для лікування ранового процесу / Ю.М. Кобець, В.І. Чуєшов, Н.І. Філімонова // Вісник фармації. 2006. № 4(48). С. 66-68.
    36. Кобець Ю.М. Підходи до стандартизації комбінованої мазі антисептичної дії для лікування ранового процесу у другій та третій фазі / Ю.М. Кобець, В.І. Чуєшов // Управління якістю в фармації: тез. доп. II наук.практ. конф., м. Харків, 25 трав. 2007 р. Х.: Вид-во НФаУ, 2007. С. 94.
    37. Кобець Ю.М. Реологічне вивчення комбінованої мазі антисептичної дії для лікування ранового процесу у фазі репарації / Ю.М. Кобець, В.І. Чуєшов // Фармаком. 2007. № 4. С. 38-42.
    38. Кобець Ю.М. Розробка складу та дослідження багатокомпонентної мазі протизапальної та антимікробної дії / Ю.М. Кобець, П.В. Гетьман, В.І. Чуєшов // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: тез. доп. міжвузівської студ. наук. конф., м. Харків, 27 квіт. 2006 р. Х.: Вид-во НФаУ, 2006. С. 130.
    39. Комплексное лечение ожогов глазного яблока с применением тиотриазолина / Б.С. Безуглый, Л.Э. Саржевская, Е.В. Буянова и др. // Актуальні питання фармац. та мед. наук. та практ. Запоріжжя, 1995. С. 48-49.
    40. Кочнев О.С. Применение ксимедона для стимуляции заживления и профилактики нагноений операционных ран / О.С. Кочнев, С.П. Измайлов // Хирургия. 1996. № 1. С. 14-16.
    41. Красильников А.А. Некоторые аспекты применения современных антисептиков / А.А. Красильников, Е.И. Гудкова, Н.Л. Рябцева // Вiсник Вiнницького держ. мед. ун-ту. 2000. Т. 4, № 2. C. 315-316.
    42. Лебединець В.О. Вибір олійної фази емульсії для лікування псоріазу / В.О. Лебединець, Є.В. Гладух // Збірник тез. доп. наук. студ. конф. Х.: НФАУ. 2002. С. 108.
    43. Логачев В.К. Практический опыт применения мази тиотриазолина 2 % в лечении гнойных ран во II и III фазах раневого процесса / В.К. Логачев // Врачебная практика. 2002. № 6. С. 28-29.
    44. Логачев В.К. Стратегия применения мягких лекарственных форм для местного лечения гнойных ран / В.К. Логачев // Вiсник фармації. № 2(30). 2002. C. 50-54.
    45. Лысокобылка А.А. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщение 3. Влияние воды и эмульгаторов на реологические свойства водорастворимых мазевых основ / А.А. Лысокобылка, Е.П. Безуглая, Н.А. Ляпунов // Фармаком. 2001. №4. С. 23-29.
    46. Ляпунов М.О. Виробництво м’яких лікарських форм в Україні / М.О. Ляпунов, О.П. Безугла // Ліки України. 1997. № 2. С. 22-25.
    47. Ляпунов М.О. Стан розробки та виробництва м’яких лiкарських засобів за кордоном i в Україні / М.О. Ляпунов, Л.I. Дранiк, О.П. Безугла // Фармац. журн. 1994. №3. С. 19-25.
    48. Ляпунов Н.А. Исследование физико-химических свойств эмульсий 1 рода / Н.А. Ляпунов, А.П. Красноперова, Е.П. Безуглая // VIII Всесоюз. Совещание по физ.-хим. анализу: тез. докл. Саратов, 1991. С. 101.
    49. Ляпунов Н.А. К вопросу о стандартизации мягких лекарственных средств / Н.А. Ляпунов, Н.П. Хованская, Е.П. Безуглая // Фармаком. 1999. №2. С. 36-41.
    50. Мiкробiологiчне обгрунтування технологiчних аспектiв створення комплексного антисептичного препарату / О.П. Стрiлець, I.Л. Дикий, Л.С. Стрельников, В.В. Болотов // Вiсник фармації. № 1(17). 1999. С. 78-81.
    51. Малякова Н.Ф. Разработка технологии мазей антибактериального и противовоспалительного действия на эмульсионных основах первого рода: дис. ... канд. фармац. наук / Н.Ф. Малякова. Х., 1988. 130 c.
    52. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. 15-е изд., перераб., испр. и доп. М.: ООО Изд-во Новая Волна”, 2006. 1200 с.
    53. Медведева Т.В. Консервирование лекарственных средств. Cообщ. 3. / Т.В. Медведева, В.А. Оридорога // Фармаком. 1994. № 7. C. 43-46.
    54. Мичник О.В. Исследование реологических свойств мазей, содержащих различные фитокомплексы / О.В. Мичник, Э.Ф. Степанова, В.В. Гладышев // Фармация. 1993. Т. 44, № 1. С. 21-24.
    55. Мороз В.М. Досягнення та стратегiя дослiдження вiтчизняних лiкарських антисептичних препаратiв / В.М. Мороз, Г.К. Палiй, Ю.Л. Волянський // Вiсник Вiнницького держ. мед. ун-ту. 2000. № 2. С. 260-264.
    56. Мягкие лекарственные формы / Бобров Н.В., Козлов Н.Г.; под ред.. Федоренко В.В. К.: Фармац. журн. 1995. 750 с.
    57. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. К.: Морион, 1999. 896 с.
    58. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства. Руководство по качеству / под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского. К.: Морион, 2001. 472 с.
    59. Новые антисептики в решении проблемы внутрибольничной инфекции / К.М. Карикулов, А.Д. Джураев, Н. Аманов, Р. Ахмедов // Тез. докл. 1 съезда молодых ученых-медиков и врачей Узбекистана. / Ассоциация молодых ученых и специалистов Узбекистана. Адижан, 1991. Т. 2. С. 13-16.
    60. Определение активности антибактериальных средств наружного применения для лечения гнойно-воспалительных инфекций: метод. рек. / Н.Ф. Калиниченко, Ю.Л. Волянский, З.Г. Старобинец и др. Х.: МЗ Украины, 1991. 16 с.
    61. Остапенко В.Т. Порiвняльна характеристика антисептичних препаратiв для знераження шкiри / В.Т. Остапенко, I.М. Грабiк, М.Д. Желiба // Вiсник Вiнницького держ. мед. ун-ту. 2002. Т. 6, №2. C. 326-329.
    62. Палiй В.Г. Антисептична активнiсть, властивостi та застосування нових антимiкробних препаратiв: дис. канд. мед. наук / В.Г. Палій. Х., 1998. 211с.
    63. Палiй В.Г. Микробиологическая характеристика антисептиков / В.Г. Палiй, Гесми Шуаеб Бен Мохамед Салех, А.А. Чеснокова // Вiсник Вiнницького держ. мед. ун-ту. 2002. Т. 6, № 2. C. 332-333.
    64. Паранич В.А. Вивчення видового походження рослинної олії / В.А. Паранич, А.О. Дорошенко, А.Д. Рошаль // Фармац. журн. 2000. №3. С. 86-90.
    65. Пат. 18435, Україна, МПК (2006) А61К31/41, 9/06, А61Р17/00. Лікарський засіб у формі мазі для застосування на другій та третій фазах ранового процесу / Є.А. Безрукавий, Є.В. Гладух; заявл. 17.04.2006; опубл. 15.11.2006. Бюл. №11.
    66. Петрусенко В.Е. Разработка состава и технологии комбинированной мази для лечения гнойных ран, осложненных анаэробной неклостридиальной ифекцией: дис канд. фармац. наук: 15.00.01 / В.Е. Петрусенко. М., 1992. 146 с.
    67. Порівняльне дослідження протимікробних властивостей антисептиків / В.М. Мороз, Г.К. Палій, В.О. Соболєв, Н.М. Шевчук, О.М. Заріцький // Вiсник Вiнницького держ. мед. ун-ту. 2002. Т. 6, №2. C. 315-320.
    68. Практическое руководство по переработке и использованию сои / под ред. Д. Эриксона / пер. с англ., под ред. М. Доморощенковой. М.: Изд-во Мацентр”. 2002. 672 с.
    69. Принципиальные основы разработки препаратов для местного лечения ран во второй фазе воспалительного процесса / С.Г. Белов, И.М. Перцев, В.Г. Гунько и др. // Местное лечение ран: Материалы Всесоюз. конф. М., 1991. С. 58-59.
    70. Работы ГНЦЛС по созданию, внедрению и стандартизации мягких лекарственных средств и суппозиториев / Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая, Н.Г. Козлова и др. // Фармаком. 1999. № 3. С. 61-64.
    71. Разработка гидрофильных основ с регулируемыми физико-химическими и биофармацевтическими свойствами / Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая, Е.И. Корчагина и др. // Лекарственные средства Украины, синтез, научные исследования, производство, реализация: тез. докл. науч.-практ. конф. Х., 1992. С. 34.
    72. Разработка препаратов для местного лечения ран в форме мазей, пенных аэрозолей и суппозиториев на новых гидрофильных основах / Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая, Л.В. Иванов и др. // Перспективы создания и производства лекарственных средств в Украине: тез. докл. науч.-практ. конф. Одесса, 1993. С. 169-170.
    73. Раны и раневая инфекция. Руководство для врачей / под ред. М.И. Кузина, Б.М. Костюченок. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1990. 592 с.
    74. Результаты деятельности ГНЦЛС по обеспечению здравоохранения Украины препаратами отечественного производства. Сообщ. 6. Препараты ГНЦЛС в промышленности / В.П. Георгиевский, Е.П. Пивень, Г.М. Цуканова и др. // Фармаком. 1999. № 1. С. 46.
    75. Результаты деятельности ГНЦЛС по обеспечению здравоохранения Украины препаратами отечественного производства. Сообщ. 2. Совместные разработки с институтами Национальной Академии Наук Украины / В.П. Георгиевский, С.И. Дихтярев, Н.Ф. Маслова, Е.А. Васильченко // Фармаком. 1998. № 4. С. 4-10.
    76. Стандартизация хроматографического анализа лекарственных средств. Сообщ. 1. Метрологические аспекты применения высокоэффективной жидкостной хроматографии / А.И. Гризодуб, М.Г. Левин, Д.А. Леонтьев, В.П. Георгиевский // Фармаком. 1995. № 7. С. 8-19.
    77. Стрельников Л.С. Розробка технологiï нового антисептичного перев’язувального засобу / Л.С. Стрельников, О.П. Стрілець // Вiсник фармацiï. 2001. № 3(27). С. 50.
    78. Стрілець О.П. Антисептика - нинiшнє та майбутнє / О.П. Стрілець, I.Л. Дикий, Л.С. Стрельников // Вiсник фармації. № 1(17). 1998. C. 51-55.
    79. Тенцова А.И. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств / А.И. Тенцова, И.С. Ажгихин. − М.: Медицина, 1974. − 334 с.
    80. Теорія та практика місцевого лікування гнійних ран / О.П. Безугла, С.Г. Бєлов, В.Г. Гунько та ін.; за ред. Б.М. Даценка. К.: Здоров’я. − 1995. 384 с.
    81. Технология и стандартизация лекарств. Сб. науч. трудов ГНЦЛС, госкоммедбиопром / под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Х.: ООО «Рирег», 1996. 784 с.
    82. Тиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение / И.А. Мазур, Н.А. Волошин, И.С. Чекман и др. Запорожье, 2005. 156 с.
    83. Фармацевтические и биологические аспекты мазей: моногр. / И.М. Перцев, А.М. Котенко, О.В. Чуешов, Е.Л. Халеева; под ред. проф. И.М. Перцева. Х.: Издво НФаУ: Золотые страницы, 2003. 288 с.
    84. Химия и биохимия бобовых растений / пер. с англ. К.С. Спектрова; под ред. М.Н. Запрометова. М.: Агропромиздат, 1986. 336.
    85. Хіжазі Хасан. Дослідження токсичного впливу комбінованої мазі антисептичної дії для лікування ранового процесу при шкірно-резорбтивному застосуванні / Хіжазі Хасан, Ю.М. Кобець // Клінічна фармація в Україні: тез. доп. VII Всеукр. наук.практ. конф., м. Харків, 15 листоп. 2007 р. Х.: Вид-во НФаУ, 2007. С. 176-177.
    86. Холт С. Соевая революция. Продукт нового тысячелетия / С. Холт; пер. с англ., под ред. М.Л. Доморощенковой. СПб.: ООО Агенство переводов Атлас”, 1998. 214с.
    87. A multicentre study: Staphylococcus and Enterococcus susceptibility to antibiotics / A. Turano, G. Ravizzola, L. Peroni et al. // Eur. J. Epidemiol. 1994. Vol.10, № 5. Р. 567-572.
    88. Aarestrup F.M. Effect of abolishment of the use of antimicrobial agents for growth promotion on occurrence of antimicrobial resistance in fecal enterococci from food animals in Denmark / F.M. Aarestrup, A.M. Seyfarth, H.D. Emborg // Ibid. 2001. Vol.45, №5. P. 2054-2059.
    89. Abb J. Prevalence of antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae in Southwest Germany as determined by the E. test / J. Abb, H. Breuninger, M. Kommerell // Eur. J. Epidemiol. 1994. Vol.10, №5. Р. 621-623.
    90. Acar J. Antimicrobial resistance: An overview / J. Acar, B. Rostel // Rev. sci. et techn. off. int. epizoot. 2001. Vol.20, №3. P. 797-810.
    91. Acar J.F. Consequences of bacterial resistance to antibiotics and medical practice: Pap. WHO Symp. Monitor. And Manag. Bact. Resist Antimicrob. Agents”, 29 Nov. 2 Dec. 1994, Geneva / J.F. Acar // Clin. Infec. Diseases. 1997. Vol.24, №6. P. 975-983.
    92. Alexander J.W. Immunization against Pseudomonas infection after Thermal
    Injury / J.W. Alexander, M.W. Fisher // J. Inf. Dis. 1974. Vol.130, №2.
    P. 152-158.
    93. Altemeier W. Postsurgical infections: Lecture / W. Altemeier // Antibiot.
    Chemother. 1976. Vol.21, №4. P. 11-31.
    94. Ampicillin resistance in DR fimbriae bearing uropathogenic Escherichia coli: Abstr. Annu. Meet. Int. Infec. Diseases. Soc. Obstet. and Gynecol., Apr. 25-26, 1997, Las Vegas / B.B. Kachroo, Rashmi Kaul, Shah Khan et al. // Infec. Diseases. Obstet. and Gynecol. 1997. Vol.5, №1. Р. 64.
    95. Amyes S.G.B. Antibiotic resistance / S.G.B. Amyes, C.G.J. Gemmell // Med. Microbiol. 1997. Vol.46, №6. Р. 436-470.
    96. Antimicrobial growth promoter ban and resistance to macrolides and vancomycin in enterococci from pigs / P. Boerlin, A. Wissing, F.M. Aarestrup. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. Vol.45, №2. P. 4193-4195.
    97. Antimicrobial resistance: Standardization and harmonization of laboratory methodologies for the detection and quantification of antimicrobial resistance / D.G. White, J. Acar, F. Anthony et al. // Rev. sci. et techn. off. int. epizoot. 2001. Vol.20, №3. P. 849-858.
    98. Antimicrobial susceptibilities of 1,684 Streptococcus pneumoniae and 2,039 Streptococcus pyogenes isolates and their ecological relationships: results of 1-year (1998-1999) multicenter surveillance study in Spain / E. Perez-Trallero, C. FernandezMazarassa, C. GarciaRey et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. Vol.45, №5. P. 3334-3340.
    99. Bendtzen K. Biological properties of lymphokines / K. Bendtzen // Allergy. 1978. Vol.33, № 3. P. 105-119.
  • Стоимость доставки:
  • 150.00 грн


ПОИСК ДИССЕРТАЦИИ, АВТОРЕФЕРАТА ИЛИ СТАТЬИ


Доставка любой диссертации из России и Украины