РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ЕМУЛЬСІЇ АНАЛЬБЕНУ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ СУГЛОБІВ : РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ЭМУЛЬСИИ анальбен для лечения воспалительных заболеваний СУСТАВОВ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ УКРАЇНИ

Котвіцька Алла Анатоліївна

УДК 615.451.23:615.262.1:616.72-002

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ЕМУЛЬСІЇ АНАЛЬБЕНУ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ СУГЛОБІВ

15.00.01. Технологія ліків та організація фармацевтичної справи

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Дмитрієвський Дмитро Іванович
доктор фармацевтичних наук, професор

Харків 2001

З М І С Т
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ .......................................................... 3
ВСТУП ........................................................................................................... 5

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНІ АСПЕКТИ ЛІКУВАННЯ ХВОРОБ, ЯКІ СУПРОВОДЖУЮТЬСЯ ЗАПАЛЬНИМ ТА БОЛЬОВИМ СИНДРОМАМИ.............................................................................................. 9
1.1. Класифікація та патогенез запальних захворювань, що супроводжуються больовим синдромом............................................ 9
1.2. Номенклатура, механізм дії та фармакологічна характеристика нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ)................................... 13
1.3. Мазь - ефективна лікарська форма для місцевого застосування...... 21
1.4. Мазі з нестероїдними протизапальними засобами............................ 23
1.5. Фармакологічна характеристика нового ненаркотичного анальгетика (НА) та нестероїдного протизапального засобу (НПЗЗ) анальбену............................................................................... 28
ВИСНОВКИ..................................................................................................... 30

РОЗДІЛ 2. ОБ'ЄКТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ............................... 32
2.1 Характеристика об'єктів дослідження................................................. 32
2.2 Методи дослідження............................................................................. 37

РОЗДІЛ 3. ОБҐРУНТУВАННЯ СКЛАДУ І РОЗРОБКА ТЕХНОЛОГІЇ М¢ЯКОЇ ЛІКАРСЬКОЇ ФОРМИ З АНАЛЬБЕНОМ НА ЕМУЛЬСІЙНІЙ ОСНОВІ............................................................................................................ 47
3.1. Теоретичне та експериметальне обґрунтування складу емульсії анальбену............................................................................................... 47
3.1.1. Експериментальне обґрунтування типу носія та його складу.......... 47
3.1.2. Обґрунтування концентрації анальбену............................................. 59
3.1.3. Дослідження з вибору консерванту та його концентрації................ 60
3.1.3.1. Дослідження супутніх антимікробних властивостей
субстанції анальбену.......................................................................... 61
3.1.3.2. Мікробіологічне обґрунтування вибору консерванту.................... 64
3.1.3.3. Обґрунтування концентрації кислоти сорбінової .......................... 68
3.2. Розробка технології емульсії анальбену................................................ 72
ВИСНОВКИ..................................................................................................... 76

РОЗДІЛ 4 ВИВЧЕННЯ ВЛАСТИВОСТЕЙ І РОЗРОБКА МЕТОДИК АНА-
ЛІЗУ ЕМУЛЬСІЇ АНАЛЬБЕНУ.................................................................... 77
4.1. Розробка методик аналізу емульсії анальбену...................................... 77
4.2. Дослідження органолептичних і фізико-хімічних показників
емульсії анальбену................................................................................... 81
4.3. Осмотичні властивості емульсії анальбену........................................... 85
4.4. Вивчення мікробної контамінації емульсії анальбену......................... 85
4.5. Вивчення стабільності емульсії анальбену............................................ 89
ВИСНОВКИ..................................................................................................... 92

РОЗДІЛ 5. ВИВЧЕННЯ БІОЛОГІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ЕМУЛЬСІЇ АНАЛЬБЕНУ................................................................................................... 93
5.1. Вивчення фармакологічної активності емульсії анальбену................. 93
5.1.1. Вивчення протизапальної дії емульсії анальбену з різною
концентрацією діючої речовини.......................................................... 94
5.1.2. Вивчення протизапальної дії 1% емульсії анальбену на моделі
хронічного запалення............................................................................ 95
5.2. Дослідження нешкідливості емульсії анальбену.................................. 97
5.2.1. Вивчення гострої токсичності емульсії анальбену............................ 97
5.2.2. Вивчення токсичності емульсії анальбену в хронічному
експерименті.......................................................................................... 99
5.3. Вивчення місцевоподразнюючої дії емульсії анальбену...................... 101
ВИСНОВКИ..................................................................................................... 103
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ................................................................................ 104
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ................................................. 106
ДОДАТКИ........................................................................................................ 123

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АДФ аденозин дифосфат
АК арахідонова кислота
АлАТ аланінамінотрансфераза
АНД аналітична нормативна документація
АсАТ аспартатамінотрансфераза
АСК ацетілсаліцилова кислота
БСФ-проба бромсульфалеїнова проба
ВАТ відкрите акціонерне товариство
ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров’я
ГАГ глікозаміноглікани
ДК диєнові кон’югати
ДФ Державна фармакопея
КУО колонієутворюючі одиниці
ЛОГ ліпооксигеназа
ЛТ лейкотриєни
ЛФ лужна фосфатаза
МДА малонові диальдегіди
МІК - мінімальна інгібуюча (бактеріостатична) концентрація
МБК мінімальна бактеріцидна концентрація
НА ненаркотичні анальгетики
НПЗЗ нестероїдні протизапальні засоби
НТД нормативно-технічна документація
НФАУ Національна фармацевтична академія України
ПГ простагландин
ПЕО поліетиленоксид
ПОЛ перекисне окислення ліпідів
СОШ слизова оболонка шлунку
(ц)АМФ циклічний аденозин монофосфат
ЦНДЛ Центральна наукова дослідна лабораторія
ЦНС центральна нервова система
ЦОГ циклооксигеназа
ШКТ шлунково-кишковий тракт
G-SH відновлений глютатіон

В С Т У П

Актуальність теми. Лікування процесів запалення було і є однією з найважливіших проблем сучасної медицини та загальної патології, тому що запальні захворювання різноманітної етіології та патогенезу широко розповсюджені, часто супроводжуються важкими клінічними проявами, в тому числі больовим синдромом, і є причиною часткової або повної втрати трудоздатності великого кола населення (більше 70%) [9, 20, 30, 31].
Серед значного арсеналу лікарських засобів, що застосовуються для лікування запальних захворювань, велика роль належить нестероїдним протизапальним засобам (НПЗЗ), які мають протизапальну, анальгетичну і жарознижуючу дію, відносно непогану переносимість, що пов'язано з їх швидким виведенням з організму.
Незважаючи на те, що в світовому арсеналі лікарських засобів цієї групи є значна кількість препаратів, проблема забезпечення ними клінік України ще далека від вирішення. Це пов'язано з тим, що більшість препаратів є імпортними, що обумовлює їх дорожнечу і малодоступність.
Крім того, більшість препаратів цієї групи не відповідають вимогам ефективної і безпечної терапії: при їх системному вжитку пригнічується кровотворення, уражаються нирки, виявляються гепатотоксична і ульцерогенна дії [38, 39, 54, 55, 75, 89 ].
З метою зменшення токсичних проявів НПЗЗ на організм все частіше використовують комплексну терапію, при проведенні якої важлива роль відводиться препаратам місцевої дії. Це пов'язано з тим, що ці препарати безпосередньо наносяться на тканини-мішені, загальна дія лікарських засобів на організм при цьому значно менша у порівнянні з пероральним, ректальним та ін'єкційним застосуванням, і при умові раціонально підібраного складу - швидко досягається терапевтична концентрація в підлеглих лікуванню тканинах, а можливість побічної дії зводиться до мінімуму.
За останні роки створено чимало лікарських форм з НПЗЗ для місцевого застосування, але серед них вітчизняні препарати представлені невеликим числом і виготовлені вони з використанням імпортної сировини. Враховуючи високу протизапальну та анальгетичну активність нового вітчизняного НПЗЗ - анальбену, що синтезовано та вивчено в Національній фармацевтичній академії України (м. Харків), доцільним було створення на його основі лікарського препарату для місцевого застосування, що відкриває нові можливості в лікуванні запальних захворювань опорно-рухового апарату з больовим синдромом.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національної фармацевтичної академії України (№ державної реєстрації 0198 U 007011) та проблемної комісії "Фармація" МОЗ України.
Мета і задачі дослідження. Метою роботи є розробка науково обґрунтованого складу, технології та методик контролю якості емульсії анальбену для місцевого лікування запальних захворювань суглобів, що супроводжуються болями.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:
- провести аналіз літературних джерел з питань місцевої терапії запальних захворювань і проблем створення лікарських препаратів для цього;
- провести комплекс фізико-хімічних, мікробіологічних та біологічних досліджень по розробці оптимального складу лікарського препарату для місцевого застосування на основі субстанції анальбену;
- розробити та обґрунтувати технологію приготування емульсії анальбену;
- провести дослідження по встановленню основних показників якості емульсії анальбену, обґрунтувати вид упаковки, умови зберігання, та строки придатності;
- вивчити ефективність та нешкідливість емульсії анальбену при місцевому застосуванні;
- розробити нормативно-технічну документацію на запропонований лікарський препарат і обґрунтувати шляхи його впровадження в практику.
Об’єкт дослідження - емульсія анальбену 1%.
Предмет дослідження - розробка складу і технології лікарського препарату для місцевого лікування запальних захворювань опорно-рухового апарату на основі вітчизняного НПЗЗ анальбену, а також вивчення його специфічної активності і нешкідливості.
Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач були використані органолептичні, фізичні, фізико-хімічні, мікробіологічні та біологічні методи досліджень, які дозволяють об'єктивно оцінювати якісні характеристики емульсії на підставі експериментально одержаних та статистично оброблених результатів.
Наукова новизна одержаних результатів. На основі вивчення фізичних, фізико-хімічних, мікробіологічних та біологічних властивостей субстанції анальбену та допоміжних речовин означено науково-методичний підхід до створення емульсії анальбену - м’якої лікарської форми для місцевого застосування даного лікарського засобу.
Вперше теоретично та експериментально обґрунтовано склад та раціональну технологію нового лікарського препарату у формі емульсії, яка містить анальбен - нову вітчизняну лікарську субстанцію з групи ненаркотичних анальгетиків та нестероїдних протизапальних засобів. Носієм даного засобу обрана емульсія масла вазелінового типу О/В.
Вперше досліджені супутні антимікробні властивості субстанції анальбену. Визначені параметри взаємодії між анальбеном і рядом хімічних консервантів (ніпагін, ніпазол, саліцилова і сорбінова кислоти) за синергізмом антимікробних властивостей. Обґрунтовано введення до складу емульсії анальбену кислоти сорбінової як консерванту.
Вивчені властивості розробленої емульсії анальбену, запропоновані методики контролю її якості. Визначення анальбену і кислоти сорбінової пропонується проводити методами ВЕРХ, без їх попереднього розділення.
В експерименті на лабораторних тваринах вивчена специфічна дія та біологічна нешкідливість запропонованої емульсії, яка за рівнем протизапальної активності порівнюється з 1% гелем диклофенаку натрію.
За одержаними результатами подана заявка на винахід до інституту промислової власності (реєстраційний номер заявки 2001128924 від 24.12.2001р).
Практичне значення одержаних результатів. Створено і запропоновано для практичної медицини новий лікарський препарат - емульсію анальбену 1% для лікування запальних захворювань суглобів.
Розроблено технологічний регламент виробництва запропонованого лікарського препарату, а також АНД, що регламентує його якість в процесі виготовлення та зберігання. Технологія отримання емульсії анальбену 1% апробована в умовах промислового виробництва ВАТ ХФЗ " Червона зірка " ( акт впровадження від 14. 08. 2001р.)
Окремі фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу кафедр фармакології (акт впровадження від 20 березня 2001 р.) аптечної та заводської технології ліків Національної фармацевтичної академії України (акти впровадження від 18.09.2001р. та 04.04.2001р.), кафедр технології ліків Львівського та Запорізького медичних університетів ( акт впровадження від 18.11. 2001р.)
Особистий внесок здобувача. Автором здійснено інформаційний пошук, проаналізовані й узагальнені дані літератури з питань, що вирішуються. В наукових працях опублікованих зі співавторами: Дмитрієвським Д.І., Яковлєвою Л.В., Міщенко О.Я., Левітіним Є.Я., Філімоновою Н.І. теоретично та експериментальне обґрунтовано склад та розроблено технологію емульсії анальбену; проведені дослідження властивостей запропонованої емульсії; визначені основні показники якості, досліджена стабільність при зберіганні, складена НТД, проведено математико-статистичний аналіз результатів дослідження.
Апробація роботи. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на: II Національному з'їзді фармакологів України (Дніпропетровськ, 2001 р.), конференції молодих вчених НФАУ (Харків, 2001 р.).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 4 наукові статті у фахових журналах, 2 тези доповідей.

Список литературы

Висновки

1. Теоретично та експериментально обґрунтовано склад і технологія емульсії анальбену 1%, призначеної для місцевого лікування запальних захворювань суглобів.
2. За результатами дослідження швидкості вивільнення анальбену з мазевих основ різної хімічної природи вибрано тип носія емульсію типу О/В, вивільнення речовини з якою найбільш відповідало поставленій задачі.
3. За допомогою фізико-хімічних та структурно-механічних досліджень обґрунтовано склад носія, в %: масла вазелінового - 15,0; емульгатору №1 - 8,0; ПЕО 400 10,0; води очищеної 67,0.
4. В результаті біологічних досліджень обрано оптимальну концентрацію діючої речовини анальбену (1%) у складі емульсії.
5. Вивчені супутні антимікробні властивості субстанції анальбену у відношенні найбільш поширених мікробних культур. Встановлена дозозалежна невідповідність протизапальної та антимікробної дії субстанції. Доведено, що в діючій концентрації (1%), анальбен втрачає вихідний антимікробний потенціал і не в спромозі забезпечити належне консервування емульсії.
6. Здійснено порівняльну оцінку ефективності консервантів та їх сполучень з анальбеном за здатністю протистояти мікробному забрудненню емульсії. В результаті проведених досліджень до складу емульсії анальбену, як консервант введена кислота сорбінова в концентрації 0,2%.
7. Експериментально обґрунтовані технологічні параметри одержання емульсії (температура, режим емульгування, порядок введення лікарських та допоміжних речовин) на основі яких розроблена технологічна схема виробництва нового лікарського препарату.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. На основі фізико-хімічних, мікробіологічних та біологічних досліджень розроблено склад та технологію емульсії для місцевого лікування запальних захворювань суглобів.
Як діюча речовина до складу лікарської форми входить новий вітчизняний лікарський препарат з групи нестероїдних протизапальних засобів - анальбен і комплекс допоміжних речовин, що забезпечує необхідні структурно-механічні і споживацькі властивості.
2. В результаті вивчення вивільнення анальбену з мазевих основ різної хімічної природи експериментально обґрунтовано тип носія - емульсія першого роду, яка забезпечує інтенсивне вивільнення діючої речовини з лікарської форми.
3. Біологічними дослідженнями на моделі термічного запалення лапи мишей, обґрунтована оптимальна концентрація анальбену - 1%, яка забезпечує виражену протизапальну та анальгетичну дію у вибраному складі емульсії.
4. За допомогою фізико-хімічних досліджень модельних емульсій з різним вмістом допоміжних речовин обґрунтована концентрація олійної фази (15% масла вазелінового) і емульгатору (8% емульгатору № 1), використання яких забезпечує одержання стабільної при тривалому зберіганні емульсії з необхідними консистентними властивостями.
5. Для захисту запропонованої емульсії від мікробного забруднення, обґрунтовано введення до її складу хімічного консерванту - сорбінової кислоти в концентрації 0,2 %, антимікробна дія якої у відношенні до більшості мікроорганізмів підсилюється субактивною концентрацією анальбену.
6. Для стандартизації опрацьованої лікарської форми і встановлення терміну її придатності запропоновані методики якісного та кількісного визначення анальбену і сорбінової кислоти в емульсії методом ВЕРХ, без їх попереднього розділення. Запропонована методика відзначається доброю репродуктивністю результатів та чутливістю.
7. Фізико - хімічними, мікробіологічними та біологічними дослідженнями доведено стабільність запропонованого лікарського препарату при зберіганні в герметичній упаковці ( алюмінієві туби і банки темного скла ) протягом двох років. Визначені умови зберігання.
8. Біологічними дослідженнями доведена протизапальна і анальгетична дія 1% емульсії анальбену (препарат порівняння - 1% гель диклофенаку натрію) та її нешкідливість при тривалому місцевому застосуванні. Встановлено відсутність місцевоподразнюючої та алергізуючої дії.
9. За результатами проведених досліджень розроблена необхідна нормативно-технічна документація, яка з іншими матеріалами підготовлена для представлення до Державного фармакологічного центру МОЗ України. Впровадження емульсії анальбену у промислове виробництво планується на ДП завод Хімреактиви”.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Авруцкий М.Я., Смольников П.В., Ширяев B.C. Стадол - Альтернатива наркотических анальгетиков. -М.: Ультра - Мед. 1994. - 140 с.
2. Аркуша А.А. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции : Дис. ... канд. фарм. наук : 15.00.01 . - Х. - 1982. - 142 с.
3. Ахметова Н.А. Динамика субпопуляции состава лимфоцитов у больных ревматоидным артритом // Использование иммунологических и токсикологических методов при изучении патологических состояний. Ташкент, 1983. - С.111-113
4. Бартенев Г.М., Френкель С.Я. Физика полимеров. - Л.: Химия, 1990. - 432с.
5. Батова Р.С., Хромецкий В.Т., Петерсоне Є.Я. Реологические свойства смесей полиєтиленоксидов, применяемых при приготовлении мягких лекарственных форм // Современные аспекты создания и исследования лекарственных форм : Тез. докл. Всесоюзн. конф. - Баку, 1984. - С. 89 - 90.
6. Березнякова Н.Л., Попов С.Б. Протизапальна дія флупропіонату при хронічному запаленні // Вісник фармації, - 2001. - №3. С.156.
7. Беспалов В.Т., Троян Д.Н., Петров А.С. и др. Торможение развития опухолей ортофеном. // Химико-фармац. журнал. - 1990. - Т. 24, -№ 7. - С. 86-87.
8. Богачин О.Г., Светличная Н.В. Анализ рынка нестероидных противовоспалительных средств и анальгетиков - антипиретиков в Украине // Провизор. - 1999 - №5. - С.18-19.
9. Болевой синдром/ Под. ред. В.А.Михайловича, Ю.Д.Игнатова. - Л.: Медицина, 1990. -336 с.
10. Брагин Е.О. Нейрохимические механизмы регуляции болевой чувствительности. - М.: Изд-во УДН, 1991. - 248 с.
11. Бриан Л.Е. Бактериальная резистентность к химиопрепаратам. - М.: Медицина, 1984. 340 с.
12. Бусурина З.А., Комиссаров И..В., Сореко В.Р. Исследование молекулярных механизмов действия НПВС на пролиферативную фазу воспаления. // Нарушение механизмов регуляции и их коррекция: Тез. докл. IV Всесоюзного съезда патофизиологов, 3-6 октября 1989. - Кишинев, 1989. - Т.2. -№ 1. - С. 430.
13. Взаимосвязь антиальтеративного и антипролиферативного эффектов индометацина, вольтарена, пироксиками и Д- глюкозамина. / Л.В. Яковлева, И.А. Зупанец, С.М. Дроговоз, А.И. Павлий // Фармакология и токсикология. - 1988. - Т.1. - № 3. - С. 70-72.
14. Вивчення фармакокінетики нового ненаркотичного анальгетика анальбену. / Л.В. Яковлева, О.М. Шаповал, І.I. Серікова, Н.П. Безугла // Клін. фармація. 1999. - Т.3. - № 1. - С. 96-98.
15. Виламо Х. Косметическая химия / Пер. с фин. С.Л. Давыдовой. - М. : Мир, 1990. - 226 с.
16. Влияние рН на биофармацевтические свойства мази " Гентаксид ". Лекарства - человеку // Е.А. Рубан, И.Л. Дикий, В.И. Чуешов, Е.В. Гладух. Сборник научных трудов. - Москва, 1984. - 340с.
17. Вовк Н.Б. Разработка и совершенствование составов и технологий мазей противовоспалительного действия. Автореф. дис. .... канд. фармац. наук. 15.00.01 /ХГФИ. X. ,1989. - 231 с.
18. Войтенко Г.Н., Липкан Г.Н., Омельченко Н.Н. Оценка экскреторной функции печени при экспериментальном токсическом гепатите по бромсульфалеиновой пробе // Фармакол. и токсикол. - Киев, 1982. - Вып. 17-С. 79-81.
19. Волянский Ю.Л., Клиценко О.А., Перепичка М.П. Комплексный подход к исследованию связей между структурой химических соединений, их противомикробной активностью и токсичностью // Актуальные вопросы микробиологии, эпидемиологии и иммунологии инфекционных болезней. Сборник трудов, посвященный 100-летию ХНИИМВС им. И.И. Мечникова. Х., 1987. С. 162-163.
20. Воспаление. Руководство для врачей / Под ред. В.В. Серова, В.С. Паукова. - М.: Медицина, 1995. - С. 574 - 580.
21. Горяная Г.А. Избавьтесь от остеохондроза. - 2-е изд. доп. - К.: Либідь, 1994. 78 с.
22. Государственная Фармакопея СССР. - 11-е изд. Вып. 1. Общие методы анализа. -М.: Медицина, 1987. - 336 с.
23. Государственная Фармакопея СССР. - 11-е изд. Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. - М.: Медицина, 1990. - 400 с.
24. Государственная Фармакопея СССР. - 10-е изд. - М.; Медицина, 1968. - 1079 с.
25. Гунько В.Г., Гунько А.А., Чушенко Н.М. Изучение осмотической активности некоторых мазевых основ // Хим.-фармац. журн. - 1982. - № 3. - С. 83-92.
26. Денисов Л.Н., Астахова Т.А. О некоторых механизмах действия индометацина при ревматизме// Вопр. ревматизма. - 1993. - № 2. - С. 43-47.
27. Державна Фармакопея України. 1-е вид. Харків: PIPER, 2001, - 556 c.
28. ДЕСТ 29188.3 91 Вироби косметичні. Методи визначення стабільності емульсії.
29. Диагностика и лечение дегенеративно-дистрофичных поражений суставов / Под ред. И.В. Шумары. - К. : Здоров'я., 1990. 198 с.
30. Диагностика и консервативное лечение заболеваний и повреждений опорно-двигательной системы./ А.А. Корж, В.П. Черных, В.А. Филиппенко и др. Харьков. "Основа". - 1997. - кн. 2. - С. 4.
31. Диагностика и консервативное лечение заболеваний и повреждений опорно-двигательной системы. / А.А. Корж, В.П. Черных, В.А. Филиппенко и др. - X.: Основа, 1997. 88 с.
32. Дмитриевский Д.И. Создание комбинированных лекарственных форм с заданными фармакотерапевтическими свойствами на основе водорастворимых полимеров: Дис. ..... д-ра фармац. наук: 15.00.01, - Х., 1985. - 400 с.
33. Дмитрієвський Д.І., Котвіцька А.А. Експериментальне обґрунтування типу носія для м¢якої лікарської форми анальбену // Фармаком. -2001.- №2. - С. 71-74.
34. Дмитрієвський Д.І., Котвіцька А.А. Обґрунтування складу емульсії за допомогою фізико-хімічних та структурно-механічних досліджень // Вісник фармації. 2001. - №4. С. 49-51.
35. Доэрти М., Доэрти Д. Клиническая диагностика болезней суставов // Пер. с англ. и научн. ред. А.Г. Матвейкова. - Минск: Тивали, 1993 - 144с. Медицина XXI век.
36. Дранік Л.І. М'які лікарські форми та допоміжні речовини для їхнього виробництва // Фармац. журнал. - 1990. - № 3. - С. 45 - 47.
37. Дроговоз С.М., Черепак Л.Н. Современные НПВС на фармацевтическом рынке Украины // Провизор. - 1998. - № 3. С. 51.
38. Дроговоз С.М., Яковлева Л.В., Зупанец И.А. О гепатотропных свойствах НПВС // Фармакол. и токсикол. - 1989. - Т. 52. - № 6. - С. 76-79.
39. Дядык А.И., Ларина Т.Ф. Нестероидные противовоспалительные препараты. Проблемы терапии // Ліки. 1998. - № 3. - с 26 - 30.
40. Задорожный О.В., Рубан Е.А., Чуешов В.И. Разработка состава мазей антимикробного, противовоспалительного и ранозаживляющего действия // Тез. докл. научно-практической конф., сентябрь 1995. - X., 1995. - С. 91 - 92.
41. Зупанець І.А., Зіненко Т.Н. Нестероїдні протизапальні препарати в лікуванні дистрофічних захворювань суглобів. Фундаментальні та прикладні аспекти // Вісник фармації. - 1994. - № 3, 4. - С. 149-155.
42. 3упанец И.А. Клинический выбор НПВС и ненаркотических анальгетиков. Современные подходы // Український медичний часопис. 1998. - №5/7. - С. 123.
43. 3упанец И.А. Современные подходы к клиническому выбору НПВС и ненаркотических анальгетиков. // Журнал практического врача. 1998, - № 3. - С. 51 - 52.
44. Иванов Ю.И., Погорелюк Р.Н. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программе. - М.: Медицина, 1990.- 224 с.
45. Игнатович Л.Г., Фрейсманис Л.Ф. Простагландины и злокачественные новообразования (обзор) // Хим.-фармац. журн. - 1990. - № 11-В. - С. 4-10.
46. Исследование высвобождения некоторых лекарственных веществ из различных основ для мазей и суппозиториев / Е.П. Безуглая, А.Г. Фадейкина, А.А. Лысокобылка и др. // Фармаком. 1999. - №1. С. 96-98.
47. К вопросу взаимодействия лекарств и вспомогательных веществ. / И.М. Перцев, Г.С. Башура, М.Т. Алюшин, Д.И. Дмитриевский. // Фармация. - 1973. - Т. 22. - № 5. - С. 67 - 77.
48. Карпенко О.Я. Пошук нових нестероїдних протизапальних засобів та ненаркотичних анальгетиків в ряду похідних карбонових кислот: Дис. ....... канд. фармац наук : 14.00.25 - УкрФА, ЦНДЛ, - X. - 1995. - 192 с.
49. Карпенко О.Я., Шаповал О.М. Біологічна активність похідних бензойної кислоти // Фармаком. - 1996. - № 4/5. - С. 37-39.
50. Кивман Г.Я., Крылов Ю.Ф., Каграманова К.А. Вопросы и методы определения микробной загрязненности нестерильных лекарственных средств : Обзор // Хим.-фармац. журнал. - 1983. - Т 17, - № 6. - С. 477-484.
51. Кирюхин Ю.Н., Заславская Р.Г., Драник Л.И. Влияние натуральных и синтетических вспомогательных веществ на реологические свойства мазевых основ // Фармация. - 1984. - Т. 33, - № 6. - С. 15-17.
52. Клебанов Б.М. Фармакологическая регуляция воспаления: Современные проблемы и перспективы развития // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1992. - T.55. - №4. - C.4-8.
53. Клименко Н.А. Медиаторы воспаления и принципы противовоспалительной терапии // Врачебная практика. - 1997. - № 5-6. - С. 3-9.
54. Климнюк Е.В. Сезонные особенности гепатотоксичности НПВС // Фармакология: состояние и перспективы исследований: Тез. Докл. VI съезда фармакологов Укр. ССР, 25-27.09.90 г. - Харьков, 1990. - С. 141-142.
55. Климнюк Е.В. Функционально-биохимическая характеристика и экспериментальная фармакотерапия поражений печени, вызванных противовоспалительными нестероидными средствами: Автореф., дис. ...канд. мед. наук. - М., 1990. - 26с.
56. Котвіцька А.А., Левітін Є.Я., Філімонова Н.І. Мікробіологічне обґрунтування складу мазі на основі анальбену // Вісник фармації. - 2001. - № 1. - С. 36-38.
57. Кукес В.Г., Мурашко В.В, и др. Клиническая фармакодинамика нового отечественного препарата - ортофена. // Терапевт, архив. - 1988. - №3.- С. 105-109.
58. Лекарственные препараты Украины 1999 - 2000, в 3 - х томах. / -Харьков: "Прапор", Изд - во УкрФА, 1999.
59. Лекарственная терапия воспалительного процесса: Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов./ Я.А. Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев, С.С. Либерман. М.: Медицина, 1988. - 240 с.
60. Ляпунов М.О., Безугла О.П. Виробництво м'яких лікарських форм в Україні // ліки України. 1997. -№2. С. 22-25.
61. Ляпунов Н.А. Технологические и биофармацевтические основы создания пенных препаратов в аэрозольной упаковке антибактериального и противовоспалительного действия: Дис. д-ра фармац. наук. 15.00.01, - Х., 1989. 482 с.
62. Ляпунов Н.А., Красноперова А.П., Безуглая Е.П. Исследование физико-химических свойств эмульсий 1 рода / Тез. докл. 8 Всесоюзного совещания по физико-химическому анализу. - Саратов, 1991.- С. 101
63. Ляпунов Н.А., Воловик Н.В. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщение 2. Исследование реологических свойств гелей, образованных карбомерами // Фармаком. - 2001. - № 2 - С. 52 - 61
64. Малякова Н.Ф. Разработка технологии мазей антибактериального и противовоспалительного действия на эмульсионных основах первого рода. Автореф. дис. ... канд. фармац. наук: 15.00.01. Харьков, 1988. - 240 с.
65. Машковский М.Д. Лекарственные средства. (Пособие для врачей). В двух частях. - М.: Медицина, 1994. - ч.1. - 736 с. - ч.2. - 688 с.
66. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2-х т. 13-е изд. - Харьков: Торсинг, 1997. - Т.1. - 560 с., Т. 2. - 592 с.
67. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление // АМН СССР. - М.: Медицина, 1991.-272 с.
68. Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. и др. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник. / Под ред. В.В. Меньшикова. - М.: Медицина, 1987. - С. 122, 179-180.
69. Методические рекомендации по представлению документации на лекарственные средства в Фармакологический комитет Министерства здравоохранения Украины. - Киев, 1993. - 36 с.
70. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ, предлагаемых в качестве нестероидных противовоспалительных средств // ФК МЗ Украины. - К., 1994. - 40 с.
71. Методические указания по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых концентраций избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны / Сост. М.В. Саноцкий, Н.Г. Иванов // М.: МЗ СССР. - 1980. 32 с.
72. Мохорт М.А., Яковлева Л.В., Шаповал О.М. Пошук та експериментальне вивчення фармакологічних речовин, які пропонуються як ненаркотичні анальгетики // Методичні рекомєндації ДФЦ МОЗУ країни. - Київ, 2000. 23 с.
73. Насонов Е.Л., Лебедева О.В. Нестероидные противовоспалительные препараты; механизмы действия, клиническое применение в ревматологии // Новости фармации и медицины. 1990, - Т. 30. - № 1 - С. 3 - 8.
74. Насыров X.M., Кондратенко З.М. К прооксидантному действию медиаторов воспаления // Пат. физиология и эксперим. терапия. -1992. - № 3 . - С. 12-14.
75. Оболенцева Г.В., Гладченко С.В., Бутенко И.Г. К механизму ульцерогенного действия нестероидных противовоспалительных средств // Актуальные вопр. клин. фармакологии: Тез. Докл. XV конф. По клин. фармакол. 26-28 июня 1990. - Волгоград, 1990. - С. 96-97.
76. Определение активности антибактериальных средств наружного применения для лечения гнойно-воспалительных инфекций: Методич. рекомендации / Н.Ф. Калиниченко, Ю.Л. Волянский, З.Г. Старобинец и др. Харьков, 1991. 16 с.
77. Орлова Т.В. Разработка состава и технологии глазных суспензий НПВС. Автореф. дис. ... канд. фармац. наук: 15.00.01, Моск. мед. академ. им. И.М. Сеченова. - М., 1990. - 24 с.
78. Основи медичних знань та методи лікування за Девідсоном : Навч. посібник для студентів мед. вузів у 2-х томах / Під ред. К.Р.В. Едвардза, І.А. Бавчера. - К. : УКСП " Кобза ", 1994. - Т.2. - С. 333-396.
79. Остеоартроз. Консервативна терапія. / За ред. М.О. Коржа, Н.В. Дедух, І.А.Зупанця. - Харків: "Прапор", 1999. - 336с.
80. Отчет о научно-исследовательской работе «Исследование терапевтической эффективности препарата «Анальбен» у больных с дистрофическими заболеваниями опорно-двигательного аппарата» (II фаза). / Научн. рук. проф. Н.А. Корж. - МОЗ Украины, Харьковский НИИ ортопедии и травматологии им. проф. М.И.Ситенко. - 1998. - 12 с.
81. Отчет о клинических испытаниях препарата «Анальбен» (I фаза). / Научн. рук. проф. С.Д. Шевченко. - МОЗ Украины, Харьковский НИИ ортопедии и травматологии им. проф. М.И. Ситенко. - 1996. - 10 с.
82. Отчет о научно-исследовательской работе "Проведение доклинических фармакологических исследований субстанции анальбен и лекарственной формы". / Научн. рук. проф. Л.В.Яковлева .- МОЗ Украины, УкрФА. - 1993. - 179 с.
83. Отчет о проведении клинических испытаний препарата «Анальбен» таблетки по 0,001 г (I фаза). / Научн. рук. проф. И.А. Зупанец. - МОЗ Украины, УкрФА. - 1996. - 14 с.
84. Отчет о результатах клинического изучения препарата «Анальбен» (I фаза). / Научн. рук. проф. Н.Н. Грицай. - МОЗ Украины, Украинская медицинская стоматологическая академия. - 1996. - 22 с.
85. Пат. №2101011 Российская Федерация, МКИ А 61 К 31/19, 9/20. Средство, обладающее анальгетическим действием / Е.Я. Левитин, В.И. Кабачный, Л.В. Яковлева, В.П. Черных (Украина). - №94004615/4; Заявл.: 11.02.94. Опубл.: 10.01.98. - Бюл. №1.
86. Перцев И.М., Даценко Б.М., Гунько В.Г. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе // Фармация, - 1990. Т. 39, №5. - С. 73-79.
87. Перцев И.М., Даценко Б.М., Дмитриевский Д.И. Осмотически активные лекарственные гели для лечения воспалительных процессов. // Технологические аспекты создания лекарственных форм : Научн. труды ВНИИФ. - 1986. - Т. 24. - С. 94 - 98.
88. Перцев И.М., Десенко В.Ф., Гунько В.Г. Влияние химической природы носителя на биологическую доступность мазей с веществами противомикробного спектра действия. // Фармац. журнал. - 1991. - № 1. - С. 4651.
89. Побочное действие лекарственных средств. / Под ред. Дюкса. М.: Медицина, 1983. - 560 с.
90. Приемська В.О. Деякі аспекти фармацевтичного ринку України. // Фармац. журнал. - 1997. - № 6. - С. 4 - 6.
91. Проблемы создания осмотически активных лекарственных систем для наружного применения / В.Г. Гунько, Б.М. Даценко, И.М. Перцев, С.Г. Белов // Фармац. журнал. 1991. - №3. С.62-67.
92. Программируемое высвобождение низкомолекулярного вещества из полислойных композиций ПВС / В.С. Маркин, А.Л. Иорданский, Р.Ю. Косенко и др. // Хим. фармац. журнал. 1999. 33, № 9. С. 24-26.
93. Пшенникова М.Г. Защитная роль простагландинов при повреждающих воздействиях // Вопр. мед. химии. - 1991. - № 2. - С. 54-58.
94. Разработка гидрофильных основ с регулируемыми физико-химическими и биофармацевтическими свойствами / Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая, Е.И. Корчагина и др. // Лекарственные средства Украины, синтез, научные исследования, производство, реализация: Тез. докл. научно-практич. конф. Харьков, 1992 С. 34.
95. Ревматологія / І.Н. Ганджа, В.М. Коваленко, Г.І. Лисенко, А.С. Свіницький. - Київ: "Здоров'я", 1996. - 306 с.
96. Рынок нестероидных противовоспалительных средств в США. // Химико-фармацевтическое производство за рубежом. Экспресс - Информация. - М, 1990. Вып. 15. - С. 4 - 5.
97. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Прищеп Т.П. Адъювантная болезнь. - Томск : Изд-во Ун-та. 1983. - 103 с.
98. Соболєва В.О., Холуп'як І.Ю., Кабачний Г.І. Порівняльна характеристика антибактеріальних властивостей і протизапальної дії м'яких лікарських форм на різних основах // Фармац. журнал. 1990. - №5. С.68-69.
99. Совершенствование состава и технологии мягких лекарственных форм с помощью полимерных вспомогательных веществ / В.А. Головкин, В.В. Гладышев, О.В. Дуева и др. // Научн. тр. ВНИИ фармации. 1990. Т. 28, - С. 70-75.
100. Современные тенденции создания и применения вспомогательных веществ лекарственных препаратов / Б.Г. Ясницкий // Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фитохимических препаратов: Тез. докл. Всесоюзн. научн.-техн. конф., 3-5 октября 1990. - Харьков., 1990. - С. 65-67.
101. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщение 1. Исследование реологических свойств мазей на водорастворимых основах. Н.А Ляпунов., Е.П. Безуглая, А.Г. Фадейкина, А.А. Лысокобылка, Ю.М. Столпер // Фармаком. - 1999. - № 6. - С. 10 - 16
102. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Нестероидные противовоспалительные средства. - Смоленск, 1997, - 70 с.
103. Сяркевич О.Р. Розробка і біфармацевтичне вивчення лікарських форм з піроксикамом. Автореф. дис. ... канд. фармац. наук: 15.00.01. / Запоріз. мед. інститут - Запоріжжя, 1993, - 16 с.
104. Теория и практика местного лечения гнойных ран / Е.П. Безуглая, С.Г. Белов, В.Г. Гунько и др. Под ред. Б.М. Даценко. - К. : Здоров¢я, 1995. - 384 с.
105. Технология и стандартизация лекарств: Сборник научных трудов ГНЦЛС. / Под ред. В.П. Георгиевского и Ф.А. Конева. Х.: ООО PIPER”, 1996.- 784с.
106. Токсикологічна характеристика анальбену. / Л.В. Яковлєва, О,Я. Карпенко, О.М. Шаповал, В.В. Чікіткіна, К.В. Весніна, Н.П. Безугла // Вісник фармації. - 1995. - №3-4. - С. 119-122.
107. Тринус Ф.П., Бухтиарова Т.А. Фармакологический анализ участия моноаминергических систем в механизме аналгезирующего действия НПВС. / В кн.: Фармакология и токсикология. - Киев, 1989. - Вып. 24. - С. 89-92.
108. Тумачанов А.А. Стандартизация, контроль качества и фармакокинетика НПВС. Автореф. дис. ... д-ра фармац. наук. / Моск. мед акад. им. И М. Сеченова. - М , 1991. - 42 с.
109. Фармацевтические препараты фирмы Сиба-Гейги. М., 1989. - С. 43 - 48., 52 - 56.
110. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств / Под ред. И.М. Перцева, И.А. Зупанца. - Х. : Изд-во НФАУ, 1999. - Т. 2. - 443с.
111. Хаджай Я.И., Оболенцева Т.В., Николаева А.В. и др. Особенности изучения безвредности мазей и суппозиториев // Фармация, 1993.- № 1. - С. 22-26.
112. Хохлова Л.Н. Изучение антимикробной активности консервантов в гетерогенных лекарственных формах (суспензиях, эмульсиях) и растворе ПЭО. Автореф. дис. ... канд фармац. наук : 15.00.01 - Харьков, 1985 -200 с.
113. Хрящ. / В.Н. Павлова, Т.Н. Копьева, Л.И. Слуцкий, Г.Г. Павлов, - М.: Медицина, 1988, - 320 с.
114. Цветкова Е.С., Сигидин Я.А. Сравнительная еффективность вольтарена и напроксена при ревматоидном артрите. // Терапевт. архив. - 1981. - Т. 7. - С. 7 - 10.
115. Чайка Л.А. Лекарственная форма: Биофармацевтические аспекты влияния на биодоступность и фармакодинамику лекарств // Фармаком. - 1994. - № 10/11. - С. 2-7.
116. Чекман И.С., Пелещук А.Л., Пятак О.А. Справочник по клинической фармакологии. - К. : Здоров`я., 1996. - 736 с.
117. Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Васин М.В. Физиологическая роль и фармакологическая коррекция эффектов простаноидов и лейкотриенов // Фармакология и токсикология. - 1990. - Т. 53. - № 6 - С. 64-71.
118. Черних В.П. / Наукові основи розробки лікарських препаратів: Матер. наук. сесії, відділ. хімії НАН України.-Х.: Основа, 1998,-С. 53-70.
119. Шаповал О.Н. Изучение анальгетического действия нового ненаркотического анальгетика - производного бензойной кислоты на модели термического раздражения хвоста крыс // Тез. докл. науч.-практич. конф. "Современные проблемы фармации". - Харьков, - 1993. - С. 125-126.
120. Яковлева Л.В. Изыскание и изучение новых нестероидных противовоспалительных средств - производных дикарбоновых кислот: Автореф. дис. ... доктора фармац. наук. - Купавна, 1992. - 58 с.
121. Яковлева Л.В, Карпенко О.Я. Изучение антиэкссудативной активности нового НПВС - анальбена // Фармаком 1994, - № 7, - С. 13-17.
122. Яковлева Л.В., Зупанец И.А. Использование модели карагенинового отека у мышей при поиске противовоспалительных средств - Харьков. - 1987. - 6с. - Деп. в Укр НИИНТИ 07.07.87. № 1908. - Ук. 87.
123. Яковлева Л.В., Шаповал О.М. Аналіз результатів клінічних випробувань лікарських препаратів, розроблених в НФАУ // Клінічна фармація. - 2000. - Т.4, № 2. - С. 41-45