РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ НОВОГО КОМПЛЕКСНОГО ПРИРОДНОГО ПРЕПАРАТУ З АНТИМІКРОБНИМИ ТА ІМУНОМОДУЛЮЮЧИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ : РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ НОВОГО КОМПЛЕКСНОГО природный препарат с антимикробными И иммуномодулирующими свойствами



  • Название:
  • РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ НОВОГО КОМПЛЕКСНОГО ПРИРОДНОГО ПРЕПАРАТУ З АНТИМІКРОБНИМИ ТА ІМУНОМОДУЛЮЮЧИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ
  • Альтернативное название:
  • РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ НОВОГО КОМПЛЕКСНОГО природный препарат с антимикробными И иммуномодулирующими свойствами
  • Кол-во страниц:
  • 165
  • ВУЗ:
  • НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
  • Год защиты:
  • 2004
  • Краткое описание:
  • НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

    На правах рукопису
    УДК 615.23:615.014.24:615.32:616.002.5


    ШПИЧАК ОЛЕГ СЕРГІЙОВИЧ



    РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ НОВОГО КОМПЛЕКСНОГО ПРИРОДНОГО ПРЕПАРАТУ З АНТИМІКРОБНИМИ ТА ІМУНОМОДУЛЮЮЧИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ



    15.00.01 технологія ліків та організація фармацевтичної справи

    Дисертація на здобуття наукового ступеня
    кандидата фармацевтичних наук


    Науковий керівник:
    Заслужений діяч науки і техніки України,
    доктор фармацевтичних наук, професор
    Тихонов Олександр Іванович



    Харків 2004










    ЗМІСТ
    ВСТУП............................................................................................................. 7
    РОЗДІЛ I. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ. ПЕРСПЕКТИВИ СТВОРЕННЯ ІМУНОМОДУЛЮЮЧИХ ПРЕПАРАТІВ ПРИРОДНОГО ПОХОДЖЕННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ТУБЕРКУЛЬОЗ.............................................................................................. 13
    1.1. Глобальна епідемія туберкульозу та її особливості на сучасному етапі 13
    1.2. Аналіз фармацевтичного ринку лікарських препаратів, які застосовуються при лікуванні туберкульозу...................................................................... 20
    1.3. Обгрунтування необхідності імунокорегуючої терапії у хворих на туберкульоз та сучасний стан виробництва імуномодулюючих засобів.................. 23
    1.4. Застосування продуктів бджільництва при лікуванні органів дихальної системи та туберкульозу..................................................................................... 29
    1.5. Доцільність використання лікарської рослинної сировини в терапії захворювань органів дихальної системи та туберкульозу..................................... 32
    ВИСНОВКИ................................................................................................... 38
    РОЗДІЛ II. ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАГАЛЬНОЇ КОНЦЕПЦІЇ І МЕТОДІВ ДОСЛІДЖЕНЬ. ОБ’ЄКТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ....................................................... 40
    2.1. Вибір загальної методології досліджень.......................................... 40
    2.2. Об’єкти досліджень.......................................................................... 41
    2.2.1..... Характеристика основних видів природної сировини.... 41
    2.2.2..... Характеристика допоміжних речовин............................. 49
    2.3. Методи досліджень........................................................................... 49
    2.3.1..... Підготовка лікарської рослинної сировини та вивчення її технологічних параметрів........................................................................ 49
    2.3.2..... Аналіз якісного складу та кількісного вмісту БАР витяжок з природної сировини.......................................................................... 52
    2.3.2.1.. Методи дослідження комплексного препарату одержаного на основі БАР БВБВ та ЛРС.................................................................... 52
    2.3.2.2.. Якісне визначення діючих речовин................................. 52
    2.3.3..... Методи дослідження імуномодулюючої, антимікробної та протитуберкульозної активності..................................... 64
    РОЗДІЛ III. РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ КОМПЛЕКСНОГО ПРЕПАРАТУ НА ОСНОВІ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ РЕЧОВИН БВБВ ТА ЛРС.................. 65
    3.1. Розробка складу та технології витяжки з БВБВ............................... 65
    3.1.1..... Обґрунтування вибору екстрагенту та співвідношення сировина : готовий продукт для приготування витяжки з БВБВ..... 67
    3.1.2..... Визначення коефіцієнту поглинання спирту етилового при отриманні витяжки з БВБВ............................................................... 71
    3.1.3..... Вивчення впливу фази розвитку личинок вогнівки бджолиної на процес екстракції.......................................................................... 72
    3.1.4..... Вивчення впливу часу на процес екстракції витяжок з БВБВ 73
    3.2. Теоретичне та експериментальне обґрунтування складу витяжки з ЛРС 75
    3.2.1..... Вивчення впливу часу на процес екстракції витяжок з ЛРС 75
    3.3. Розробка оптимальної технології спиртової витяжки з ЛРС.......... 80
    3.3.1..... Визначення технологічних параметрів ЛРС.................... 81
    3.3.1.1.. Визначення питомої маси................................................ 81
    3.3.1.2.. Визначення об'ємної ваги................................................ 82
    3.3.1.3.. Визначення насипної маси.............................................. 82
    3.3.2..... Технологія витяжки з ЛРС методом мацерації............... 84
    3.3.3..... Технологія витяжки з ЛРС методом перколяції............. 85
    3.3.4..... Розробка технології витяжки з ЛРС методом вакуум-фільтраційної екстракції.......................................................................... 86
    ВИСНОВКИ................................................................................................... 98
    РОЗДІЛ IV. ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ, ТА АНАЛІЗ ЯКІСНОГО СКЛАДУ І КІЛЬКІСНОГО ВМІСТУ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ РЕЧОВИН РОЗРОБЛЕНОГО КОМПЛЕКСНОГО ПРЕПАРАТУ................................................................. 99
    4.1. Вивчення органолептичних та фізико-хімічних властивостей комплексного препарату "Мелофіт"......................................................................... 99
    4.2. Якісні реакції на основні групи біологічно активних речовин розробленого лікарського препарату..................................................................... 101
    4.3. Визначення складу біологічно активних речовин досліджуваного препарату хроматографічними та спектроскопічними методами................... 102
    4.3.1..... Хроматографічне визначення амінокислотного складу комплексного препарату "Мелофіт"...................................................... 102
    4.3.2..... Визначення вмісту жирних кислот у досліджуваному препараті 107
    4.3.3..... Аналіз мікроелементного складу настойки "Мелофіт".. 108
    4.3.4..... Дослідження якісного складу та кількісного вмісту пігментів розробленого препарату................................................ 109
    4.3.5..... Розробка методу кількісного аналізу суми екдистероїдів в комплексному препараті "Мелофіт"....................................................... 114
    4.3.5.1. Визначення питомого показника поглинання екдизону 114
    4.3.6..... Кількісне визначення суми флавоноїдів комплексного препарату "Мелофіт"....................................................................... 116
    4.4. Визначення стабільності розробленого лікарського препарату в процесі зберігання при різних температурних режимах................................................ 119
    ВИСНОВКИ.................................................................................................. 121
    РОЗДІЛ V. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ТА МІКРОБІОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ КОМПЛЕКСНОГО ПРЕПАРАТУ "МЕЛОФІТ".......................................... 123
    5.1. Вивчення впливу комплексного препарату "Мелофіт" на імунну систему 123
    5.1.1..... Вплив складної настойки "Мелофіт" на систему фагоцитозу 124
    5.1.2..... Вплив складної настойки "Мелофіт" на систему клітинного імунітету........................................................................................ 125
    5.1.3..... Оцінка впливу комплексного препарату "Мелофіт" на гуморальну імунну відповідь......................................................................... 127
    5.1.3.1. Визначення числа антитілоутворюючих клітин у селезінці 128
    5.1.3.2. Визначення титрів антитілоутворення у сироватці крові 129
    5.2. Вивчення антимікробних властивостей комплексного препарату "Мелофіт" 130
    5.3. Хіміотерапевтичні показники протитуберкульозної здатності комплексного препарату "Мелофіт"....................................................................... 137
    5.4. Стимулюючий вплив складної настойки "Мелофіт" на імуногенні властивості вакцини БЦЖ при експериментальному туберкульозі................... 139
    ВИСНОВКИ.................................................................................................. 145
    ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ............................................................................... 147
    СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ....................................................... 149
    ДОДАТКИ.................................................................................................... 166








    ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

    АНД аналітична нормативна документація
    ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров’я
    БАР біологічно активні речовини
    ДНЦЛЗ Державний науковий центр лікарських засобів
    ДФУ Державна фармакопея України
    БВБВ біомаса великої бджолиної вогнівки
    ЛРС лікарська рослинна сировина
    МОЗ Міністерство охорони здоров’я
    ТУ технічні умови
    ДФЦ державний фармакологічний центр
    АУК антитілоутворюючі клітини
    ГУТ гіперчутливість уповільненого типу







    ВСТУП
    АКТУАЛЬНІСТЬ ТЕМИ. Розширення асортименту готових лікарських засобів має першорядне значення у справі медичного забезпечення населення високоефективними препаратами для лікування ряду захворювань. Вирішенню цієї проблеми сприяє пошук і впровадження нових оригінальних лікарських засобів та науково обґрунтована технологія їх виготовлення на підставі останніх досягнень науки і техніки. Важливу роль у цьому відношенні відіграють сполуки природного походження, зокрема, продукти бджільництва, особливо біомаса великої бджолиної вогнівки (БВБВ) препарати якої виявляють виражену імуномодулюючу та антимікробну активність.
    З даних літератури відомо, що на початку ХХ століття видатний російський вчений І.І. Мечников досліджував личинки бджолиної вогнівки з метою створення протитуберкульозної вакцини. Дослідження І.І. Мечникова були продовжені його учнем проф. С.І. Метальниковим, який, вивчаючи імунітет бджолиної вогнівки, продемонстрував надзвичайно високу стійкість її личинок по відношенню до мікобактерій туберкульозу та деяких інших патогенних мікроорганізмів.
    В літературних джерелах є також відомості про застосування в терапії органів дихальної системи та деяких форм туберкульозу лікарської рослинної сировини (ЛРС), яка підсилює фармакологічну дію препаратів означеної направленості та знижує їх побічні ефекти.
    У зв'язку з цим, розробка складу та технології нового природного комплексного препарату у вигляді складної настойки на основі БВБВ та ЛРС є актуальною.
    Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідницьких робіт Національного фармацевтичного університету (№ держреєстрації 0103U000476) та за пріоритетним Державним замовленням МОЗ України "Створення та впровадження в медичну практику протитуберкульозних препаратів на основі похідних хіноліну, його фторованих аналогів і прополісу" (№ держреєстрації 0102U0041197).
    Мета і заВДАННЯ дослідження. Метою роботи є теоретичне і експериментальне обґрунтування складу та розробка технології комплексного лікарського препарату на основі БВБВ та ЛРС у формі складної настойки.
    Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:
    § проаналізувати і узагальнити сучасні дані літератури щодо застосування природних імуномодулюючих засобів в терапії захворювань верхніх дихальних шляхів та туберкульозу;
    § розробити та затвердити технічні умови на БВБВ;
    § провести біофармацевтичні дослідження з метою обґрунтування оптимального складу комплексного препарату;
    § розробити технологію лікарського препарату у вигляді складної настойки на основі БВБВ та ЛРС;
    § вивчити фізико-хімічні властивості, провести якісне та кількісне визначення біологічно-активних речовин, встановити термін, умови зберігання, та стабільність настойки;
    § розробити проекти аналітичної нормативної документації (АНД) та технологічного регламенту на лікарський препарат;
    § провести фармакологічні та мікробіологічні дослідження комплексного препарату: визначити імуномодулюючу, антимікробну, протитуберкульозну дію, та гостру і хронічну токсичність досліджуваного лікарського препарату.
    Об'єкт дослідження. Об’єктом дослідження є комплексний препарат у формі складної настойки на основі БВБВ та ЛРС.
    Предмет дослідження. Предметом дослідження є розробка складу та технології комплексного препарату з імуностимулюючою, антимікробною та протитуберкульозною дією.
    Методи дослідження. Визначення фізико-хімічних, технологічних, мікробіологічних та статистичних показників одержаного препарату проводили за загальновизнаними методиками. Для ідентифікації препарату використовували методи паперової, тонкошарової, рідинної та газорідинної хроматографії, атомно-адсорбційної спектроскопії, УФ-спектроскопії, кольорові та осадові реакції; для кількісного визначення суми основних діючих речовин метод спектрофотометрії.
    Наукова новизна одержаних результатів. Вперше теоретично і експериментально обґрунтовано склад та технологію нового комплексного лікарського препарату з антимікробними та імуномодулюючими властивостями на основі біологічно активних речовин БВБВ та ЛРС під умовною назвою "Мелофіт", а також вивчено фізико-хімічні властивості, якісний склад і кількісний вміст основних діючих біологічно-активних речовин одержаного препарату.
    Якісними реакціями та методами паперової, тонкошарової, рідинної, газорідинної хроматографії, УФ-спектроскопією, атомно-адсорбційною спектроскопією встановлено склад груп біологічно активних речовин одержаного препарату: амінокислоти, екдистероїди, жирні кислоти, фенольні сполуки (флавоноїди, дубильні речовини, прості феноли та ін.), мікроелементи, пігменти (хлорофіли та каротиноїди), а також визначено їх спектральні характеристики.
    З використанням сучасних фізико-хімічних методів аналізу запропоновано методики якісної ідентифікації та кількісного визначення вмісту основних діючих речовин розробленого препарату, вивчено його імуностимулюючу, антимікробну та протитуберкульозну активність, визначено умови та термін зберігання, а також обґрунтовано розділи аналітичної нормативної документації, які регламентують їх якість.
    Встановлено, що розроблений комплексний препарат "Мелофіт" за своїми характерними фармакологічними властивостями поєднує широкий спектр антимікробної активності на грампозитивні та грамнегативні бактерії, мікобактерії туберкульозу та патогенні гриби. Антимікробні властивості поєднуються з імуностимулюючим впливом на системи неспецифічної резистентності та імунореактивності.
    Експериментально обґрунтована доцільність використання комплексного препарату "Мелофіт" як імуномодулятора при специфічній профілактиці туберкульозу вакциною БЦЖ.
    Новизна досліджень підтверджена пріоритетними висновками на заявки до патентів (№ 20040402784 від 04.06.2004 "Спосіб одержання протитуберкульозного засобу "Гретавоск"; № 20040806453 від 22.09.2004 "Фармацевтична композиція "Мелофіт" з протитуберкульозною та імуномодулюючою дією").
    Практичне значення одержаних результатів. Розроблено склад та технологію комплексного природного препарату з імуностимулюючою, антимікробною та протитуберкульозною дією у формі складної настойки на основі біологічно активних речовин БВБВ та ЛРС.
    Розроблено проекти аналітичної нормативної документації (АНД) та технологічного регламенту на комплексний препарат під умовною назвою "Мелофіт", а також затверджено ТУ У 01.2-00729557.002-2002 на біомасу великої бджолиної вогнівки (Galleria Mellonella).
    Розроблено та апробовано технологію одержаного лікарського препарату в умовах лабораторного і промислового виробництва, що викладено в технологічних інструкціях та технологічному регламенті на виробництво препарату, які апробовані в умовах ТОВ "Фармацевтична компанія "Здоров’я".
    Проведено доклінічні фармакологічні та мікробіологічні дослідження розробленого препарату.
    Фрагменти роботи впроваджено до навчального процесу кафедри технології ліків Запорізького Державного медичного університету, кафедри технології ліків і біофармації Львівського Національного медичного університету ім. Данила Галицького, кафедри аптечної та промислової технології ліків Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ), кафедри технології ліків інституту Української асоціації народної медицини (м. Київ) та кафедри технології ліків Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського. Впровадження підтверджені відповідними актами впровадження.
    Особистий внесок ДИСЕРТАНТА: Автором особисто проведено:
    · аналіз сучасних даних літератури щодо застосування природних імуномодулюючих засобів в терапії захворювань верхніх дихальних шляхів та туберкульозу, а також проаналізовано сучасні літературні джерела, що стосуються епідеміологічної ситуації з туберкульозу на Україні та за її межами;
    · обґрунтовано склад і розроблено оптимальну технологію нового комплексного природного препарату у вигляді складної настойки з БВБВ та ЛРС для виготовлення в промислових умовах;
    · розроблено методики контролю якості одержаного препарату;
    · на підставі проведених експериментальних досліджень розроблено проекти АНД та технологічного регламенту на виробництво настойки "Мелофіт";
    · узагальнено результати експериментальних досліджень та сформульовано висновки.
    Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертаційної роботи доповідалися на: науково-практичній конференції "Ліки людині" (м. Харків, 2002 р.), Міжнародній науково-практичній конференції молодих вчених "Вчені майбутнього" (м. Одеса, 2002 р.), Всеукраїнській науково-практичній конференції "Фармація XXI століття" (м. Харків, 2002 р.), науково-практичній конференції "Интеграция образования, науки и производства в фармации" (м. Ташкент, 2002), II з’їзді Апітерапевтів України (м. Харків, 2002 р.), міжобласній науково-практичній конференції "Актуальні проблеми фармації" (м. Запоріжжя, 2003 р.), міжвузівській науковій конференції студентів та молодих вчених (м. Харків, 2003 р.), ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції "Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія" (м. Харків, 2003 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю "Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок" (м. Тернопіль, 2004 р.) та на Всеукраїнському науково-практичному семінарі "Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії" (м. Харків, 2004 р.).
    Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 18 робіт, у тому числі 6 статей в наукових фахових журналах та 12 тез доповідей.
    ОБСЯГ І СТРУКТУРА ДИСЕРТАЦІЇ. Дисертаційна робота викладена на 165 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), розділу, що присвячений обгрунтуванню загальної концепції і методів досліджень (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3-5), загальних висновків, списку використаних літературних джерел та додатків. Робота ілюстрована 13 рисунками і 35 таблицями. Список використаних джерел містить 171 найменування, у тому числі 31 іноземних авторів.
  • Список литературы:
  • ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

    1. Теоретично обгрунтовано та експериментально розроблено склад та технологію природного комплексного препарату на основі біологічно активних речовин біомаси великої бджолиної вогнівки та лікарської рослинної сировини.
    2. Розроблені та затверджені технічні умови на біомасу великої бджолиної вогнівки (ТУ У 01.2-00729557.002-2002), технологія одержання якої використовується в Полтавській філії Інституту бджільництва ім. П.І. Прокоповича Української академії аграрних наук.
    3. Встановлено оптимальні параметри екстрагування біологічно активних речовин при розробці технології одержання витяжки з біомаси великої бджолиної вогнівки: екстрагент 70 % спирт етиловий; фаза розвитку личинок 5-6 тижнів; співвідношення сировина : екстрагент 1:5; час настоювання 7 діб; метод екстракції мацерація.
    4. Проведено комплексні дослідження фізико-хімічних та технологічних властивостей ЛРС, що дозволило встановити найбільш оптимальну концентрацію екстрагенту для приготування витяжки 70 % спирт етиловий та співвідношення сировина : екстрагент 1:5. Визначено, що метод вакуум-фільтраційної екстракції дозволяє одержати витяжку з ЛРС в промислових умовах з найбільш високим вмістом екстрактивних речовин по відношенню до методу мацерації та перколяції.
    5. Визначено якісний склад та кількісний вміст основних біологічно активних речовин комплексного препарату "Мелофіт". Встановлено, що діючими речовинами в настойці є комплекс амінокислот, вуглеводів, екдистероїдів, жирних кислот, фенольних сполук (флавоноїдів, дубильних речовин, простих фенолів та ін.), мікроелементів, пігментів (хлорофілів та каротиноїдів). Запропоновані методики закладені в основу проекту аналітично-нормативної документації. Експериментально доведена стабільність настойки при зберіганні протягом 2 років при кімнатній температурі.
    6. Встановлено, що комплексний препарат "Мелофіт" проявляє антимікробну та імуностимулюючу активність. Обгрунтована доцільність використання настойки "Мелофіт" за імуномодулюючим призначенням при вакцинації БЦЖ з метою суттєвого підвищення рівнів специфічної профілактики туберкульозу.
    7. Розроблено та апробовано технологію одержаного лікарського препарату в умовах лабораторного і промислового виробництва, що викладено в технологічних інструкціях та технологічному регламенті на виробництво препарату, які апробовані в умовах ТОВ "Фармацевтична компанія "Здоров’я".

    8. Результати досліджень впроваджено у навчальний процес ряду вищих навчальних закладів України.









    СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
    1. Москаленко В.Ф., Фещенко Ю.І. Актуальні проблеми туберкульозу в Україні за 10 років // Укр. пульмон. Журн. 2001. № 1. С. 5-8.
    2. Фещенко Ю.І., Мельник В.М. Медико-соціальні та організаційні аспекти фтизіопульмонології // Матеріали II з’їзду фтизіатрів і пульмонологів України (Київ, 20-23 жовтня 1998 p.). Київ, 1998. С. 19-22.
    3. Фещенко Ю.І. Особливості туберкульозу в Україні: аналіз ситуації та прогноз // Здоров’я України. № 12. 2001. С. 19.
    4. Шевченко Ю.Л. Борьба с туберкулезом в России на пороге XXI века // Пробл. Туберкул. 2000. №3. С. 2-6.
    5. Gostin LO. Controlling the resurgent tuberculosis epidemic. JAMA 1993;269:255-61.
    6. Raviglione M. Global epidemiology of tuberculosis // Intern J. tubercl. and lung diseases. 2001. V. 5, №11. Suppl. 11. P. 7-8.
    7. Morbidity and mortality of a worldwide epidemic. JAMA. 1995; 273:220-6.
    8. World Health Organization. Global tuberculosis programme. Global tuberculosis control. Geneva: The Organization; 1997. Report WHO/TB/97.225.
    9. Huebner R.E., Castro K.G. The changing face of tuberculosis // Ann. Rev. Med. 1995. Vol. 46. P. 47-55.
    10. Lee S.K. Tan K.K., Chew S.K., Snodgrass I. Multidrug-resistant tuberculosis // Ann. Acad. Med. Singapore. 1995. Vol. 24. №3. P. 442-446.
    11. Фещенко Ю.І., Мельник В.М. Туберкульоз легень в період епідемії: епідеміологічні, клініко-діагностичні, лікувально-профілактичні та організаційні аспекти. Київ: Логос, 1998. 284 с.
    12. Treatment of tuberculosis: guidelines, for national programs / Geneva: WHO, 1993. 49 p.
    13. Global tuberculosis control: WHO Report 2000. Geneva, 2000. 40 p.
    14. Global tuberculosis control: WHO Report 2002. Geneva, 2002. 295 p.
    15. TB Manual national Tuberculosis programme guidelines / W. Jakubowiak, M. Korzeniewska-Kosela, J. Kus et al. Warsaw: Special acknowledgements to KNCV, 2001. 102 p.
    16. World health statistics annual. Geneva, 1997. 52 p.
    17. Raviglione M.C., Snider D.E., Kochi A. Global epidemiology of tuberculosis. Morbidity and mortality of a worldwide epidemic. JAMA. 1995;273:220-6.
    18. American Thoracic Society/CDC. Control of tuberculosis in the United States. Am Rev Respir Dis 1992;146:1623-33.
    19. Восточная Европа: смертность от туберкулеза растет // Врач. 1994. № 12. C. 41.
    20. Bloom B.R., Murray C.J.L. Tuberculosis, commentary on a reemergent killer // Science 1992; 257:1055-63.
    21. Snider D.E., Roper W.L. The New Tuberculosis // N Engl. J. Med. 1992. Vol. 326. P. 703-705.
    22. Хіміорезистентний туберкульоз / Фещенко Ю.І., Мельник В.М., Коблянська А.В. К.: Здоров’я, 2003. 136 с.
    23. Кучеров А.Л., Ильичева Е.Ю. Новые подходы к активному выявлению больных туберкулезом // Русский медицинский журнал. 2000. Т. 8. № 12. С. 18-23.
    24. Мельник В.М. Организация противотуберкулезных мероприятий в Украине // Doctor: журнал для практикующих врачей. 2002. №4. С. 35-40.
    25. Мельник В.М. Проблеми епідеміології та профілактики туберкульозу // Медицинские вести. 1997. - №1. С. 10-13.
    26. Мельник В.М. Туберкульоз в Україні на сучасному етапі й прогнозні оцінки // Укр. пульмонологічний журн. 1999. №3. С. 61-63.
    27. Питання епідеміології та програмний принцип боротьби з туберкульозом в сучасних умовах / Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник, В.П. Костроміна та ін. // Укр. пульмонологічний журн. 2000. №3. С. 5-8.
    28. Тихонов О.І., Богуцька О.Є., Шпичак О.О. Розробка складу та технології нового протитуберкульозного препарату на основі лікарської рослинної сировини та продуктів бджільництва // Тез. докл. научно-практ. конфер. "Лекарства-человеку". Харьков, 2002. Том ХVII. №1. С. 39-49.
    29. Матвеева В. Туберкулёз ситуация тревожная // Еженедельник Аптека. 2002. - №12 (333). С. 5.
    30. Моніторинг захворюваності та смертності від туберкульозу в Україні серед осіб різних вікових та статевих груп (Аналіз за 1990-2000 рр.) / Фещенко Ю.І., Мельник В.М., Коблянська А.В. та ін. // Укр. пульмонолог. журн. 2001. №4. С. 5-7.
    31. Рингач Н.О. Статево-вікові особливості смертності населення працездатного віку в Україні // Вісник соціальної гігієни та організації охорони здоров'я України. 1999. №2. C. 162-165.
    32. Первичный туберкулез у детей и его профилактика / М.В.Лобода, В.К.Ходзицкая, А.Н.Зосимов. К.: Тамед, 1997. 224 с.
    33. Мельник В.М., Миколишин Л.І., Кучер Т.С., Антоненко Л.Ф. Епідеміологія туберкульозу у дітей в Україні // Укр. пульмон. журн. 2002. № 3. С. 34 - 36.
    34. Миколишин Л.І. Мельник В.М. Удосконалення протитуберкульозної допомоги дітям // Укр. пульмон. журн. 2003. № 4. С. 20 - 23.
    35. Садова Д.І. Фармакоекономічні аспекти боротьби з туберкульозом в Україні // Фармацевтичний журнал. № 2. 1999. С. 8-11.
    36. Гунченко А.Н., Ханюков Е.В. Опыт организации противотуберкулезных мероприятий в учреждениях криминально-исполнительной системы // Сборник материалов научно-практической конференции "Медико-социальные аспекты борьбы с туберкулезом. Опыт Киевской городской государственной администрации". Киев, 2001. С. 36-39.
    37. Колесников В.В. Фоменко В.И. Влияние больных туберкулезом легких, освободившихся из мест лишения свободы на рост контингента противотуберкулезных диспансеров // Пробл. туберкулеза. 2002. №9. С. 11-13.
    38. Закон України про амністію від 05.07.2001 р. (№ 2593-ІІІ) / Відомості Верховної Ради (ВВР). 2001, № 33. С. 182.
    39. Наукові розробки iнституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України за 10 років / Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник, В.М. Петренко та інші // Укр. пульмонолог. журн. 2001. № 2. С. 5-13.
    40. Хоменко А.Г., Чуканов В.И., Корнеев А.А. Эффективность химиотерапии туберкулеза легких с лекарственно-устойчивыми микобактериями // Пробл. туберкулеза. 1996. №6. С. 42-44.
    41. Мельник В.М. Туберкулез на Украине: состояние, проблемы и прогноз // Пробл. туберкулеза. 2000. №5. С. 28-31.
    42. Broderic A. TB and migration // TB and HIV. 1994. № 10. Р. 10.
    43. Шпичак О.С., Тихонов О.І. Проблема лікування хворих на туберкульоз та застосування препаратів на основі природної сировини // "Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія": Тези доповідей ІІІ Міжнар. наук.-практ. конф. Ч. І. Х.: Вид-во НфаУ, 2003. С. 346.
    44. Abraham E.P., Chain E. An enzyme from bacteria able to destroy penicillin // Nature. 1940. Vol. 146. P. 837-839.
    45. Blower S. et al. Antibiotic Resistance // Nature Medicine, 4/99-Vol. 5. N. 4. P. 358.
    46. Horsburgh C.R. The global problem of multidrug-resistant tuberculosis: the genie is out of the bottle // JAMA. 2000 May 17-Vol. 283(19). P. 2575-2576.
    47. Spratt B.G. Resistance to antibiotics mediated by target alterations // Science. 1994. Vol. 264. P. 388-393.
    48. Willcox P.A. Drug-resistant tuberculosis // Curr Opin Pulm Med. May, 2000. Vol. 6(3). P. 198-202.
    49. Пухлик Б.М. Проблема химиорезистентности туберкулеза и возможности ее решения // Проблемы туберкулеза. 1999. №6. С. 17-20.
    50. Farmer P.E., Bayona J., Becerra M. et al. / Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1998. Vol. 2. № 11. P. 869-876.
    51. Guidelines for Surveillance of Drug Resistance in Tuberculosis. WHO/Global Tuberculosis Programme. Geneva; Paris, 1997.
    52. Pablos-Mendez A., Raviglione M.C., Laszlo A. et al. Global surveillance for antituberculosis-drug resistance, 1994-1997 // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. № 23. P. 1641-1649.
    53. Шпичак О.С., Тихонов О.І., Богуцька О.Є. Перспективи створення протитуберкульозних препаратів на основі продуктів бджільництва // Тези доповідей Міжнародної науково-практичної конференції молодих вчених "Вчені майбутнього": (17-19 жовтня 2002 р.). Одеса: Одес. держ. мед. ун-т, 2002. С. 53.
    54. Сахелашвілі М.І. Діагностика і лікування первинного туберкульозу органів дихання в дорослих у сучасних умовах: Автореф. Дис. Д-ра мед. наук. Львів, 1998. 24 с.
    55. Концепція реорганізації та реструктуризації протитуберкульозної служби та оптимізації протитуберкульозних заходів в Україні в умовах соціально-економічної кризи та недостатнього фінансування / Ю.І.Фещенко, В.Ф.Москаленко, В.М.Мельник та інші // Укр. пульмон. журн. 2001. № 1. С. 8 13.
    56. Наказ Президента України № 643/2001 від 20 cерпня 2001 року "Про національну програму боротьби із захворюванням на туберкульоз на 2002-2005 роки".
    57. Закон України "Про боротьбу із захворюванням на туберкульоз" № 2586-III від 5 липня 2001 року.
    58. Фещенко Ю.И., Яшина Л.А., Горовенко Н.Г. Хронические обструктивные заболевания легких. Киев: ООО Морион. 2001. 79 с.
    59. Grosset J., Lounis B.Ji.N., Truffot Pernot Ch. // Inf. J.Tuberc. Lung Dis. 1997. Vol. 1, № 5. P. 11.
    60. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. // Всемирная организация здравоохранения, 1998. 47 с.
    61. Рудой Н.М. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза и ее значение в практике диспансерной работы // Пробл. Туберкулеза. 1996. № 3. С. 6-7.
    62. Шпичак О.С., Тихонов О.І., Богуцька О.Є. К вопросу лечения туберкулеза // Сборник тезисов докладов научно-практической конференции "Интеграция образования, науки и производства в фармации". Ташкент. 2002. С. 20-21.
    63. Хоменко А.Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.
    64. Iseman MD. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis. N Engl J Med 1993;329:784-91.
    65. Машковский Н.Д. Лекарственные средства. 2-ой том. М.: Новая волна, 2000. 608 с.
    66. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
    67. Компендіум 2001/2002 лікарські препарати / За ред. В.М. Коваленка, О.П. Вікторова. К.: МОРІОН, 2001. 1536 с.
    68. Лекарственные препараты Украины. 1999-2000: В 3 т. Х.: Прапор 1999. Т.1. 624 С.; Т.2. 640 с.; Т.3. 464 с.
    69. Шпичак О.С., Тихонов О.І., Богуцька О.Є. Аналіз протитуберкульозних препаратів, представлених на фармацевтичному ринку України // Клінічна фармація. 2003. Том 7. №4. С. 18-22.
    70. Кава Т. Иммуномодулирующая терапия // Мир натуральной медицины. 1998. № 1. С. 27-29.
    71. Земсков В.М., Земсков А.М. Принципы дифференцированной иммунокоррекции // Иммунология. 1996. №3. С. 4.
    72. Пальцев М.А. Повышение иммунного статуса организма // Архив патологии. 1996. №6. Т. 58. С. 3-7.
    73. Хіміорезистентний туберкульоз / Фещенко Ю.І., Мельник В.М., Коблянська А.В. К.: Здоров’я, 2003. 136 с.
    74. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М.: Медицина, 1985. 256 с.
    75. Келеберда К.Я., Баранова Т.В. Роль нуклеината натрия в клинической практике // Пробл. туберкулёза. 1988. №8. С. 69-72.
    76. Macrophase activation and induction of macrophage cetotoxicit by purified polysaccharide fractions from the plant Echinaceae purpurea // M. Stimpel, A. Brokan, H. Wagner, Y.B. Lahman-Muthes / Planta med. 1976. Vol. 33. P. 89.
    77. Лікарські рослини: Енциклопедичний довідник // За ред. акад. АН УРСР А.М. Гродзінського. К.: Голов. Ред. УРЕ ім. Бажана, 1990. 154 с.
    78. Омаров Ш.М. Целебные тайны продуктов пчеловодства. Махачкала. Даг. Кн. Изд-во, 1997. 328 с.
    79. Починкова П. Пчелиные продукты в медицине (Апитерапия). Апимондия: София, 1995. 271 с.
    80. Лудянский Э.А. Апитерапия: Вологда, 1994. 458 с.
    81. Тихонов О.І., Шпичак О.С., Богуцька О.Є. Застосування продуктів бджільництва у створенні нових протитуберкульозних препаратів // Апітерапія: погляд у майбутнє: Матеріали ІІ з’їзду апітерапевтів України (31 жовт.-1 листоп. 2002 р., м. Харків) / Редкол.: В.П. Черних, О.І. Тихонов, Т.Г. Ярних та ін. Х.: Вид-во НФаУ: Золоті сторінки, 2002. С. 151-152.
    82. Шпичак О.С., Тихонов О.І. Застосування продуктів бджільництва при лікуванні органів дихання // Апітерапія: погляд у майбутнє: Матеріали ІІ з’їзду апітерапевтів України (31 жовт.-1 листоп. 2002 р., м. Харків) / Редкол.: В.П. Черних, О.І. Тихонов, Т.Г. Ярних та ін. Х.: Вид-во НФаУ: Золоті сторінки, 2002. С. 160-163.
    83. Тринус Ф.П. Фармакотерапевтический справочник. 8-е изд-во, перераб. и доп. К.: Здоров’я, 1998. 880 с.
    84. Основные лекарственные средства. Медицинский центр при Правительстве Российской Федерации. М., 1994. 296 с.
    85. Синяков А.Ф. Пчелиная аптека. М.: Физкультура и спорт, 1995. 464 с.
    86. Теория и практика производства лекарственных препаратов прополиса / Под ред. акад. А.И. Тихонова. Х.: Основа, 1998. 384 с.
    87. Тихонов А.И., Сало Д.П. Лечебные свойства прополиса. К.: Здоров’я, 1977. 72 с.
    88. Тихонов О.І., Подорожна Л.М., Силаєва Л.Ф. Вплив фенольного гідрофільного препарату прополісу на антибактеріальну активність антибіотиків // До першого з’їзду апітерапевтів України "Продукти бджільництва в біології і медицині", Київ, 12-15 листопада 1996 р. Пасіка. 1996. № 10. С. 9.
    89. Тихонов О.І. Лікарські форми прополісу // Фармац. журн. 1987. № 5. С. 32-33.
    90. Розробка лікарського препарату на основі фенольного гідрофобного препарату прополісу для профілактики та лікування захворювань верхніх дихальних шляхів та ротової порожнини / О.І.Тихонов, Т.М.Буднікова, В.М.Левковський, В.В.Літка // Вісник фармації. 1993. № 1-2. С. 86-90.
    91. Tikhonov A.I., Shpichak O.S. Bogutskaya E.E. Modern problems in treatment of a tuberculosis // XL Naukowa konferencja pszczelarska. Puławy, 11-12 marca. 2003 r. S. 136.
    92. N.Takahashi, D.Mochizuki, US Pat. 5650406; РЖ Хим., 5 ПРО 85 П (1999).
    93. Корнеев Ф.Д. Дары восковой моли // Пчеловодство. № 4. 1999. С. 55-56.
    94. Лікарські препарати продуктів бджільництва / О.І.Тихонов, Т.Г.Ярних, О.С.Смирнова та ін. // Фармац. журн. 1991. № 3. С. 50-55.
    95. Дудов И.А., Филиппов А.А., Филиппова А.Ю. Прополис в комплексном лечении туберкулеза легких // Апитерапия Сегодня (сборник IV). Материалы IV научно-практической конференции по апитерапии (11-13 июня 1995 г.). Рыбное, 1995. С. 96-97.
    96. Синяков А.Ф. Препараты пчелиной огневки и трудноизлечимые болезни // Пчеловодство. № 6. 2001.
    97. Барабой В.А., Тихонов О.І. Поліфенольний комплекс прополісу як протипроменевий засіб // До Першого з’їзду Апітерапевтів України "Продукти бджільництва в біології і медицині", К., 12-15 листопада 1996 р. Пасіка. 1996. № 10. С. 19.
    98. Севастьянов Б.Г. Технология круглогодичного вывода личинок восковой моли / Апитерапия сегодня (сборник 10) Материалы Х Международной научно-практической конференции по апитерапии. Рязань, 2002. С. 241-245.
    99. Барнаулов О.Д. Фитотерапия больных лёгочным туберкулёзом. СПб.: ЗАО "ВЕСЬ", 1999. 416 с.
    100. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. 11-е изд., доп. М.: Медицина, 1989. 400 с.
    101. Товстуха Є.С. Фітотерапія. К.: Здоров’я, 1990. 304 с.
    102. Лекарственные растения Сибири / Минаева В.Г. 5-е изд., перераб. и доп. Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1991. 431 с.
    103. Лекарственные растения Государственной Фармакопеи / Под ред. И.А. Самылиной). М.: «Амни», 1999. 496 с.
    104. Государственная фармакопея СССР Х изд. / М.: Медицина, 1968. 1079 с.
    105. Вичканова С.А., Макарова Л.В., Гордейкина Н.И. Туберкулостатическая активность препаратов из растений // Фитонциды. Результаты, перспективы и задачи исследования. Киев, 1972. С. 90-94.
    106. Лужанский С.С., Соломченко Н.И., Заславская А.Г., Федченко Л.Г., Козловский И.З. Применение некоторых фитонцидных препаратов в комплексной терапии туберкулеза легких, неспецифических заболеваний легких и дыхательных путей // Фитонциды. Роль в биоценозах, значение для медицины. Киев, 1981. С. 271-274.
    107. Герасимов А.И. Многолетний опыт применения летучих фитонцидов чеснока при ингаляции в комплексном лечении туберкулеза легких и туберкулезного ларингита // Фитонциды. Результаты, перспективы и задачи исследования. Киев, 1972. С. 223-225.
    108. Мишенкова Е.Л. Активность препарата К в отношении туберкулезной палочки in vitro и in vivo // Фитонциды. Роль в биоценозах, значение для медицины. Киев, 1981. С. 267-279.
    109. Коржов В.И., Негматов М.М., Сокирко Т.А., Рудная Н.В. Использование многокомпонентного лекарственного сбора в комплексной терапии больных туберкулезом // Третья Украин. конф. по мед. ботанике. Киев, 1992. С. 17-18.
    110. Стрелис А.К., Костеша Н.Я., Губина В.А., Андреев И.Г. Способ патогенетического лечения больных инфильтративным туберкулезом легких: Пат. РФ, Ru 2050855 C1.27.12.95. Изобретение. 1995. № 36. С. 156.
    111. Оболенцева Г.В., Падалко В.И., Кобзарь А.И. К механизму действия препарата алантон // Вторая респ. конф. По мед. бот. Киев: Наук. Думка, 1988. С. 281-282.
    112. Arora. Cardio-vascular pharmotherapeutics plants indigenous to India and Pakistan // Hamdard Med. Digest. 1966. - № 10. P. 1-3.
    113. Биологически активные вещества лекарственных растений / Георгиевский В.П., Комиссаренко Н.Ф., Дмитрук С.Е. Новосибирск: Наука. Сиб. от-ние, 1990. 333 с.
    114. Кит С.М., Турчин И.С. Лекарственные растения в эндокринологии. Киев, 1986. 80 с.
    115. Хайдав Ц., Алтанчимэг Б., Варламова Т.С. Лекарственные растения в монгольской медицине. Улан-Батор, 1985. 390 с.
    116. Варганов Л.А., Михайлова В.П. Роль и значение солодки в народном хозяйстве и медицине // Солодка в Казахстане и ее использование. Алма-Ата: Наука, 1986. С. 6-9.
    117. Амасиаци Амирдовлат. Ненужное для неучей. М., 1990. 879 с.
    118. Губергриц А.Я., Соломченко Н.И. Лекарственные растения Донбасса. 2-е изд. Донецк: Донбасс, 1968. 160 с.
    119. Келлер Г. Гомеопатия. М., 1989. 591 с.
    120. Лебедев-Косов В.И., Быков В.И, Глызин В.И. Флавоноиды Plantago major // Химия природ. соединений. 1978. - №2. С. 266.
    121. Гогеладзе Д.Г., Гигипейшвили Н.А. Об антимикробных свойствах подорожника // Вторая респ. Конф. По мед. бот. Киев: Наук. думка, 1988. С. 340-341.
    122. Журавлева Г.Г. Экспериментальное обоснование практической ценности препаратов, получаемых из цветков липы: Автореф. Дис. канд. биол. наук. Смоленск, 1984. 22 с.
    123. Державна Фармакопея України / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр" 1-е вид. Харків: РІРЕГ, 2001. 556 с.
    124. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа. 11-е изд., доп. М.: Медицина, 1987. 336 с.
    125. Коренман И. М. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений. / Издание 2-е, пер. и доп. М., "Химия", 1975. 360 с.
    126. Загальний практикум з органічної хімії: Навч. посібю для студ. вищ. навч. закл. ІІІ-ІV рівнів акредитації / В.П. Черних, І.С. Грищенко, М.О. Лозинський, З.І. Коваленко; За ред. В.П. Черних. Х.: Вид-во НФаУ; Золоті сторінки, 2003. 2003. 592 с.
    127. Химический анализ лекарственных растений: Учеб. пособие для фармацевтических вузов / Ладыгина Е.Я., Сафронич Л.Н., Отряшенкова В.Э. и др. Под ред. Гринкевич Н.И., Сафронич Л.Н. М.: Высш. школа, 1983. 176 с.
    128. Хроматография на бумаге / Под. ред. И.М. Хайса и К. Мацека. М., 1962. С. 843.
    129. Шаршунова М., Шварц В. Михалец Ч. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. М.: Мир, 1980. Т.2. 535 с.
    130. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. М.: Мир, 1981. Т.1. 616 с.
    131. Хроматография в тонких слоях / Под ред. Э. Шталя. М.: Мир, 1965. 508 с.
    132. Фітоекдистероїди. / Под ред. В.В.Володина СПб.: Наука, 2003. 293 с.
    133. Краснов Е.А., Саратиков А.С. Качественное определение экдистероидов. // Химия природных соединений, 1976. №5. С. 550.
    134. Попова Н.В., Литвиненко В.И., Дегтярева И.Л. Левзея сафлоровидная источник получения биологически активных веществ // Состояние и перспективы современного лекарствоведения. Ярославль, 1997. С. 77.
    135. Якубова М.Р., Генкина Г.Л., Шакиров Н.К. Абубакиров Н.К. Хроматографический метод определения экдистерона в растительном сырье // Хим. природ. соедин., 1978. №6. С. 737-740.
    136. Бондарь О.П., Саад Л.М. Сравнительная характеристика цветных реакций на экдистероиды // Укр. биохимический журнал. 1993. Т. 65. №4. С. 83-87.
    137. Пономарев В.Д. Экстрагирование лекарственного сырья. М.: Медицина, 1976. 202 с.
    138. Попова Т.П., Литвиненко В.И. // Фармаком. 1993. №1. С.13-15.
    139. Фільтраційна екстракція та її апаратурне оснащення. Повідомлення ІV. / Т.П.Попова, О.С.Аммосов, В.І.Литвиненко, В.М.Мішев // Фармац. журн. №6. С. 91-95.
    140. Витяжки у виробництві фітохімічних препаратів. Повідомлення І. / Т.П.Попова, О.С.Аммосов, Г.О.Жуков та ін. // Фармац. журн. 1995. №2. С. 30-31.
    141. Попова Т.П., Литвиненко В.І. Деякі загальні закономірності екстрагування діючих речовин з лікарської рослинної сировини. Повідомлення ІІ. // Фармац. журн. 1999. №4. С. 75-77.
    142. Прокопенко А.П. Современное состояние химии и технологии фитохимических препаратов // Пути повышения эффективности произ
  • Стоимость доставки:
  • 150.00 грн


ПОИСК ДИССЕРТАЦИИ, АВТОРЕФЕРАТА ИЛИ СТАТЬИ


Доставка любой диссертации из России и Украины