РОЗРОБКА ЛІКАРСЬКОГО ПРЕПАРАТУ У ВИГЛЯДІ КАПСУЛ НА ОСНОВІ КВІТКОВОГО ПИЛКУ ТА ЯНТАРНОЇ КИСЛОТИ : РАЗРАБОТКА лекарственных препаратов в виде капсул НА ОСНОВЕ цветочной пыльцы И янтарной кислоты

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ´Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

ЛЕЛЕКА МАРІЯ ВАСИЛІВНА

УДК 615.453.4.014 : 615.32:638. 138.1:547.461.4

РОЗРОБКА ЛІКАРСЬКОГО ПРЕПАРАТУ У ВИГЛЯДІ КАПСУЛ НА ОСНОВІ КВІТКОВОГО ПИЛКУ ТА ЯНТАРНОЇ КИСЛОТИ

15.00.01 технологія ліків та організація фармацевтичної справи

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня кандидата
фармацевтичних наук

Науковий керівник:
заслужений діяч науки і техніки України, доктор фармацевтичних наук,
професор
ЯРНИХ Т.Г.

Харків 2005

ЗМІСТ
ЗМІСТ.. 2
ВСТУП.. 4
РОЗДІЛ 1. ФАРМАКОЛОГІЧНЕ РЕГУЛЮВАННЯ АДАПТАЦІЙНИХ ПРОЦЕСІВ ОРГАНІЗМУ ЛЮДИНИ.. 9
1.1. Сучасні аспекти застосування адаптогенів та актопротекторів. 9
1.2. Аналіз ринку препаратів групи адаптогенів. 11
1.3. Застосування обніжжя бджолиного для підвищення загальної опірності організму 17
1.3.1. Хімічний склад та фармакологічні властивості обніжжя бджолиного. 17
1.3.2. Використання обніжжя бджолиного для профілактики та лікування різних захворювань. 20
1.3.3. Обніжжя бджолине і препарати на його основі 22
1.4. Фізіологічна роль кислоти янтарної в організмі людини та перспективи її використання для виготовлення біологічно-активних харчових добавок та лікарських препаратів. 25
1.4. Біофармацевтичні аспекти капсульованих лікарських форм.. 26
РОЗДІЛ 2. ОБГРУНТУВАННЯ ЗАГАЛЬНОЇ КОНЦЕПЦІЇ МЕТОДІВ ДОСЛІДЖЕНЬ.. 32
2.1. Характеристика лікарських та допоміжних речовин як об´єктів дослідження. 32
2.2. Методи оцінки фармако-технологічних характеристик досліджуваних порошків та капсул 34
2.3. Методи оцінки показників якості капсул. 37
2.4. Методи якісного та кількісного визначення лікарських речовин у препараті 37
2.4.1. Якісне визначення діючих речовин в субстанціях. 38
2.4.2. Кількісне визначення діючих речовин в субстанціях. 39
2.5. Метод математичного планування експерименту при розробці оптимальної технології виробництва лікарських засобів. 40
РОЗДІЛ 3. РОЗРОБКА ОПТИМАЛЬНОГО СКЛАДУ І ТЕХНОЛОГІЇ КАПСУЛ ПОЛЛЕНТАР” 42
3.1. Вивчення фармако-технологічних властивостей обніжжя бджолиного та кислоти янтарної 42
3.2. Обгрунтування вибору допоміжних речовин з метою отримання капсул на основі обніжжя бджолиного та кислоти янтарної 49
3.3. Дослідження впливу кількісних факторів на властивості порошкових сумішей. 57
3.4. Оптимізація складу і технології капсул Поллентар”. 64
3.5. Розробка технології отримання капсул Поллентар”. 77
ВИСНОВКИ.. 86
РОЗДІЛ 4. ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ КАПСУЛ ПОЛЛЕНТАР”. 89
4.1. Якісна оцінка препарату. 89
4.2. Кількісне визначення препарату. 90
4.3. Фармако-технологічні випробування розроблених капсул. 96
4.4. Мікробіологічна чистота. 100
4.5 Вивчення стабільності капсул у процесі зберігання. 104
ВИСНОВКИ.. 106
РОЗДІЛ 5. ФАРМАКОЛОГІЧНА ОЦІНКА ПРЕПАРАТУ.. 107
5.1. Фармакологічні дослідження. 107
5.1.1. Актопротекторна дія. 107
5.1.2. Церебропротекторна дія. 112
5.1.3. Антигіпоксична дія. 116
5.2. Вивчення гострої токсичності капсул Поллентар”. 118
ВИСНОВКИ.. 118
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ.. 120
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.. 122

ВСТУП
Актуальність теми. Сучасна епоха характеризується високим темпом життя, зростаючим рівнем нервового напруження, збільшенням забруднення навколишнього середовища промисловими відходами і отрутохімікатами, підвищенням радіаційного фону. Ці історично обумовлені процеси протікають на фоні ослаблення організму людини внаслідок недостатнього застосування загартовуючих заходів, обмеження фізичного руху (гіподинамія), зловживання медикаментозними засобами (антибіотиками, транквілізаторами та ін.), алкоголем, тютюном та ін. Таким чином, підлягаючи різного роду антропоекологічним стресорним впливам, сучасна людина часто не в змозі справитись з перевантаженням і адаптуватись до нових умов існування, внаслідок чого у неї виникають різні психосоматичні, патологічні стани.
У зв’язку з цим, актуальними є дослідження в галузі розробки лікарських препаратів для активації імунітету, підвищення працездатності та опірності організму до вірусів та інфекцій. Одним із засобів покращення стійкості організму людини до зовнішніх впливів є застосування природних фармакологічних засобів адаптогенів. Однак, вітчизняна медицина має недостатній асортимент препаратів даної групи. Більшість із них не має широкого спектру дії, впливає короткочасно, збільшує енергетичні витрати організму і часто не позбавлені побічних ефектів.
У зв’язку з цим розробка складу і технології вітчизняних лікарських препаратів на основі обніжжя бджолиного, а також кислоти янтарної для застосування їх як адаптогенів з широким спектром дії, що поповнюють енергетичні витрати організму людини в екстремальних умовах є актуальною задачею фармації.
Зв׳язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планами науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету (з 1998 до 2002 р. Створення нових лікарських препаратів на основі рослинної та природної сировини, зокрема продуктів бджільництва, для дорослих і дітей”, № держреєстрації 0198U007008; з 01.01.2003 р. Створення складу і технології біологічно-активних речовин і лікарських засобів природного походження (крім рослинних)”, № держреєстрації 0103U000477) і проблемної комісії Фармація” МОЗ та АМН України
Мета і задачі дослідження. Метою роботи є створення нового комбінованого адаптогенного лікарського препарату у вигляді капсул на основі обніжжя бджолиного та кислоти янтарної.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:
- праналізувати сучасний стан ринку препаратів групи адаптогенів, які здатні проявляти актопротекторну дію;
- дослідити фармако-технологічні та фізико-хімічні властивості обніжжя бджолиного, кислоти янтарної та їх сумішей з допоміжними речовинами (МКЦ, Vitocel, Prosolv, Kollidon, Ludipress, лактоза, аеросил та ін.)
- теоретично та експериментально обгрунтувати склад і технологію нового лікарського препарату адаптогенної дії на основі обніжжя бджолиного та кислоти янтарної;
- розробити методики якісного та кількісного аналізу лікарського препарату;
- провести дослідження по встановленню основних показників якості розроблених капсул та вивченню їх стабільності при зберіганні;
- розробити та апробувати у промислових умовах нормативно-технологічну документацію (проект технологічного регламенту та АНД) на препарат;
- провести фармакологічні дослідження запропонованих капсул;
Об׳єкти дослідження. Об׳єктами дослідження є обніжжя бджолине, кислота янтарна та капсули на їх основі.
Предмет дослідження. Предметом дослідження є розробка складу та технології лікарського препарату у вигляді капсул на основі обніжжя бджолиного та кислоти янтарної.
Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач були використані наступні технологічні, фізичні, фізико-хімічні методи:
- методи оцінки технологічних властивостей порошків (вологовміст, плинність, кут природного відкосу, насипна густина та насипна густина після усадки);
- математично-статистичний метод визначення та достовірного обгрунтування оптимального складу капсул;
- фармакопейні методи дослідження показників якості розроблених капсул (однорідність маси, розпадання, розчинення, мікробіологічна чистота);
- методи ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин капсул (якісні кольорові реакції, тонкошарову хроматографію, для кількісного визначення метод потенціометричного титрування та метод УФ-спектроскопії);
Дослідження специфічної активності капсул „Поллентар” проводили за методиками, рекомендованими Фармакологічним центром МОЗ України.
Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше теоретично й експериментально обгрунтовано склад та технологію нового лікарського препарату у формі капсул, який містить обніжжя бджолине та кислоту янтарну і проявляє адаптогенні властивості.
Вперше вивчена у динаміці залежні

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
1. Теоретично та експериментально доведено доцільність створення нового вітчизняного лікарського препарату у вигляді капсул адаптогенної та актопротекторної дії.
2. Вивчено фармако-технологічні властивості обніжжя бджолиного, кислоти янтарної та їх суміші (поверхня кристалів, вологовміст, здрібненість, плинність, кут природного відкосу та ін.), теоретично та експериментально обгрунтовано необхідність додавання допоміжних речовин для заповнення досліджуваною порошковою сумішшю твердих желатинових капсул № 2.
3. Встановлено взаємозв´язок між впливом допоміжних речовин (МКЦ, Vitocel, Prosolv, Kollidon, Ludipress, лактоза, аеросил та ін.) та параметрами якості порошкових сумішей для наповнення капсул.
4. Теоретично й експериментально з використанням методу математичного планування експерименту розроблено склад капсул під умовною назвою „Поллентар” (обніжжя бджолиного 0,12, кислоти янтарної 0,05, Prosolv 0,0019, Kollidon 17 PF 0,0043, аеросилу 0,0018, Ludipress до 0,184).
5. На основі проведеного комплексу досліджень встановлено оптимальний технологічний режим отримання капсул Поллентар”. Розроблено і апробовано у промислових умовах проект технологічного регламенту на виробництво капсул „Поллентар”.
6. Розроблено методики якісного та кількісного визначення діючих речовин в препараті та проект аналітичної нормативної документації на капсули „Поллентар”.
7. Досліджено мікробіологічну чистоту капсул „Поллентар”. Встановлено, що по рівню мікробної контамінації досліджуваний препарат відповідає вимогам ДФУ для препаратів для внутрішнього застосування.
8. Вивчено стабільність капсул в процесі зберігання. Проведені дослідження по визначенню термінів придатності дозволяють зробити висновок про фізико-хімічну стабільність препарату протягом 2 років, 3 місяців зберігання у контурних чарункових упаковках при кімнатній температурі.
9. Фармакологічними дослідженнями доведено актопротекторну та церебропротекторну дію капсул "Поллентар". Отримано деклараційний патент на фармацевтичну композицію адаптогенної дії „Поллентар”.
Фрагменти роботи впроваджено до навчального процесу ряду медичних та фармацевтичних вузів України.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Авакумов Е.Г. Механические методы активации химических процессов. 2-е изд., перераб. и доп. Новосибирск: Наука, 1986. С.40-66.
2. Агафонов Б.В., Мореженков В.П. Применение продуктов пчеловодства в медицине. М.: Медицина, 1991. 37 с.
3. Ажгихин И.С. Технология лекарств. 2-е изд., перераб. и доп. М., 1980. С. 325-344.
4. Аналіз продуктів розкладу таблетованих лікарських препаратів, упакованих у папір з поліетиленовим покриттям, при дослідженні на стабільність в умовах прискореного зберігання /В.А. Загорій, Є.Є. Борзунов, В.Е. Буцька та ін. // Фармацевтичний журнал. 2004. - № 1. С. 76-81.
5. Аналіз ринку препаратів групи адаптогенів / Т.Г. Ярних , О.С. Данькевич М.В. Лелека, Ю.М. Азаренко // Вісник фармації. 2001. - № 4. С. 60 64.
6. Андрианов Е.И. Методы определения структурно-механических характеристик порошкообразных материалов. М.: Химия, 1982. 256 с.
7. Апитерапия сегодня / Под ред. Доктора Л.Буйя: Пер. с румын. Бухарест: Апимондия, 1988. 88 с.
8. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободно-радикального окисления и антиоксидантной системы организма: СПб: ИКФ «Фолиант», 2000. 104 с.
9. Балабудкин М.А. Роторно-пульсационные аппараты в химико-фармацевтической промышленности. М.: Медицина, 1983. 160 с.
10. Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных веществ. М.: Медицина, 1991. 301 с.
11. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. - М.: Наука, 1984. 160 с.
12. Баренбойм Г.М., Маленков А.Г. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска. М.: Наука, 1986. С. 3-4.
13. Бауэр Курт. Основные задачи и тенденции современной техники покрытия медикаментов оболочками // Хим.-фармац.журн. 1991. Т. 25, № 10. С. 86-88.
14. Бауер М.А. Анализ органических соединений. М., Знание, 1953. С. 121-123.
15. Берштейн И.Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. Л.: Химия, 1986. 200 с.
16. Биологически активные добавки в оздоровительной, лечебной и психотерапевтической практике. // Материалы открытой науч.-практ. конф. 24-25 января 1998 г. М., 1998. 98 с.
17. Биологически активные вещества пищевых продуктов. Справочник / В.В. Петрушевский , В.Г. Гладких, Е.В. Винокурова и др. К.: Техніка, 1985. 192 с.
18. Биологически активные субстанции продуктов пчеловодства и перспектива их использования в технологии лекарственных форм / А.И.Тихонов, Т.Н.Будникова, В.Г.Гончаров и др. // Тез.докл. научн.конф. третьего съезда фармацевтов Узбекистана, 15-16 сент. 1987 г. — Ташкент, 1987. — С. 62-63.
19. Біофлавоноїди і радіорезистентність / О.І. Гоженко, Н.Г. Славіна , О.О. Лобенко та ін. // Фармац. журн. 1997. - №4. С.71.
20. Бобков Ю.Т., Кузнецова Г.А., Клейменова Г.Н. Влияние сукцината натрия на метаболические и морфологические изменения при остром охлаждении // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1984. Т. 99. № 10. С. 420-422.
21. Борисенко Ю.Б. УВ-1 устройство для измерения влагосодержания фармацевтических препаратов // Тез.докл.Всесоюз.науч.конф. Основ­ные направления работы по улучшению качества лекарственных средств”. Харьков, 1983. С. 18-20.
22. Бочарова А.І., Штейнгарт М.В. Вплив технологічних властивостей компонентів при прямому пресуванні таблеток // Фармаком. 2003. - № 4. С. 80-83.
23. Брехман И.И., Нестеренко И.Ф. Природные комплексы биологически активных веществ: Сахар и здоровье человека. Л.: Наука, 1988. С. 3-86.
24. Вальтер М.Б., Тютенков О.Л., Филипин Н.А. Постадийный контроль в производстве таблеток. М.: Медицина, 1982. 208 с.
25. Ведмеденко О.В., Лаптєва Л.М., Штейнгарт М.В. Дослідження методу пошарового таблетування для одержання таблеток підтримуючої дії // Фармаком. 2003. - № 3. С. 72-85.
26. Вивчення церебропротекторної дії засобу Поллентар / О.Я. Міщенко, С.Ю. Штриголь, Л.В. Яковлєва, А.В. Садін, Т.Р. Гришина // Медична хімія. 2003. Т. 5, № 3. С. 14 17.
27. Витамины, минералы, аминокислоты, травы 1995-1996: Справочник / Arvis. 1996. 80 с.
28. Влияние вспомогательных веществ на биологическую доступность лекарственных препаратов / А.И. Тенцова, Г.С. Киселева , А.П. Гарбузова и др. //Тез. Докл. Всесоюзн. Науч конф. Х., 1982. С. 31-33.
29. Виноградов М.В., Ласкова Н.Б. Комплексное применение фармакологических средств с целью повышения психофизиологической устойчивости и сохранения работоспособности в экстремальных условиях деятельности // Тез. Докл. 2 Всес. Конф. М., 1986. С. 320.
30. Влияние природных комплексов биологически активных веществ на процессы восстановления функции печени при алкогольной интоксикации / Н.Ф. Кушнерова , С.Е. Фоменко , М.И. Положенцев , А.Е. Буланов // Вопр. мед. химии. 1995. Т. 41, № 2. С. 20-23.
31. Вопросы измельчения лекарственного сырья / В.И. Литвиненко, С.И. Хрещнюк, А.Г. Горин и др. // Мат. Всесоюзн. научн. конф. По соверш. произв. лекарств и галеновых препаратов. Ташкент, 1983. С. 163-167.
32. Воспроизводимость испытания на однородность массы дозированного лекарственного средства в различных лабороториях /А.И. Гризодуб, Н.Н. Архипока, Н.Н. Зволинская, Д.А. Леонтьев // Фармаком. 2003. - № 2. С. 3-10.
33. Вплив допоміжних речовин на вивільнення фенольного гідрофільного препарату прополісу з твердих лікарських форм /О.І. Тихонов, Т.Г. Ярних, Л.І. Вишневська та ін. //Фармац. журнал. 1995. - № 5. С. 72-75.
34. Высвобождение суммы фенольных соединений прополиса из лекарственны препаратов / А.И. Тихонов, Т.Г. Ярных, Т.Н. Будникова и др. //Фармац. журн. 1991. - № 3. С. 55-58.
35. Георгиевский В.П., Комиссаренко Н.Ф., Дмитрук С.Э. Биологически активные вещества лекарственных растений. Новосибирск, Наука”, 1990. 336 с.
36. Гладух Є.В., Пашнєв П.Д. Розробка складу та технології таблеток альтану//Фармаком. 2003. - № 2. С. 85-90.
37. Глушков Р.Г., Машковский М.Д. Современные тенденции развития поиска и создания новых лекарственных средств. Хим. — фармац. журн. — 1990. N 7, — С. 4-10.
38. Гоженко А.И., Славина Н.Г. Экоресурсосберегающие технологии переработки сельскохозяйственного сырья. М.: Астрахань, 1993. 201 с.
39. Гордиенко А.Д., Комиссаренко Н.Ф., Воскобойник Т.П. Антиоксидантные свойства природных фенолов // Тез. Докл. 5 Всесоюзн. Симпозиума по фенольным соединениям. Таллин, 1987. С. 32 33.
40. Государственная Фармакопея СССР. 10-е изд. М., Медицина, 1968. - С.916.
41. Государственная Фармакопея СССР. 11-е изд., доп. М.: Медицина, 1989. - Вып. 2: Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. МЗ СССР. 400 с.
42. Грошовый Т.А., Маркова Е.В., Головкін В.А. Математическое планирование эксперимента в фармацевтической технологии (Планы дисперсионного анализа). К.; Вища школа, 1992. 187 с.
43. Дем´яненко Д.В, Єгоров І.А. Розробка складу та технології капсул з ліпофільним комплексом коренів валеріани // Вісник фармації. 2002. - № 4. С. 33-38.
44. Державна Фармакопея України / Державне підприємство Науково-експериментальний фармакопейний центр”. 1-е вид. Харків: РІРЕГ, 2001.-556с.
45. Доклінічні дослідження лікарських засобів / За ред. О.В. Стефанова. К.: Видавничий дім „Авіцена”, 2001. 528 с.
46. Дорошенко В.Е., Воронцова И.Н. Азы пчеловодства и применение пчелиных лекарств”. К.; Знание”, 1993. - 48 с.
47. Дослідження впливу кількісних факторів на властивості капсул Поллентар” / О.І. Тихонов, Т.Г. Ярних, М.В. Лелека, Т.А. Грошовий // Матер. Всеукраїнського науково-практичного семінару Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії”. - Харків. 2004. С.46-55.
48. Дослідження мікробної контамінації порошку листя гінкго дволопатевого та гранул на його основі /Ю.В. Щирова, І.Л. Дикий, О.Г. Гейдеріх та ін. / Вісник фармації. 2003. - № 4 (36). С.75-77.
49. Дослідження фармако-технологічних показників при розробці капсул з янтарною кислотою та обніжжям бджолиним / Т.Г. Ярних , О.С. Данькевич , М.В. Лелека , Е.В. Сорокина // Фармацевтичний журнал. 2002. - № 5. С. 81-85.
50. Дранник Г.М., Гриневич Ю.Я., Дизик Г.М. Імунотропні препарати. К.: Здоров’я, 1994. 288 с.
51. ДСТУ 3127-95.Обніжжя бджолине (пилок квітковий) і його суміші. Київ, 1995. 52 с.
52. Езерский М.Л. Основные характеристики порошкообразных материалов и методы их измерения. // Лекарственные средства. Экономика, технология, перспективы получений. Обзорн. информация. М., 1989. - Вып. 1. С 9.
53. Езерский М.Л., Тракман Ю.Г., Солодовний Т.Г. Влияние размера и формы частиц на сыпучесть и насыпную массу. Тез докл. ІІІ Всесоюзного съезда фармац. — Кишинев: Тимкул, 1980. — С. 98.
54. Жуковіна О.В., Посилкіна О.В., Тіманюк В.М. Оцінка еколого-економічної діяльності фармацевтичних підприємств // Вісник фармації. 2003. - № 4. С. 83-87.
55. Зайцев О.І., Пашнєв П.Д., Гладух Є.В. Розробка складу та технології таблетованої форми з лікарської субстанції „Декацеол” // Вісник фармації. 2002. - № 3. С. 34-36.
56. Зенкевич И.Г., Косман В.М. Методы количественного хроматографического анализа лекарственных веществ. Пособие для фармацевтических работников. СПб.: СПХФА, 1999. 81 с.
57. Зенкевич И.Г., Косман В.М. Новые возможности идентификации органических соединений по УФ-спектрам с использованием относительных оптических плотностей// Журн. прикл. химии. 1997. Т. 70. Вып. 11 С. 1861 1869.
58. Кількісне визначення суми амінокислот у квітковому пилку (бджолиному обніжжі) і супозиторіях з квітковим пилком / Б.П. Зоря, В.П. Соловйова, Л.М. Григор¢єва, І.А. Бірюк , Т.П. Стародуб // Фармацевтичний журнал. 1995. - №4. С. 53-55.
59. Количественное определение содержания флаваноидов в комплексных жидких спиртосодержащих препаратах / И.Г. Зенкевич , А.И. Пименов, В.Г. Макаров, О.В. Северцева // Материалы VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2000. С. 610.
60. Иванов К.П. Основы энергетики организма: СПб.: Наука, 1993. Т. 2. С. 301.
61. Искрицкий Г.В., Бугрим Н.А., Сафулин Р.М. Изучение линейных размеров и форм частиц порошков // Фармация. 1977. - № 5. С. 16-20.
62. Ковалев Т.В. Ноотропные средства. Волгоград: Ниж.-Волж. кн. изд-во, 1990. 368 с.
63. Коваленко А.Л., Белякова Н.В. Янтарная кислота: фармакологическая активность и лекарственные формы // Фармация. 2000. № 5-6. С. 40-43.
64. Компендиум 2003-2004. Лекарственные препараты / Под редакцией В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. - К.: Морион, 2004. 1456 с.
65. Комплексные природные препараты адаптогенного действия совремеменные лечебно-профилактические средства / В.Е. Рыженков, В.Г. Макаров, В.А. Дадали, О.В. Лобанков // Вестник СПб мед. Академии им. И.И. Мечникова. 2000. - №1. С. 46-49.
66. Кондрашова М.Н. Регуляция энергетического обмена и физиологическое состояние организма. - М.: Наука, 1978. 240 с.
67. Криоизмельчение лекарственных препаратов / Б.И. Веркин, А.В. Губская, Ю.В. Тележенко, Л.Ф. Суходуб. Х.:ФТИНТ, 1986. С. 32-34.
68. Кучеренко Л.І. Грошовий Т.А. Оптимізація складу таблеток тріазоліну // Вісник фармації. 2001. - № 3. С 54.
69. Кучеренко Л.І., Грошовий Т.А., Калинюк Т.Г. Вивчення впливу кількісних факторів на властивості таблеток тріазоліну, які одержані прямим пресуванням // Фармаком. 2003. - № 2. С.81-84.
70. Лекарственные препараты зарубежных фирм в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 1993. 720 с.
71. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР: Справочник. - 2-е изд. перераб. и доп. / Под рук. М.А.Клюева. М.: Медицина, 1990. 512 с.
72. Лелека М.В. Методика кількісного визначення янтарної кислоти в капсулах Поллентар // Медична хімія. 2003. Т. 5, № 3. С. 23 26.
73. Лелека М.В., Ярних Т.Г. Кількісне визначення янтарної кислоти в комбінованих лікарських формах з обніжжям бджолиним // Тез. допов. Всеукр. науково-практичн. конф. Фармація ХХl століття”. Харків, 2002. С. 51 52.
74. Лелека М.В. Кристалографічні дослідження складових компонентів капсул Поллентар // Матеріали Vll Міжнародного медичного конгресу студентів та молодих учених. Тернопіль, 2003. С. 254.
75. Лелека М.В., Ярных Т.Г., Данькевич О.С. Разработка технологии актопротекторного препарата на основе обножки пчелиной и янтарной кислоты // Тез. докл. научно практ конф., посвящ. 65-летию Ташкентского фарм. института Интеграция образования, науки и производства в фармации”. Ташкент, 2002. С. 66 67.
76. Лепахин В.К., Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств: Учебник. М.: Изд-во УДН, 1988. 345 с.
77. Лікарські препарати продуктів бджільництва / О.І.Тихонов, Т.Г.Ярних, О.С.Смирнова та ін. // Фармац.журн. 1991. № 3. С. 50-55.
78. Лікарські препарати України. 1999 2000: В 3-х т. / Кол. авторів: - Х.: Прапор, 1999. Т. 3 С. 405-420.
79. Почему растения лечат / М.Я. Ловкова, А.М. Рабинович, С.М. Пономарева и др. М.: Наука, 1989. 254 с.
80. Лудянский Э. Помогут жить препараты прополиса. // Пчеловодство. 1991. № 10. С. 48.
81. Мазо В.К. Глутатион как компоненет антиоксидантной системы желудочно-кишечного тракта // Рос.журн.гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1998.- № 1.- С. 47-53.
82. Маркосян А.А., Нерсесян Д.Г. Прополис и микроорганизмы // Пчеловодство. 1990. № 11. С. 38-40.
83. Матвиенко Д.Ю., Яковлева Л.В., Сокуренко И.А. Фармакологическое изучение комплекса спирулины с медом как потенциального адаптогенного средства // Теорія і практика створення лікарських препаратів: Матер. міжнар. конф. Х., 1998. С. 182-189.
84. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. 14 изд., перераб., испр. и доп. М.: ООО Издательство Новая Волна”, 2000. Т. 1. 540 с. Т. 2. 608 с.
85. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие по фармакотерапии для врачей: В 2 ч. — Мн.: Беларусь, 1988. — С. 543.
86. Методические рекомендации по представлению документации на лекарственные средства в Фармакологический комитет Министерства здравоохранения Украины. - Киев,1993-С. 36.
87. Міщенко О.Я., Яковлева Л.В., Лелека М.В. Експериментальне вивчення впливу нового адаптивного засобу Поллентар” на витривалість щурів // Медична хімія. 2002. Т. 4, № 4. С. 48 51.
88. Міщенко О.Я., Лелека М.В. Вивчення впливу капсул Поллентар на швидкісну витривалість щурів // Тез. допов. Всеукр. науково-практичн. конф. Фармація ХХl століття. Харків, 2002. С.174 175.
89. Міщенко О.Я., Яковлєва Л.В. Порівняльне вивчення актопротекторної дії засобу „Поллентар” та його окремих субстанцій // Фармаком. 2003. - № 2. С. 100-104.
90. Москаленко Л.Г., Волох Д.С., Роїк О.М. Вітчизняні нутрицевтики новий напрямок фармації // Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті: Матер. 5 Нац. з’їзду фармац. України. Х.: Вид-во УкрФА, 1999. С. 184-185.
91. Надлежащая производственная практика лекарственных средств (Активные фармацевтические ингредиенты. готовые лекарственные средства. Руководство по качеству. Рекомендации PIC/S / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского и др. К.: Морион, 2001. 461 с.
92. Наконечний Ю.Б., Грошовий Т.А., Чабан І.В. Розробка оптимального складу таблеток атенололу // Вісник фармації. 2001. - № 3. С.53.
93. Никитюк В.Г., Козлова Н.Г. Основные направления работы сектора капсулированных и сектора суппозиторных лекарственных форм ГНЦЛС // Провизор. 2000. № 16. С. 9-10.
94. Никитюк В.Г., Шемет Н.А. Место капсулируемых препаратов среди номенклатуры лекарственных средств. Их изготовление в Украине. // Провизор. 1999. - № 5. - стр. 20.
95. Николаенко Н.С., Чжен Ф.Х., Несмелова З.П. Применение вспомогательных веществ в производстве желатиновых капсул для улучшения распадаемости и устранения слипаемости при хранении // Состояние и перспективы разработки, производства и использования вспомогательных веществ для изготовления лекарственных средств: В 2 ч. — Харьков. — 1982. — Ч. 2. — С. 141.
96. Новик Ф.С., Арсов Я.Б. Оптимизация процессов технологии металлов методами планирования экспериментов.- М.: Машиностроение; София: Техника, 1980. 304 с.
97. Новые лекарственные формы направленного действия и с регулируемым высвобождением лекарственных веществ // Обзорная информация. ВНИИМИ. М.: Медицина и здравоохранение. 1987. №1. C.47-51.
98. Новый примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств. - Изд. 12 е, испр. - // Аптека. 2003. - № 1. С. 10.
99. Оптимізація технології отримання нової лікарської форми таблеток „Ферамін-Віта” //Г.Д. Сліпченко, М.О. Казарінов, І.І. Новик, Р.О. Пашнєва // Вісник фармації. 2002. - № 4 9320. С. 42-45.
100. Основные направления, итоги и перспективы создания железосодержащих антианемических препаратов в форме таблеток / В.П. Георгиевский, Н.А. Казаринов, И.И. Новик и др. // Фармаком. 2003. - № 3. С. 46-50.
101. Павлов Б.А., Терентьев А.П. Курс органической химии. М.: Химия”. 1965. С. 177.
102. Пат. 62577 Україна 7А61К35/78. Фармацевтична композиція адаптогенної дії Поллентар / Тихонов О.І., Ярних Т.Г., Яковлєва Л.В., Міщенко О.Я., Лелека М.В., Данькевич О.С. (Україна). Заявл. 11.04.2003; Опубл. 15.12.2003; Бюл. № 12.
103. Пастушенков Л.В., Лесиовская Е.Е. Фармакотерапия с основами фитотерапии: Учебник: В 2-х ч. СПб., 1994. Ч. 1. 159 с. 1995. Ч. 2. 248 .
104. Пилок квітковий (бджолина обніжка): Клініко-експериментальні аспекти застосування в медицині / О.І. Волошин , О.В. Пішак , Б.П. Сенюк та ін. // Ліки. 1998. - №3. С. 31-38.
105. Півень О.П. Методичні підходи до ціноутворення на лікарські засоби з урахуванням їх споживацької вартості та фармакоекономічних принципів // Фармацевтичний журнал. 2004. - № 1. С. 38-45.
106. Посібник до лабораторних і семінарських занять з біологічної хімії: Навч.-метод. посібник для вузів / Л.М. Вороніна, В.Ф. Денисенко, В.М. Кравченко та ін. / Під. ред. В.Ф. Денисенко Х.: Основа, 1996. 432 с.
107. Применение тальков в качестве скользящих и смазывающих веществ при таблетировании Хим.-фармац. пр-во за рубежом: Экспресс-информ. — 1988. — Вып. 11. — С. 19-21.
108. Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для прбит-анализа кривых летальности // Фармакология и токсикология. 1962, № 1. С. 115-119.
109. Пчелы, мед и здоровье человека // М.: Калита. 1994. 223 с.
110. Радбиль О.С. Свободные радикалы и заболевания органов пищеварения // Клин. медицина.- 1989.- № 3.- С. 17-21.
111. Ревина А.А. Ранние стадии активирования молекулярного кислорода флавоноидами и каротиноидами// Росс. Нац. конгресс Человек и лекарство”: Тез. докл. М. 1996. С. 45.
112. Рецептурный справочник врача / И.С. Чекман, И.Ф. Полякова, В.И. Грищенко и др./ Под ред. И.С.Чекмана. 7-е изд. К.: Здоров’я, 1992. 416 с.
113. Романова Е.Б. Продукты пчеловодства как сырье фармацевтической промышленности (обзор) // Хим.фарм.ж. — 1990. — № 8. — С. 51-52.
114. Руководство по современной тонкослойной хроматографии / Под ред. А.М. Волощука. М.: Изд. Научного совета РАН по хроматографии, 1994. 312 с.
115. Рыболовлев Ю.Р., Рыболовлев Р.С. Дозирование вещества для млекопитающих по константам биологической активности // Доклады АН СССР 1979. Т. 247. - № 6. С. 1513-1516.
116. Савицкий И.В. Биологическая химия. К.: Вища школа, 1982. 411с.
117. Саканян Е.И. Основы технологии фитопрепаратов // Фармакотерапия с основами фитотерапии. 1995. Ч. 2. С. 217-244.
118. Саканян Е.И. Разработка составов, технологии, методов анализа лекарственных препаратов из растительного сырья: Автореф. дисс. д-ра фарм. наук. СПб.: 1996. 48 с.
119. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения. В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. М.: 1973. Вып. 13. С. 47-57.
120. Сирова Г.О. Вплив інгібіторів ренін-ангіотензивної системи на показники вегето-медіаторної регуляції при емоційному стресі в експерименті // Вісник фармації. 2003. - № 4. С. 99-103.
121. Скулачев В.П. Энергетика биологических мембран. М.: Наука, 1989. 564 с.
122. Сліпченко Г.Д., Казарінов М.О., Пашнєва Р.О. Оптимізація складу та параметрів виробництва таблетованого препарату на основі фітопорошку з вітамінами // Фармаком. 2003. - № 3. С. 70-72.
123. Смирнов А.В. Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. - СПб: Изд. Военно-мед. акад. МО РФ. 1999. Вып. 3. - С. 164.
124. Соколовский В.В. Тиоловые антиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифической реакции организма на экстремальное воздействие // Вопр. мед. химии. 1988. Т. 34, Вып. 6. С. 2-11.
125. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / И.С.Чекман, А.П.Пелещук, О.А.Пятак и др. К.: Здоровья, 1987. 736.
126. Справочник практического врача / Ю.Е. Вельтищев, Ф.И. Комаров, С.М. Навашин и др./ Под ред.А.И.Воробьева. 4-е изд., перераб. и доп. М.: Баян, 1992. 608 с.
127. Створення нових лікарських препаратів на основі субстанції природного походження / О.І.Тихонов, Т.Г.Ярних, Л.І.Вишневська, С.О.Скрипнік // І Конкрес світової федерації Українських фармацевтичних товариств, 27-29 трав. 1994: Тез.доп. Львів, 1994. С.77-78.
128. Сучасний стан розробки та впровадження в медичну практику лі­карських препаратів на основі продуктів бджільництва / О.І.Тихонов, Т.Г.Ярних, Т.Н.Буднікова та ін. // Вісник фармації. 1996. № 1-2. С. 75-81.
129. Тенцова А.И. Современные лекарственные формы // Теоретические основы приготовления лекарств и их биофармацевтическая оценка: Научн.тр. ВНИИФ. — М., 1983. — Т. 2. — С. 3-9.
130. Терапевтический справочник Вашингтонского университета: Пер. с англ. - М.: Высшая школа. 1997. 1657 с.
131. Технология и стандартизация лекарств. Сборник научных трудов. / Под ред. В.П.Георгиевского, Ф.А.Конева. Харьков: Рирег, 1996. 784с.
132. Технология лекарственных форм: в 2-х т. / Под ред. Л.И. Ивановой. - М.: Медицина, 1991. - Т. 2. — 542 с.
133.