розробка складу, ТЕХНОЛОГІЇ та дослідження супозиторіїв З ОЛІЄЮ РОЗТОРОПШІ : Разработка состава, технологии и исследования суппозиториев С МАСЛОМ РАСТОРОПШИ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

На правах рукопису

УДК 615.454.2:665.3
ПОВЄТКІН СЕРГІЙ ОЛЕКСАНДРОВИЧ

розробка складу, ТЕХНОЛОГІЇ та дослідження супозиторіїв З ОЛІЄЮ РОЗТОРОПШІ

15.00.01 технологія ліків та організація фармацевтичної справи

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня кандидата
фармацевтичних наук

Науковий керівник доктор фармацевтичних наук, професор, Гладух Євгеній Володимирович

Харків 2008

зміст

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ........................................................

5

ВСТУП..............................................................................................................

6

РОЗДІЛ 1 СУЧАСНІ ТЕНДЕНЦІЇ СТВОРЕННя РЕКТАЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВ НА ОСНОВІ РОСЛИННОЇ СИРОВИНИ......................

11

1.1. Етіологія та патогенез геморою...............................................................

11

1.2. Захворювання передміхурової залози.....................................................

18

1.3. Характеристика фітопрепаратів, що використовуються для лікування простатиту...................................................................................................

22

1.4. Значення та перспективи використання олії розторопші в медичній практиці.............................................................................................................

25

1.5. Досягнення та перспективи розвитку ректальних лікарських форм......

29

Висновки......................................................................................................

34

РОЗДІЛ 2 ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАГАЛЬНОЇ КОНЦЕПЦІЇ ТА
МЕТОДІВ ДОСЛІДЖЕНЬ...........................................................................

35

2.1. Теоретичне обґрунтування розробки супозиторіїв з олією розторопші......................................................................................................................

35

2.2. Характеристика об'єктів дослідження.....................................................

37

2.3. Методи досліджень...................................................................................

41

2.3.1. Фізико-хімічні методи дослідження.....................................................

42

2.3.2. Мікробіологічні методи досліджень.....................................................

47

2.3.3. Фармакологічні методи досліджень.....................................................

48

Висновки......................................................................................................

48

РОЗДІЛ 3 ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ СКЛАДУ ТА РОЗРОБКА ТЕХНОЛОГІЇ СУПОЗИТОРІЇВ....................................

49

3.1. Експериментальні дослідження фізико-хімічних властивостей олії розторопші........................................................................................................

49

3.1.1. Визначення якісного складу олії розторопші......................................

50

3.1.2. Визначення показників безпеки олії розторопші................................

57

3.2. Дослідження реологічних показників олії розторопші.........................

58

3.3. Експериментальне визначення супозиторної основи............................

61

3.3.1. Визначення органолептичних та фармако-технологічних показників супозиторних основ та супозиторіїв з олією розторопші......................

61

3.3.2. Реологічні показники супозиторіїв з олією розторопші.....................

64

3.3.3. Вивчення фізико-хімічних властивостей супозиторіїв з олією розторопші................................................................................................................

67

3.4. Вивільнення активних компонентів зі складу супозиторіїв.................

70

3.5. Розробка і обґрунтування технології виробництва супозиторіїв з олією розторопші.............................................................................................

73

3.5.1. Визначення температурного режиму ведення процесу отримання супозиторіїв..........................................................................................................

73

3.5.2 Опис технологічного процесу виготовлення супозиторіїв з олією розторопші........................................................................................................

78

3.6. Валідація технологічного процесу виробництва супозиторіїв з олією розторопші

83

Висновки......................................................................................................

87

РОЗДІЛ 4 ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА ФАРМАКОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ СУПОЗИТОРІЇВ З ВМІСТОМ ОЛІЇ РОЗТОРОПШІ......................................................................................................................

89

4.1. Розробка методик ідентифікації та кількісного визначення активних компонентів у складі супозиторіїв.................................................................

89

4.2. Дослідження органолептичних та фізико-хімічних показників супозиторіїв з олією розторопші та вивчення стабільності в процесі зберігання..................................................................................................................

97

4.3. Визначення мікробіологічної чистоти препарату..................................

101

4.4. Вивчення простатопротекторої дії супозиторіїв з олією розторопші..

105

4.5. Вивчення супозиторіїв з олією розторопші при експериментальному проктиті.............................................................................................................

108

Висновки......................................................................................................

111

загальні висновки...............................................................................

113

Список використаних джерел....................................................

115

ДОДАТКИ........................................................................................................

135

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
ЗDF-спектроскопія тримірна флуоресцентна спектроскопія
АНД аналітична нормативна документація
ВООЗ всесвітня організація охорони здоров’я
ДГПЗ доброякісна гіперплазія передміхурової залози
ДФУ Державна фармакопея України
ЄФ Європейська фармакопея
КУО колонієутворюючі одиниці
НФаУ Національний фармацевтичний університет
ПЗ передміхурова залоза
СЗ стандартний зразок
ТУ технічні умови
ФСЗ фармакопейний стандартний зразок

ВСТУП
Актуальність теми. Однією з важливих задач фармацевтичної науки є розробка раціональних лікарських форм для лікування та профілактики геморою та запалень передміхурової залози, оскільки ці захворювання в Україні мають тенденцію до зростання.
Наукові дослідження за останні роки показали перспективність природних лікарських препаратів, які мають високі протизапальні, антибактеріальні, противиразкові та інші властивості. Разом з тим, в Україні лікарські препарати з природної сировини складають незначну частку, хоча являють собою невичерпне джерело отримання нових оригінальних лікарських засобів.
Одним із таких джерел є олія розторопші плямистої, яка містить значну кількість вітаміну Е, біогенні аміни, флаволігнани, має протизапальну, епітелізуючу, ранозагоювальну дію. Вона застосовується при поверхневих ураженнях шкіри, екземі, нейродерміті, трофічних виразках, пародонтитах, стоматитах, ерозії шийки матки, кольпітах, опіках.
Для внутрішнього застосування олія розторопші показана при гепатитах, цирозі печінки, алкогольному і токсичному ураженні печінки, жовчнокам’яній хворобі (калькульозному холециститі), захворюваннях підшлункової залози, виразковій хворобі шлунка та 12-палої кишки, неспецифічному виразковому коліті, простатиті, зниженні статевої функції.
Таким чином, розробка лікарських препаратів на основі олії розторопші з вираженою протизапальною та простатопротекторною дією для лікування геморою та запалень предміхурової залози є актуальним завданням сучасної фармації і медицини.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету («Створення нових лікарських препаратів на основі рослинної і природної сировини, зокрема продуктів бджільництва, для дорослих і дітей», держреєстрація № 0198U007008) та проблемної комісії «Фармація» МОЗ України.
Мета і задачі дослідження. Метою роботи є розробка науково обґрунтованого складу, технології та дослідження супозиторіїв з олією розторопші для лікування геморою та запалень предміхурової залози.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:
- провести аналіз літератури з питань медикаментозного лікування захворювань на геморой та запалення передміхурової залози;
- дослідити фізико-хімічний склад олії розторопші;
- теоретично та експериментально обґрунтувати підхід до розробки лікарського препарату у вигляді супозиторіїв;
- провести комплексні фармако-технологічні, фізико-хімічні та біофармацевтичні дослідження з метою вибору та обґрунтування оптимального носія супозиторіїв з олією розторопші;
- провести фармако-технологічні та біофармацевтичні дослідження розробленого лікарського препарату;
- експериментально обґрунтувати та розробити раціональну технологію препарату;
- дослідити методики визначення основних показників якості препарату, розробити проект аналітичної нормативної документації (АНД);
- вивчити специфічну активність розробленого лікарського засобу;
- визначити умови та термін зберігання;
- розробити проект технологічного промислового регламенту на виготовлення супозиторіїв та провести його апробацію в умовах промислового виробництва.
Об`єкт дослідження олія розторопші, гідрофобні супозиторні основи, рослинні олії, супозиторії з вмістом ряду рослинних олій.
Предмет дослідження розробка науково обґрунтованого складу та технології супозиторіїв з олією розторопші для лікування геморою легкої і середньої важкості, запалення передміхурової залози. Визначення основних фізико-хімічних показників діючих та допоміжних речовин, дослідження фармако-технологічних та біофармацевтичних властивостей розробленого складу, розробка методик контролю якості препарату.
Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач були використані загальноприйняті методи дослідження:
- фізичні, фізико-хімічні та структурно-механічні (температура плавлення, час повної деформації, стійкість до руйнування, структурна в’язкість, спектрофотометрія, визначення числових показників олії розторопші);
- хроматографічні (рідинна та газова хроматографія);
- мікробіологічні (визначення мікробіологічної чистоти препарату);
- біофармацевтичні (вивільнення діючих речовин in vitro);
- біологічні (визначення специфічної активності);
- математичні (статистична обробка результатів).
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше запропоновано науково-методичний підхід до створення супозиторіїв з олією розторопші. Вперше теоретично та експериментально обґрунтовано склад та раціональну технологію препарату у вигляді супозиторіїв, до складу якого входить олія розторопші, а як супозиторна основа використовується твердий жир.
Досліджені основні фізико-хімічні показники олії розторопші, проведена порівняльна характеристика вмісту активних компонентів олії розторопші з іншими рослинними оліями, що застосовуються у фармацевтичній практиці.
Вивчено технологічні, фізико-хімічні, біофармацевтичні та мікробіологічні властивості розроблених супозиторіїв. Розроблені та відпрацьовані методики ідентифікації та кількісного визначення активних компонентів препарату, визначено умови зберігання та термін придатності супозиторіїв.
Доклінічними дослідженнями встановлено специфічну активність препарату. Виявлено високу репаративну, протизапальну та простатопротекторну дію препарату.
За одержаними результатами отримано деклараційний патент України на корисну модель «Простатопротекторний лікувальний засіб у формі супозиторіїв» № 33019 від 10.06.2008 р. (Опубл. в Бюл. № 11 від 10.06.2008 р.) [98]
Практичне значення одержаних результатів. На підставі комплексних фармако-технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних і фармакологічних досліджень розроблено оптимальний склад, технологію і методи стандартизації супозиторіїв для лікування таких захворювань, як геморой та запалення передміхурової залози.
Розроблено проект технологічного промислового регламенту на виробництво супозиторіїв з олією розторопші. Технологію виготовлення препарату апробовано в умовах промислового виробництва ЗАТ «Лекхім-Харків», м. Харків (акт впровадження від 14 лютого 2008 р.).
Окремі фрагменти роботи впроваджені у навчальний процес кафедри технології ліків Одеського державного медичного університету (акт впровадження від 15.02.06 р.), курсу технології ліків Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського (акт впровадження від 09.02.06 р.), кафедри біологічно активних сполук, фармації і біотехнології Національного університету «Львівська політехніка» (акт впровадження від 18.01.06 р.), кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 20.09.06 р.).
Особистий внесок здобувача. Особисто здобувачем проведено аналіз і узагальнення літературних даних з досліджуваної проблеми. Проведено експериментальні дослідження з вивчення фізико-хімічних, технологічних та біофармацевтичних властивостей модельних зразків супозиторіїв з рослинними оліями. Теоретично обґрунтовано і розроблено склад лікарського засобу з олією розторопші. Вивчені фізико-хімічні властивості олії розторопші, проведено порівняльний аналіз ефективності рослинних олій, що використовуються у фармації, розроблено методики контролю якості супозиторіїв. Розроблено проекти АНД і технологічного промислового регламенту на виробництво супозиторіїв з олією розторопші.
Персональний внесок у всіх опублікованих зі співавторами (Гладухом Є.В., Барановою І.І., Печенізькою Л.О., Доровським О.В., Кисличенко В.С., Шатенко О.П., Грубніком І.М. та ін.) вказується за текстом дисертації.
Апробація результатів дисертації. Фрагменти дисертаційної роботи доповідалися та обговорювалися на ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції «Наука і соціальні проблеми суспільства: біотехнологія» (Харків, 2003 р.), науково-практичній конференції «Фармацевтичне право: організаційно-правові проблеми рецептурного та безрецептурного відпуску лікарських засобів у сучасних умовах» (Харків, 2004 р.), VІ Національному з’їзді фармацевтів України (Харків, 2005 р.), 1-й Міжнародній науково-практичній конференції «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів» (Тернопіль, 2006 р.), ІІ Міжнародній науково-практичній конференції «Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно-активних добавок» (Харків, 2006 р.), науково-практичній конференції «Косметичні і парфумерні засоби та технології майбутнього» (Харків, 2006 р.), Всеукраїнському конгресі «Сьогодення та майбутнє фармації» (Харків, 2008 р.)
Публікації. За матеріалами дисертації одержано патент України та опубліковано 11 наукових робіт, у тому числі 4 статті (3 з яких у наукових фахових журналах), 7 тез доповідей.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна роботи викладена на 134 сторінках машинопису, складається зі вступу, чотирьох розділів, загальних висновків, списку використаних літературних джерел та додатків. Список використаної літератури містить 192 джерела, у тому числі 39 іноземних авторів. Робота ілюстрована 25 таблицями та 20 рисунками.

Список литературы

загальні висновки
1. Вперше на підставі технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних та фармакологічних досліджень розроблено склад і технологію супозиторіїв з олією розторопші для лікування та профілактики геморою і запальних процесів передміхурової залози, які мають високу біодоступність та стійкість при зберіганні.
2. Системно вивчені якісні та кількісні характеристики біологічно активних сполук олії розторопші. Встановлено, що олія містить значну кількість вітамінів А, Е, β-каротин, окиснену форму α-токоферолу (димери Е) та проміжну напівокиснену форму (α-токоферилхінон).
3. Проведено комплексні фармако-технологічні, фізико-хімічні та біофармацевтичні дослідження рослинних олій розторопші, насіння гарбуза, обліпихи, гідрофобних супозиторних основ супоцирів різних марок, твердого жиру, овуциру та вітепсолу і супозиторіїв на цих основах, що дозволило обґрунтувати оптимальний носій для супозиторіїв з олією розторопші твердий жир типу А.
4. З метою стандартизації розробленого препарату запропоновані методики аналізу, які полягають у проведенні тестів щодо опису, ідентифікації, температури плавлення, часу повної деформації, кислотного числа, мікробіологічної чистоти, кількісного визначення. Для кількісного визначення вмісту жирних кислот олії розторопші був використаний метод газової хроматографії, а для вітаміну Е високоефективної рідинної хроматографії. Запропоновані сучасні методики відповідають вимогам ДФУ і дозволяють вичерпно оцінити якість розробленого препарату.
5. Розроблені проекти технологічного тимчасового регламенту та аналітичної нормативної документації (АНД). На підставі поведених досліджень була запропонована промислова технологія, яка апробована в умовах ЗАТ «Лекхім-Харків», м. Харків (акт впровадження від 14 лютого 2008 р.).
7. Обґрунтований тип упаковки, визначені умови і термін зберігання супозиторіїв. Встановлено, що препарат зберігає свої фізико-хімічні властивості в контурно-чарункових упаковках протягом 2 років при температурі 8-15 ºС.
8. Фрагменти дисертаційної роботи впроваджені в навчальний процес ряду вузів України ІІІ та ІV рівнів акредитації.
9. За результатами проведених досліджень одержано патент України на корисну модель № 33019 «Простатопротекторний лікувальний засіб у формі супозиторіїв» (Бюл. № 11 від 10.06.2008 р).

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Авдеева Е.В. Получение галеновых препаратов из плодов расторопши пятнистой / Е.В. Авдеева. Фармация. 2006. №.6. С.43.
2. Автиндилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию / Г.Г. Автиндилов М.: Медицина, 1980. 216 с.
3. Активність ферментів антиоксидантного захисту в ентероцитах тонкого кишечника та клітинах крові за іонізуючого опромінення та введення щурам вітаміну Е; М.М. Великий, Г.Я. Клевета, Л.С. Старикович та ін. // Укр. біохім. журн. 2003. Т. 75, № 6. С. 87-94.
4. Актуальность использования масла расторопши в проктологии / С.А. Поветкин, Е.В. Гладух, А.В. Доровской та ін. // Косметичні і парфумерні засоби та технології майбутнього: тез. доп. наук.-практ. конф., 8 груд. 2006 р. Х.: НФаУ, 2006. С. 31.
5. Антиоксидантная активность масла из зародышей пшеницы; И.В. Бабенкова, Ю.О. Теселкин, Н.А. Тюкавкина и др. // Фармация. 2001. №.2. С.15-18.
6. Антиоксидантные свойства комплексного гепатопротекторного лекарственного препарата силибохол / А.А. Лебедев, Е.А. Батаков, В.А. Куркин и др. // Растительные ресурсы. 2001. Т. 37, Вып. 2. С.69-75.
7. Антиоксидантные свойства флаволигнанов плодов SILYBUM MARIANUS (L.) GAERTN. / В.А. Куркин, А.А. Лебедев, Г.Г. Запесочная и др. // Растительные ресурсы. 2003. Т.39, Вып.1. С.89-93.
8. Антиульцерогенний та антиоксидантний вплив олiї облiпихи в експериментi / I.С. Чекман, В.А. Туманов, Н.О. Горчакова та ін. // Фiтотерапiя. 2004. №.1. С.9-14.
9. Аркуша А.А. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума концентраций: дис канд. фармац. наук: 15.00.01. А.А. Аркуша. Х., 1982. 184 с.
10. Арнаудов Г. Д. Лекарственная терапия / Г.Д. Арнаудов София, 1976. 774 с.
11. Арнольди Э.К. Простатит. Опыт, проблемы, перспективы / Э.К. Арнольди Х.: Основа, 1997. 112 с.
12. Артюхов А.С. Современные проблемы медицинской и социальной реабилитации проктологических больных / А.С. Артюхов М., 1981. С. 212.
13. Арутюнян А.В. Методы оценки свободнорадикальных процессов в организме / А.В. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, Н.Н. Зыбина С.-Пб.: ИКФ «Фолиант», 2000. 104 с.
14. Ашкурков М.Г. Диагностика и распространенность проктологических заболеваний / М.Г. Ашкурков // Доктор. 1997. № 1. С. 6467.
15. Бiофармацевтичнi дослiдження у розробцi складу супозиторiїв з фенольним гiдрофобним препаратом прополiсу / О.I. Тихонов, Т.Г. Ярних, В.К. Яковенко та ін. // Вiсник фармацiї. 2002. №.2. С.78-79.
16. Бабкин В.Я. Осложненный геморрой и его лечение / В.Я. Бабкин // Вестник хирургии. 1991. №3. С. 108-112.
17. Безуглая Е.П. Исследование высвобождения некоторых лекарственных веществ из различных основ для мазей и суппозиториев / Е.П. Безуглая, А.Г. Фадейкина, А.А. Лысокобылка // Фармаком. 1999. № 1. С. 26-29.
18. Безуглая Е.П. Теория и практика местного лечения гнойных ран / Е.П. Безуглая, С.Г. Белов, В.Г. Гунько К: Здоров’я, 1995. 384 с.
19. Бойко Н.И. Лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы / Н.И. Бойко // Здоровье мужчины. 2003. №3(6). С. 71-74.
20. Болоховець Г.С. Вивчення фенольних сполук у травi розторопши плямистої / Г.С. Болоховець, В.С. Кисличенко // Мед. хiмiя. 2004. Т.6, №.4. С.18-21.
21. Вивчення видового походження рослинних олій / В.А. Параніч, А.О. Дорошенко, О.Д. Рошаль та ін. // Фармац. журн. 2000. №3 С. 86-90.
22. Вивчення впливу фармацевтичних факторів на вивільнення фенольного гідрофобного препарату прополісу із супозиторіїв / О.І. Тихонов, Т.Г. Ярних, В.К. Яковенко, Л.І. Вишневська // Вісник фармації. 2004. №2(38). С. 33 36.
23. Вивчення реологічних властивостей супозиторіїв з амінокапроновою кислотою / І.М. Довга, Н.Г. Козлова, О.Е. Замараєва, Я.Ю. Романова // Фармаком. 2004. №2. С. 53-58.
24. Вивчення стеринового складу деяких жирних рослинних олії / Е.Е. Котова, О.А. Зінченко, А.Г. Котов та ін. // Вісник фармації. 2005. №2. С. 26-37.
25. Виробництво м’яких лікарських форм в Україні / М.О. Ляпунов, О.П. Безугла, Л.І. Дранік та ін. // Ліки України. 1997. № 2. С. 22-25.
26. Влияние комплекса полипептидов предстательной железы, выделенных из предстательной железы животных на тромбообразование / Н.Н. Петрищев, И.А. Михайлова, А.Г. Горбачёв и др. // Патологическая физиология и эксперементальная терапия. 1991. №4. С. 56.
27. Вовк Е.И. Рациональная фармакотерапия фактор успешного лечения геморроя / Е.И. Вовк // РМЖ. 2002. Т.10, № 2. С. 73-77.
28. Возианов А.Ф. Применение простатилена при лечении больных с заболеваниями предстательной железы / А.Ф. Возианов, И.И. Горпинченко, Г.Н. Бойко // Урология и нефрология. 1991. №6. С. 5-6.
29. Волков В.А. Лечение ран в акушерстве и гинекологии / В.А. Волков // Вильнюс 1996. 150 с.
30. Воробьев Г.И. Геморрой / Г.И. Воробьев, Ю.А. Шелыгин, Л.А. Благодарный М.: Изд-во ООО «Митра-Пресс», 2002. 192 с.
31. Вплив α-токоферолу і його коротколанцюгової похідної на організм за умов дії стресових факторів різної природи / Г.В. Донченко, Л.С. Мхітарян, І.В. Кузьменко та ін. // Мед. хімія. 2003. Т. 5, № 4. С. 5-10.
32. Генри М. Колопроктология и тазовое дно / М. Генри, М. Свош; пер. с англ. Л.М. Савченко М.: Медицина, 1988. 117с.
33. Георгиевский В.П. О применении тестов «Распадаемость» и «Растворимость» для контроля качества твердых дозированных лекарственных средств / В.П. Георгиевский, А.И. Гризодуб, А.Г. Пиотровская // Фармаком. 1994. № 5-6. С. 28-42.
34. Головкин В.А. Лекарственные средства для ректального введения: обзор литературы / В.А. Головкин, Л.Л. Пешехонова, Е.П. Лукаш // Врачебное дело. 1983. № 11. С. 5051.
35. Гребенев А.Л. Болезни кишечника (современные достижения в диагностике и терапии) / А.Л. Гребенев, Л.П. Мягкова М.: Медицина, 1994. 337 с.
36. Губенко В.Н. Наш опыт медикаментозного лечения больных ДГПЖ / В.Н. Губенко, В.Г. Кобець, Н.Н. Божко // Здоровье мужчины. 2004. №3(10). С. 211-213.
37. Даценко Б.М. Геморрой: принципы лечения, диагностики / Б.М. Даценко, Е.Б. Дружинин, А.Г. Проценко // Харьковский мед. журнал. 1995. №3-4. С. 43-46.
38. Державна Фармакопея України / Державне підприємство «Науково-експертний фармакопейний центр. 1-е вид. Х: «РІРЕГ», 2001. 556 с.
39. Державна Фармакопея України / Державне підприємство «Науково-експертний фармакопейний центр». 1-е вид. Х.: «РІРЕГ», 2001. Допов. 1. 2004. 520 с.
40. Дмитрiєвський Д.I. Розробка методик стандартизацiї вагiнальних супозиторiїв iз глюкорибiном / Д.I. Дмитрiєвський, Є.О. Передерiй, О.О. Катаєва // Медична хiмiя. 2006. №.2. С. 98-103.
41. Дмитриевский Д.И. Создание комбинированных лекарственных форм с заданными фармакотерапевтическими свойствами на основе водорастворимых полимеров : автореф. дис. д-ра фармац. наук: 15.00.01 / Д.И. Дмитриевский. Х., 1985. 34 с.
42. Дмитрієвський Д.І. Розробка складу та дослідження вагінальних супозиторіїв з глюкорибіном / Д.І. Дмитрієвський, Є.О. Передерій, Л.М. Малоштан // Вісник фармації. 2005. №3(43). С. 24 - 27.
43. Допоміжні речовини та їх застосування в технології лікарських форм: / довід. посіб. / Ф. Жогло, В. Возняк, В. Попович та ін. - Львів: Львівський держ. мед. ун-т, 1996. 95 с.: іл., табл.
44. Дослiдження фармакотерапевтичної ефективностi гранул кропиви на моделi аутоiмунного простатиту / Л.В. Гладкова, В.В. Соляр, Д.I. Дмитрiєвський, та ін. // Вiсник фармацiї. 2003. №.1. С. 67-71.
45. Досягнення кафедри промислової фармації та економіки в галузі розробки лікарських препаратів з субстанціями природного походження / О.В. Доровський, Є.В. Гладух, В.А. Ханін та ін. // Апітерапія: досягнення та перспективи розвитку : матеріали ІІІ з’їзду апітерапевтів України, 28-30 верес. 2006 р. Х.: НФаУ, 2006. С. 93-95.
46. Дроговоз С.М. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту : підручник-довідник / С.М. Дроговоз, В.В. Страшний Х., 2002. 408 с.
47. Дульцев Ю.В. Лечение недостаточности анального сфинктера: дис канд. мед. наук: 15.00.01./ Ю.В. Дульцев. М., 1981. 321 с.
48. Зайченко Г.В. Вивчення простатопротекторної активностi супозиторiїв «Полiнфен» на моделi крiоураження передмiхурової залози / Г.В. Зайченко, Л.В. Яковлєва, О.Б. Леницька // Лiки України. 2006. №.1-2. С. 65-69.
49. Зубченко Т.М. Комплексна переробка плодiв розторопшi плямистої з розробкою нового способу очистки та видiлення субстанцiї силiбор / Т.М. Зубченко, О.I. Тихонов, Н.М. Скакун // Вiсник фармацiї. 2006. №.3. С. 10-14.
50. Иванов В.И. Лекарственные средства в народной медицине / В.И. Иванов М.: Воениздат, 1992. 448 с.
51. Иммунокорректирующий эффект суппозиториев на основе фитоэкстрактов в лечении простатита / Л.В. Гладкова, Н.Г. Козлова, Е.В. Литвинова и др. // Фармакологія 2001 крок у майбутнє: ІІ Нац. з’їзд фармакологів України. Дніпропетровськ, 2001. С. 56.
52. Исследования в области создания суппозиторных основ и новой номенклатуры суппозиториев разной направленности действия / Н.Г. Козлова, И.Н. Долгая, Е.Е. Замараева и др. // Фармаком. 1994. №1-3. С. 15-21.
53. Ишанходжиев У.А. К вопросу о лечении хронического простатита / У.А. Ишанходжиев, Ю.Х. Ядгаров // Материалы III Всесоюзного съезда урологов. Минск, 1984. С. 287.
54. К вопросу о диагностике хронического простатита / Алетин Р.Р., Забайкин В.Н., Рубинштейн И.Л. и др. // Материалы III Всесоюз. съезда урологов. - Минск, 1984. С. 195197.
55. К вопросу о стандартизации мягких лекарственных средств / Н.А. Ляпунов, Н.П. Хованская, Е.П. Безуглая и др. // Фармаком. 1999. №2. С. 36-41.
56. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: в 2 т. / В.С. Камышников Минск: Беларусь, 2000 Т.1 495 с.
57. Кан Д.В. Хронический неспецифический простатит / Д.В. Кан // Материалы III Всесоюз. съезда урологов. Минск, 1984. С. 180-187.
58. Капуллер Л.Л. Геморрой: патогенез, клиника, лечение / Л.Л. Капуллер, В.Л. Ривкин М., Медицина, 1976. 276 с.
59. Кечеруков А.И. 30-летний опыт лечения геморроидальной болезни / А.И. Кечеруков, А.И. Чернов, А.С. Тихомиров // Пробл. колопроктологии 1998. Вып. 16. С.56-59.
60. Кечеруков А.И. Сравнительная оценка результатов хирургического и консервативного лечения острого тромбоза геморроидальных узлов / А.И. Кечеруков, Р.В. Зиганъшин // Клиническая хирургия. 1982. № 2. С. 28-30.
61. Кирюхин Ю.Н. Влияние натуральных и синтетических вспомогательных веществ на реологические свойства мазевых основ / Ю.Н. Кирюхин, Р.Г. Заславская, Л.И. Драник // Фармация. 1984. Т.33, №6. С. 15-17.
62. Кисличенко В.С. Аналiз якiсного складу олiї насiння та лiпофiльної фракцiї з трави розторопшi плямистої / В.С. Кисличенко, О.Д. Рошаль, Г.С. Болоховець // Журн. органiчної та фармац. хiмiї. 2004. Т.2, № 3. С. 58-61.
63. Кисличенко В.С. Вивчення ліпофільного комплексу трави та масла насіння Silybum marianum Gaerin. (Asteraceae) / В.С. Кисличенко, Г.С. Болоховець // Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики: зб. наук. ст. Запорізького держ. мед. ун-ту. Запоріжжя, 2004. Вип. ХІІ, Т.3 С. 199-205.
64. Компендиум лекарственные препараты 2005 / под. ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: Морион, 2005. 1920 с.
65. Коплатадзе А.М. Хирургические методы лечения больных острым тромбозом геморроидальных узлов / А.М. Коплатадзе, Ю.А. Бондарев, М.А. Комолое // Вести хирургии. 1989. Т. 11. С. 140 - 143.
66. Котова Э.Э. К вопросу о стандартизации некоторых жирных растительных масел и препаратов на их основе / Э.Э. Котова // Фармаком. 2004. № 2. С. 35-43.
67. Кузнецова В.Ю. Використання тривимірної спектроскопії для якісного аналізу ліпофільних екстрактів / В.Ю. Кузнецова, Н.Б. Бурд, В.С. Кисличенко // Методи хімічного аналізу: тез. доп. Другого міжнар. симп., 14-17 червня 2005р. Ужгород. 2005. С. 24-25.
68. Куркин В.А. Расторопша пятнистая - источник лекарственных средств (обзор) / В.А. Куркин // Хим.-фармац. журн. 2003. Т.37, №.4. С. 27-41.
69. Кухтенко О.С. Обґрунтування складу основи супозиторіїв для лікування проктологічних захворювань / О.С. Кухтенко, О.А. Рубан, В.І. Чуєшов // Вісник фармації. 2005. №3 (43). С. 38-41.
70. Кухтенко О.С. Розробка кількісного аналізу діючих речовин супозиторіїв «Проктопантезин» / О.С. Кухтенко, В.А. Ханін, В.О. Грудько // Фармац. журн. 2006. № 6. С. 65-68.
71. Кшникаткина А.Н. Расторопша пятнистая / А.Н. Кшникаткина, В.А. Гущина, Н.Д. Агапкин // Пчеловодство. 2003. №.3. С. 26-27.
72. Лавренова Г.В. От всех болезней (Лекарственные растения полей и лесов): справочник / Г.В. Лавренова, В.К. Лавренов, В.Д. Онипко Донецк: МП Отечество, 1994. 523 с.
73. Лазарева Е.Е. Определение витаминов E и D3 в некоторых препаратах методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с косвенным спектрофотометрическим детектированием / Е.Е. Лазарева, Г.Д. Брыкина, О.А. Шпигун // Журн. аналитической химии. 2002. T. 57, № 7. С. 737-740.
74. Леонтьєв Д.А. Метрологічний контроль за результатами вимірювань / Леонтьєв Д.А., Гризодуб О.І. // Фармаком. 2007. № 2. С. 9-12.
75. Лікарські препарати України. 1999-2000 : у 3 т. т. 1. А-К. / Кол. авторів. X.: Прапор, 1999. 510 с.
76. Лозинський Ю.С. Застосування свiчок з аронiевою олiею в проктологiчнiй практицi / Ю.С. Лозинський // Клiнiчна фармацiя. 2001. Т. 5, № 1. С. 52-55.
77. Лопаткин Н.А. Руководство по урологии / Н.А. Лопаткин М.: Медицина, 1998. 440 с.
78. Лоуренс Д.Р. Клиническая фармакология : в 2-х т., т.2. / Д.Р. Лоуренс; пер. с англ. П.Н. Бенин. М.: Медицина, 1993. 672 с.
79. Лушпа В.I. Розторопша плямиста в офiцiйнiй та народнiй медицинi / В.І. Лушпа // Фiтотерапiя в Українi. 2001. № 4. С. 38-44.
80. Ляпунов Н.А. Фармако-технологический тест «Устойчивость суппозиториев и пессариев к разрушению» при фармацевтической разработке,производстве и контроле качества готовых лекарственных средств / Н.А. Ляпунов, Ю.М. Столпер // Фармаком. 2002. № 3. С. 22-27.
81. Макаренко О.Г. Iдентифiкацiя та кiлькiсне визначення iзомерiв токоферолу в супозиторiях «Лiварекс» за допомогою високоефективної рiдиної хроматографiї / О.Г. Макаренко, С.В. Сур, Т.В. Герасимчук // Фармац. журн. 2001. №.3. С. 67-71.
82. Малек Фуад Эззеддин. Фармакологическое изучение нового растительного препарата - суппозиториев флагинат для лечения простатитов : дис канд. фармац. наук: 14.03.05. / Малек Фуад Эззеддин. Х., 2006. 190 с.
83. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский 15-е изд., перераб., испр. и доп. М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005. 1200 с.
84. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фармакотерапии для врачей: в 2-х т. / М.Д. Машковский Вильнюс, 1994. Т. 1. 543 с.; Т. 2. 527 с.
85. Михеева Е.В. Содержание витамина Е в поливитаминных препаратах / Е.В. Михеева, Л.С. Анисимова, Н.П. Пикула // Фармация. 2004. №.5. С. 16-17.
86. Молочников В.А. Хронический уретрогенный простатит / В.А. Молочников, И.И. Ильин М., 1998. С. 304.
87. Мохнюк Ю.Н. Сравнительная оценка методов лечения больных геморроем / Ю.Н. Мохнюк, Ю.В. Балтайтис, В.Н. Мальцев // Клиническая хирургия. 1983. №2. С. 1-4.
88. Мусиенко Н.М. Разработка состава и технологии комбинированной мази и суппозиториев с противовоспалительными лекарственными средствами : дис канд. фармац. наук: 15.00.01. / Н.М. Мусиенко Х., 1986. 184 с.
89. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / Н.А. Ляпунов, В.А. Загорий, В.П. Георгиевский и др. К.: Морион, 1999. 896 с.
90. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства. Руководство по качеству / Н.А. Ляпунов, В.А. Загорий, В.П. Георгиевский и др. К.: Морион, 2001. 472 с.
91. Настанова 42-01-2003. Лікарські засоби. Технологічний процес. Документація. К.: МОЗ України. 2003. 42 с.
92. Наше понимание проблемы хронического простатита / О.Б. Лоран, Д.Ю. Пушкарь, А.С. Сегал и др. // Фарматека. 2002. №.10. С. 69-75.
93. Новые суппозиторные основы из местного сырья / А.Д. Таджиева, Г.У. Тиллаева, А.А. Тулаганов и др. // Вопр. биологической, мед. и фармац. химии. 2001. №.1. С. 49-50.
94. Определение липоевой кислоты и витаминов А, Е в препаратах с помощью ВЭЖХ / Э.И. Козлов, И.А. Солунина, М.Л. Любарева и др. // Хим.-фармац. журн. 2004. Т. 38, № 11. С. 55-56