РОЗРОБКА ТА ДОСЛІДЖЕННЯ ЛІКУВАЛЬНО-ПРОФІЛАКТИЧНИХ ЗАСОБІВ З АМІНОКИСЛОТАМИ І СОЛЯМИ МАГНІЮ ДЛЯ РЕГУЛЮВАННЯ МЕТАБОЛІЧНИХ ПРОЦЕСІВ ЦНС У ДІТЕЙ : РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ лечебно-профилактических СРЕДСТВ из аминокислот и солями МАГНИЯ ДЛЯ РЕГУЛИРОВАНИЯ метаболизма ЦНС У ДЕТЕЙ

Краткое описание

Міністерство охорони здоров’я України
Запорізький державний медичний університет

На правах рукопису

Покотило Олена Олександрівна

УДК 615.31:[547.466+546.46-032.63].03:616.831-008.9-053.2-084]].014

Розробка та дослідження лікувально-профілактичних засобів з амінокислотами і солями магнію для регулювання метаболічних процесів ЦНС у дітей

15.00.01 технологія ліків та організація фармацевтичної справи

Дисертація
на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Наукові керівники:

Головкін В’ячеслав Олександрович

доктор фармацевтичних наук, професор
Коритнюк Раїса Сергіївна
доктор фармацевтичних наук, професор

Запоріжжя 2009

Зміст

Перелік умовних позначень, символів, одиниць, скорочень і термінів 4
Вступ.. 7
Розділ 1. Сучасний стан ринку ноотропних препаратів та технології їх виробництва.. 14
1.1. Деякі аспекти лікарських засобів, що покращують метаболізм головного мозку 14
1.2. Аналіз ринку ноотропних препаратів. 22
1.3. Сучасний стан виробництва лікарських засобів у формі сиропу. 31
Висновки. 45
Розділ 2. ОБ’ЄКТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ. 47
2.1. Об’єкти досліджень. 47
2.1.1. Характеристика діючих речовин. 47
2.1.2. Характеристика допоміжних речовин. 50
2.2. Методи досліджень. 53
2.2.1. Методики органолептичних і фізико-хімічних досліджень. 53
2.2.2. Методики ідентифікації і кількісного визначення діючих компонентів у лікарських сиропах 56
2.2.3. Мікробіологічні методи. 69
2.2.4. Біологічні методи. 71
2.2.5. Методи математичного аналізу. 73
Висновки. 74
Розділ 3. Розробка складу, технології та дослідження сиропів із солями магнію і амінокислотами.. 76
3.1. Теоретичне обґрунтування вибору лікарської форми й діючих компонентів 76
3.1.1. Вибір концентрації діючих речовин. 82
3.1.2. Обґрунтування доцільності створення коригованого безцукрового сиропу нейропротективної дії для перорального застосування. 84
3.1.3. Дослідження з вибору коригентів смаку та інших допоміжних речовин. 86
3.2. Технологія та стандартизація сиропу під умовною назвою Магнелонг”. 93
3.3. Технологія та стандартизація сиропу під умовною назвою Глютамаг”. 98
3.4. Опрацювання технологічної схеми виробництва сиропів Магнелонг” і Глютамаг” 101
Висновки. 105
Розділ 4. визначення біофармацевтичних і біологічних параметрів та Дослідження стабільності сиропів Магнелонг” і Глютамаг” 107
4.1. Мікробіологічні дослідження лікувально-профілактичних сиропів Магнелонг” і Глютамаг”. 107
4.2. Дослідження стабільності сиропів Магнелонг” і Глютамаг”. 112
4.3. Визначення фармакокінетичних характеристик сиропів Магнелонг” і Глютамаг” 115
4.4. Встановлення нешкідливості опрацьованих лікарських засобів. 121
4.5. Вивчення специфічної фармакологічної активності сиропів Магнелонг” і Глютамаг” на інтегративні процеси мозку. 123
Висновки. 129
висновки.. 131
ДОДАТКИ.. 134
СПИСОК використаних ДЖЕРЕЛ.. 163

Перелік умовних позначень, символів, одиниць, скорочень і термінів

АМРА-рецептори

GMP
NMDA-рецептори
АТС
БАД
БАР
ВООЗ
ВП
ВРА
ГАМК
ГК
ГОМК
ГОПК
ГПМК
ГРА
ДМФА
ДНК
ДСТУ
ДФУ
ЄС
ICE
КБД
КОН
КУО
ЛФ

рецептори, що активуються α-аміно-(3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-іл)-пропіоновою кислотою
Good manufacturing practices
рецептори на N-метил-D-аспартатну кислоту
анатомо-терапевтична та хімічна система
біологічно активна добавка
біологічно активна речовина
Всесвітня організація охорони здоров’я
тест відкрите поле”
вертикальна рухова активність
γ-аміномасляна кислота
глутамінова кислота
γ-оксимасляна кислота
гомопантотенова кислота
гостре порушення мозкового кровообігу
горизонтальна рухова активність
диметилформамід
дезоксирибонуклеїнова кислота
державний стандарт України
Державна Фармакопея України
Європейський Союз
іоноселективний електрод
кількість болюсів дефекації
кількість обстежених нірок
колонієутворюючі одиниці
лікарська форма
МВВ
НТД
ОВР
ПГ
ПГр
ПЕО
РНК
СК
ТДМУ

УР
УРПУ
ХФЗ
ЦНДЛ ДДМА

ЦНС
ЧМТ
ШКТ
амп.
бліст.
бут.
гран. д/дітей фл.
капс.
конт. ячейк. уп.
конц. д/в інф. р-ну
крап. назал.
р-н д/внутр. застосув.
р-н д/ін
сусп. д/внутр. застосув.
табл. вкр/об

методики використання вимірювань
нормативно-технологічна документація
окиснювально-відновна реакція
пропіленгліколь
показник грумінга
поліетиленоксид
рибонуклеїнова кислота
сорбінова кислота
Тернопільський державний медичний університет імені І.Я.Горбачевського
умовна реакція
умовна реакція пасивного уникнення
хіміко-фармацевтичний завод
центральна науково-дослідна лабораторія Дніпропетровської державної медичної академії
центральна нервова система
черепно-мозкова травма
шлунково-кишковий тракт
ампула
блістер
бутиль
гранули для дітей у флаконах
капсула
контурна ячейкова упаковка
концентрат для виготовлення інфузійного розчину
краплі назальні
розчин для внутрішнього застосування
розчин для ін’єкцій
суспензія для внутрішнього застосування
таблетки вкриті оболонкою
табл. під’яз.
фл.

S2
S
Δ

ε
таблетки під’язичні
флакони
середній результат
дисперсія
стандартне відхилення середнього результату
напівширина довірчого інтервалу середнього результату
відносна величина системної похибки

Вступ

Актуальність теми. Відомо, що при недостатньому надходженні біологічно активних речовин в організм людини спостерігається порушення функцій життєво важливих органів. Серед таких порушень в останні роки відзначають розлад функцій головного мозку дітей з мінімальною дисфункцією мозку (розумова стомлюваність, дратівливість, знижена концентрація уваги, гіперкінезія, дислексія), церебральні порушення та розумову відсталість різної етіології. Вкрай необхідною є розробка нових вітчизняних безпечних лікарських засобів для ефективної корекції цих патологій.
Поєднання у формі сиропу іонів магнію, нейропротективних амінокислот і піридоксину гідрохлориду призводить до підсилення фармакологічних ефектів кожного інгредієнта, що відповідає їх біофармацевтичним факторам при комбінуванні в одній лікарській формі і позитивно впливає на макроорганізм у цілому. Доведено, що іони магнію пригнічують збудження рецепторів на N-метил-D-аспартатну кислоту (NMDA-рецепторів), що опосередковує їх нейропротективну дію. Гамма-аміномасляна кислота (ГАМК), гліцин, глутамінова кислота (ГК) тощо є нейромедіаторними сполуками. При взаємодії з іншими нейромедіаторними системами вони беруть участь в регуляції рухової активності, формуванні емоцій та поведінки, виконанні таких інтегративних функцій мозку, як навчання і пам’ять. Ці амінокислоти мають велике значення у процесах метаболізму, зокрема, в обміні глюкози, окиснювальному фосфорилюванні, білковому і вуглеводному обміні, що лежать в основі антигіпоксичного ефекту. Включення до складу сиропу піридоксину гідрохлориду необхідне для нормального функціонування центральної і периферичної нервової систем.
Актуальність проблеми розробки вітчизняних лікарських засобів, що містять композиції солей магнію та амінокислот для регуляції метаболізму центральної нервової с

Список литературы

висновки

1. Науково обґрунтовано склад, технологію, проведено фармако-технологічні, мікробіологічні й біологічні дослідження, визначено фізико-хімічні та фармакокінетичні властивості нових комплексних лікарських засобів з солями магнію та амінокислотами для регулювання метаболічних процесів ЦНС у дітей і встановлено термін їх придатності.
2. На підставі проведеного аналізу даних про існуючі ноотропні засоби у формі сиропу та їх цінову політику на національному фармацевтичному ринку показано необхідність їх створення, оскільки лише 1% лікарських засобів у формі сиропу покращують метаболічні процеси в головному мозку. Вітчизняним фірмам належать тільки 38% лікарських сиропів різних фармакологічних груп. Коефіцієнт ліквідності препаратів іноземного виробництва (0,27) вищий за такий для вітчизняних засобів (0,17).
3. На основі проведеного комплексу фізико-хімічних, технологічних, мікробіологічних і біологічних досліджень науково обґрунтовано оптимальний склад сиропів. Склад сиропу Магнелонг”: діючі речовини в 100мл сиропу: магнію хлорид гексагідрат 1,0г, гліцин 2,5г, гамма-аміномасляна кислота 3,0г; допоміжні речовини: кислота лимонна моногідрат 0,15г, кислота сорбінова 0,1г, сахароза 64,0г, сунична есенція 0,1г, вода очищена до 100мл. Склад сиропу Глютамаг”: діючі речовини в 100мл сиропу: магнію хлорид гексагідрат 1,0г, глутамінова кислота 2,0г, гамма-аміномасляна кислота 3,0г, піридоксин гідрохлорид 0,025г; допоміжні речовини: кислота лимонна моногідрат 0,15г, кислота сорбінова 0,1г, сорбіт 40,0, гліцерин 5,0, пропіленгліколь 10,0, сунична есенція 0,1г, вода очищена до 100мл.
4. Теоретично та експериментально обґрунтовано технологічну схему виготовлення сиропів, що дозволяє проводити виробництво стандартизованих лікарських засобів з контрольованими властивостями. Особливість технології полягає в дотриманні режиму кип’ятіння сиропу, постійному перемішуванні, контролі зовнішнього вигляду й основних фізико-хімічних показників (показника заломлення, в’язкості тощо) для запобігання процесам інверсії та карамелізації.
5. Визначено органолептичні, фізико-хімічні, технологічні, фармако-технологічні та мікробіологічні показники якості композиційних засобів. Запропоновано методики ідентифікації магнію хлориду гексагідрату, гліцину, глутамінової кислоти, гамма-аміномасляної кислоти, піридоксину гідрохлориду, лимонної та сорбінової кислоти, сахарози, сорбіту, пропіленгліколю і гліцерину в сиропах. Розроблено методики кількісного визначення діючих речовин, що дають можливість здійснювати об’єктивний контроль якості запропонованих лікарських сиропів у процесі виготовлення та зберігання.
6. Експериментально обґрунтовано доцільність введення до складу композиційних сиропів як консерванту 0,1% сорбінової кислоти, що дозволяє зберігати сиропи протягом 27місяців (термін спостереження) при двох температурних режимах (25±2)0С і (5±3)0С. Результати мікробіологічних досліджень свідчать про те, що композиційні препарати Магнелонг” і Глютамаг” за показниками мікробіологічної чистоти відповідають вимогам ДФУ (наявність не більше 103 бактерій і не більше 102 грибів, а також відсутність бактерій родин Enterobacterіaceae, Staphylococcus aureus і Pseudomonas aeruginosa).
7. Побудовано адекватні фармакокінетичні моделі й розраховано основні фармакокінетичні показники іонів магнію (константи швидкості всмоктування та елімінації, об’єму розподілу, загального кліренсу тощо) після ентерального введення опрацьованих лікарських композицій піддослідним тваринам. Виведені рівняння фармакокінетики іонів магнію для двокамерної моделі дозволяють характеризувати кінетику іонів магнію в крові через будь-який проміжок часу після введення лікарського засобу.
8. У ході доклінічного дослідження сиропів Магнелонг” і Глютамаг” встановлено їх позитивний вплив на фізичний і психічний розвиток лабораторних тварин, виявлено виражену комплексну дію на інтеграційні функції головного мозку, зокрема, на поведінку і пам’ять (істотне зниження горизонтальної рухової активності на 50-60%, вертикальної рухової активності на 72,2%, зменшення кількості обстежених помилкових” нірок до 83,1% і тривалості грумінга на 60-65%). Встановлено, що композиційні сиропи є нешкідливими при пероральному застосуванні.
9. На основі проведених досліджень розроблено і затверджено проект нормативної документації ТУ У 15.9-02010741-056:2006 на функціональний харчовий продукт Сироп Глуталонг (Глютамаг)”, технологію якого апробовано у промислових умовах і впроваджено в навчальний процес ряду вищих навчальних закладів України ІІІ-ІV рівнів акредитації.

СПИСОК використаних ДЖЕРЕЛ
1. Акопян А. А. Антиоксидантная активность ГАМК и ее циклических производных как механизм коррекции церебральных дисциркуляций при гипокинезии : автореф. дис. на соискание науч. степени канд. фарм. наук : спец. 15. 00. 01 / А. А. Акопян. Ереван, 1999. 20с.
2. Алмакаева Л. Г. Фармацевтические и биофармацевтические исследования парентеральных лекарственных средств на основе аминокислот / Л. Г. Алмакаева, В. П. Георгиевский // Запорож. мед. журн. 2007. № 1 (40). С.95-103.
3. Арзамасцев А. П. Особенности системы стандартизации субстанций в условиях рыночной экономики / А. П. Арзамасцев, А. В. Титова // Ремедиум. 2006. № 9. С.62-64.
4. Арзамасцев А. П. Состояние проблемы систематизации и стандартизации вспомогательных веществ, используемых в производстве лекарственных препаратов / А. П. Арзамасцев, В.Л.Багирова, А. В. Титова // Ведомости НЦ ЭГКЛС. 2001. № 4. С.93-94.
5. Астахов А. А. Гліцисед КМП : просто амінокислоти чи універсальні ліки проти стресу? / А. А. Астахов // Ліки України. 2004. № 1. С.35-36.
6. Баранов А. Профилактические технологии в педиатрии : научные и практические проблемы / А. Баранов // Педиатрия. 2003. № 5. С.4-7.
7. Беленічев І. Ф. Вплив гліцину та його комбінацій на показники біоенергетичних процесів у головному мозку за умов моделювання ішемічного інсульту / І. Ф. Беленічев, С. В. Горбачова // Мед. хімія. 2008. Т. 10, № 1. С.88-91.
8. Бондарь М. В. Биологическая роль системы аминокислот глутамат-глутамин в клинической практике / М. В. Бондарь // Біль, знеболювання, інтенсивна терапія. 2004. № 4. С.56-63.
9. Бронникова О. О. Лекарственные препараты для детей : требования, особенности, информированность потребителей / О. О. Бронникова // Провизор. 2005. № 4. С.27.
10. Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д. П. Хьюстон. М. : Медицина, 1991. 248с.
11. Бурчинский С. Г. Возможности и перспективы применения ноотропных средств при психосоматической патологии / С.Г.Бурчинский // Журн. практичного лікаря. 2003. № 5. С.43-47.
12. Бурчинський С. Г. Сучасні проблеми фармакопрофілактики. 1. Ноотропні засоби / С. Г. Бурчинський // Вісник фармакології та фармації. 2003. № 5. С.18-21.
13. Вивчення біодоступності і фармакокінетики таблеток Ноотрил” / І.Ф.Беленічев, Л. І. Кучеренко, Б. С. Зіменковський [та ін.] // Експерим. та клініч. фармакологія і біохімія. 2002. № 2. С.24-29.
14. Вимоги до виготовлення нестерильних лікарських засобів в умовах аптек : метод. рекомендації / О. І. Тихонов, Т. Г. Ярних, В. П. Черних [та ін.]. К., 2005. 98с.
15. Виробництво лікарських засобів в аптеках : Проекти документів PIC/S // Щотижнева аптека. 2003. № 11. 11с.
16. Влияние вспомогательных веществ на биологическую активность лекарственных препаратов / А. И. Тенцова, Г. С. Киселева, А.П.Гарбузова [и др.] // Тез. докл. Всесоюз. науч. конф. Х., 1982. С.31-33.
17. Воронина Т. А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы/ Т. А. Воронина, С. Б. Середенин // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. Т. 61, № 4. С.3-9.
18. Воронина Т. А. Роль синаптической передачи в процессах памяти, нейродегенерации и механизме действия нейротропных препаратов / Т.А.Воронина // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. № 2. С.10-14.
19. Вплив композиції Магнелонг”, гліцину, емоксипіну та пірацетаму на розвиток оксидативного стресу в мозку щурів з гострим порушенням мозкового кровообігу (ішемічний інсульт) / І. Ф. Беленічев, С.В.Горбачова, В. В. Головкін [та ін.] // Мед. хімія. 2006. Т. 8, №3 С.107-110.
20. Герасименко Н. В. Дефицит магния и его коррекция с помощью препарата Магне-В6 у детей с функциональной и органической патологией сердца / Н. В. Герасименко // Medicus Amicus. 2003. №9. С.7-8.
21. Гетало О. В. Деякі особливості фармакокінетики магнію при дослідженнях магнієвмісних сиропів / О. В. Гетало, О. О. Салій, Б.C.Бурлака // Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії : матеріали Всеукр. наук.-практ. семінару, Харків, 26 лист. 2004 р. Х. : Вид-во НФаУ, 2004. С.508-509.
22. Гетало О. В. Опрацювання складу, технології та дослідження лікарських засобів з солями магнію для застосування при магнійдефіцитних станах : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. фарм. наук : спец. 15. 00. 01 / О. В. Гетало. Запоріжжя, 2006. 22 с.
23. Гетало О. В. Розробка сиропу з магнію хлоридом і вітаміном В6 / О.В.Гетало, О. О. Ціхоцька, О. О. Салій // Вісник фармації. 2005. № 3 (43). С.59-61.
24. Глютаминовая кислота. Биохимическое обоснование практического использования / М. С. Волков, А. М. Генкин, Е. И. Маевский [и др.]. Свердловск : Средне-Уральское книж. изд-во, 1975. 120с.
25. Головенко М. Я. Експериментальне вивчення ноотропної активності фармакологічних сполук : метод. рекомендації / М. Я. Головенко. К., 2002. 27с.
26. Головкин В. В. Розробка складу і технології сиропу Гремель” / В.В.Головкин // Вісник фармації. 2006. № 4 (48). С.36-39.
27. Громова О. А. Его величество Магний / О. А. Громова. М., 1998. 71с.
28. Громова О. А. Нейрометаболическая фармакотерапия / О. А. Громова ; под ред. Е. М. Бурцева. М., 2000. 85с.
29. Громова О. В. Роль и значение магния в патогенезе заболеваний нервной системы / О. В. Громова, А. А. Никонов // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С.Корсакова. 2002. T. 102, № 12. С.62-66.
30. Грошовый Т. А. Математическое планирование эксперимента в фармацевтической технологии (Планы дисперсионного анализа) / Т.А.Грошовый, Е. В. Маркова, В. А. Головкин. К. : Вища шк., 1992. 187с.
31. Державна Фармакопея України / Державне підприємство Науково-експертний фармакопейний центр”. 1-ше вид. Х. : РІРЕГ, 2001. 556с.
32. Державна Фармакопея України / Державне підприємство Науково-експертний фармакопейний центр”. 1-ше вид. Х. : РІРЕГ, 2004. Доп. 1. 520с.
33. Державна Фармакопея України / Державне підприємство Науково-експертний фармакопейний центр”. 1-ше вид. Х. : РІРЕГ, 2008. Доп. 2. 620с.
34. Державний реєстр лікарських засобів України / гол. ред. Н.І.Шарикіна. К. : PC World Ukraine, 1996. 364c.
35. Доклінічні дослідження лікарських засобів : метод. рекомендації / за ред. О. В.Стефанова. К., 2001. 527с.
36. Допоміжні речовини та їх застосування в технології лікарських форм : довідковий посібник / Ф. Жогло, В. Возняк, В. Попович, Я. Богдан. Львів : Центр Європи, 1996. 96с.
37. Дослідження структури переваг споживачів лікарських препаратів : метод. рекомендації / З. М. Мнушко, І. А. Грекова, А. Б. Горбенко, В.В. Страшний. Х. : УкрФА, 1998. 26с.
38. Ефективність застосування пікамілона в лікуванні дітей / Ю.Г.Резніченко, И. С. Горох, В. І. Білаш [та ін.] // Запорож. мед. журн. 2004. № 3. С.47-50.
39. Жогло Ф. А. Неводні розчинники. Характеристика, властивості та застосування в технології готових лікарських форм : довідковий посібник / Ф. А. Жогло. Львів : Афіша, 2002. 80с.
40. Забозлаев А. А. Разработка технологии сиропов на основе сукцинатов кальция и комплекса макро- и микроэлементов яичной скорлупы : автореф. дис. на соискание науч. степени канд. фарм. наук : спец. 15.00. 01 / А. А. Забозлаев. Пятигорск, 2007. 23с.
41. Зинкович И. И. Магний плюс витамин В6 : макророль микронутриентов/ И. И. Зинкович // Medicus Amicus. 2005. № 3. С.17.
42. Иванов А. И. Классификация негативных факторов, воздействующих на процесс производства лекарственных средств / А. И. Иванов, И.В.Сударев, В. Г. Гандель // Фармацевтические технологии и упаковка. 2007. № 2. С.44-46.
43. Ионные равновесия в растворах аминокислот при различных температурах / В. Ю. Хохлов, В. Ф. Селеменев, О. Н. Хохлова, А.А.Загородний // Вестник ВГУ. 2003. № 1. C. 18 22.
44. Каграманова К. А. Проблемы микробиологической чистоты отечественных нестерильных лекарственных средств / К.А.Каграманова, Г. Я. Кивман, Т. А. Шуб. М., 1991. 25с. (Обзорная информация ; вып. 3).
45. Камышников В. С. Справочник по клинико-биохимической и лабораторной диагностике / В. С. Камышников. М., 2004. 834с.
46. Каркищенко Н. Н. Фармакокинетика / Н. Н. Каркищенко, В.В.Хоронько, С. А. Сергеева. Ростов н / Д. : Феникс, 2001. 384с.
47. Компендиум 2007/2008 лекарственные препараты / под ред. В.Н.Коваленко, А. П. Викторова. К. : Морион, 2008. 1985с.
48. Кулинский В. И. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы / В. И. Кулинский, Л. С. Колесниченко // Успехи совр. биологии. 1993. Т. 113, вып. 1. С.107-122.
49. Лапач С. Н. Основные принципы применения статистических методов в клинических испытаниях / С. Н. Лапач, А. В. Чубенко, П. Н. Бабич. К. : Морион, 2001. 160с.
50. Лапач С. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием excel / С. Н. Лапач, А. В. Чубенко, П.Н . Бабич. К. : Морион, 2001. 408с.
51. Марута Н. А. Пикамилон ноотропный и вазоактивный препарат широкого спектра действия снова на фармацевтическом рынке Украины / Н. А. Марута // Провизор. 2002. № 20. С.38-41.
52. Машковский М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. 15-е изд., перераб. М. : Новая волна, 2005. С.111-120, 181, 665-667, 694-696.
53. Мирошниченко И. И. Основы фармакокинетики / И.И.Мирошниченко. М. : Гэотар-Мед, 2002. 192с.
54. Морозова О. Г. Рынок препаратов для лечения цереброваскулярной патологии в Украине в І полугодии 2003 г. / О. Г. Морозова // Фармаскоп. 2003. № 6. -С.6-18.
55. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / под ред. Н. А. Ляпунова, В. А. Загория, В. П. Георгиевского, Е.П.Безуглой. К. : Морион, 2001. 469с.
56. Науково-методичні рекомендації з утримання лабораторних тварин / Ю. М. Кожем’якін, О. С. Хромов, М. А. Філоненко, Г.А.Сайфетдінова. К. : Авіцена, 2002. 156с.
57. Ноотропные и нейропротекторные препараты в детской неврологической практике / Н. П. Шабалов, А. А. Скоромец, А.П.Шумилина [и др.] // Вестн. Рос. Воен.-мед. академии. 2001. Вып. 1 (5). С.24-29.
58. Павленко О. О. Аналітичні характеристики електродів селективних до катіонних комплексів гліцину з іонами барію / О. О. Павленко, О.О.Ціхоцька, В. І. Ткач // Фармац. журн. 2008. № 5. С.77-82.
59. Павличко С. С. Принципи коригування дитячих лікарських форм / С.С.Павличко // Фармац. журн. 2000. № 5. С.47-50.
60. Панасюк Н. В. Іонометрія органічного катіону піридоксину гідрохлориду у лікарських засобах / Н. В. Панасюк, О. О. Ціхоцька, В.І. Ткач // Запорож. мед. журн. 2008. № 2 (47). С.113-116.
61. Панчук С. А. Ноотропы / С. А. Панчук // Medicus Amicus. 2002. №5. С.37-45.
62. Пат. 14746А Україна, МПК А61К33/14. Дитячий лікарський засіб Магнелонг” у формі сиропу або гранул для корекції порушень когнітивних функцій та лікування тетаноїдного синдрому / О.О.Ціхоцька, В. О. Головкін, І. Ф. Бєленічев. заявл. 26.12.05 ; опубл. 15.05.06, Бюл. № 5.
63. Пат. 15240А Україна, МПК А61К9/00. Дитячий лікарський засіб Глютамаг” / О. О. Ціхоцька, В. О. Головкін, І. Ф. Бєленічев, С.В.Горбачова, С. В. Павлов. заявл. 29.12.05 ; опубл. 15.06.06, Бюл. № 6.
64. Пат. 60649А Україна, МКІ А61К35/00. Засіб для лікування діабетичних ускладнень при інсулінзалежному цукровому діабеті / О. В. Гетало, В.О. Головкін, О. О. Салій. заявл. 23.01.03 ; опубл. 15.10.03, Бюл. №10.
65. Пат. 60692А Україна, МКІ А61К33/00. Засіб для лікування гестозу вагітних / О. В. Гетало, О. В. Головкін, О. О. Салій. заявл. 31.01.03 ; опубл. 15.10.03, Бюл. № 10.
66. Пат. 60764А Україна, МКІ А61К33/00, А61К9/00. Лікарський засіб для усунення аліментарного дефіциту магнію / В. В. Головкін, О. О. Салій, О. В. Гетало. заявл. 18.02.03; опубл. 15.10.03, Бюл. № 10.
67. Покровский В. И. Мозг : теоретические и клинические аспекты / В.И.Покровский. М. : Медицина, 2003. 536с.
68. Про затвердження інструкції із санітарно-протиепідемічного режиму аптечних закладів : наказ МОЗ України № 275 від 31.05.2006. Офіційний вісник України вiд 14.06.2006. 2006. № 22, стаття 1685. С.312.
69. Про затвердження Переліків назв допоміжних речовин та барвників, що входять до складу лікарського засобу : наказ МОЗ України № 339 від 19.06.2007р.
70. Про затвердження правил виробництва (виготовлення) лікарських засобів в умовах аптеки : наказ МОЗ України № 626 від 15.12.2004. Офіційний вісник України від 06.01.2005. 2005. № 51, стаття 3387. С.228.
71. Разработка и фармакотехнологические исследования сиропа композиционного состава с экстрактом родиолы розовой / А.М.Темирбулатова, Э. Ф. Степанова, А. В. Пантюхин, В. В. Жук // Материалы науч. программы ХІІ спец. выставки Аптека 2005”, Москва, 25-28 окт. 2005 г. М., 2005. С.99-100.
72. Разработка технологии и норм качества сиропа гастропротекторного действия / А. М. Шевченко, Е. Ф. Прохода, Е. В. Компанцева, М.В.Гаврилин // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения : материалы V Междунар. cъезда, Санкт-Петербург, 5-7 июля 2001 г. СПб., 2001. С.126-130.
73. Разработка технологии сиропа на основе кальция сукцината / А.А.Забозлаев, Э. Т. Оганесян, Н. В. Постникова, В. И. Погорелов // Научное обозрение. 2007. № 2. С.50-52.
74. Расстройства памяти в психоневрологической практике : метод. пособие. Днепропетровск : ЧП Триада”, 2005. 38с.
75. Розробка складу та технології таблеток на основі гліцину і пектину / М.С. Гончаренко, О. О. Коновалова, А. А. Січкар [та ін.] // Запорож. мед. журн. 2006. № 6 (39). С.136-139.
76. Руководства по качеству 42-3.1:2004. Лекарственные средства. Фармацевтическая разработка / ред. Н. А.Ляпунов, В. П.Георгиевский. К. : Морион, 2004. 40с.
77. Руководства по качеству 42-3.2:2004. Лекарственные средства. Спецификации : контрольные испытания и критерии приемлемости / ред. Н. А.Ляпунов, В. П.Георгиевский. К. : Морион, 2004. 92с.
78. Руководства по качеству 42-3.3:2004. Лекарственные средства. Испытания стабильности / ред. Н. А.Ляпунов, В. П.Георгиевский. К.: Морион. 2004. 136с.
79. Руководства по качеству 42-3.4:2004. Лекарственные средства. Производство готовых лекарственных средств / ред. Н. А.Ляпунов, В.П.Георгиевский. К. : Морион, 2004. 32с.
80. Руководства по качеству 42-3.5:2004. Лекарственные средства. Валидация процессов / ред. Н. А.Ляпунов, В. П.Георгиевский. К. : Морион, 2004. 32с.
81. Руководства по качеству 42-3.6:2004. Лекарственные средства. Вспомогательные вещества / ред. Н. А.Ляпунов, В. П.Георгиевский. К. : Морион, 2004. 32с.
82. Руководство 42-01-2001. Лекарственные средства. Надлежащая производственная практика / ред. Н. А.Ляпунов, В. П.Георгиевский. К. : Морион, 2001. 164с.
83. Руководство 42-01-2003. Лекарственные средства. Технологический процесс. Документация / ред. Н. А.Ляпунов, В. П.Георгиевский. К. : Морион, 2003. 42с.
84. Салій О. О. Лікарські сиропи / О. О. Салій, В. О. Головкін // Фармац. журн. 2001. № 4. С.56-59.
85. Семьянов А. В. ГАМК-эргическое торможение в ЦНС: типы ГАМК-рецепторов и механизмы тонического ГАМК-опосредованного тормозного действия / А. В. Семьянов // Нейрофизиология. 2002. Т.34, № 1. С.82-92.
86. Сергиенко В. И. Прикладная фармакокинетика / В. И. Сергиенко, Р.Джеллиф, И. Б. Бондарева. М. : РАМН, 2003. 208с.
87. Современный подход к качеству вспомогательных веществ / А.В.Титова, А. П. Арзамасцев, Ж. И. Аладышева [и др.] // Фармация XXI века : материалы VII съезда фармацевтов Pеспублики Беларусь, Витебск, 22 окт. 2004 г. Витебск, 2004. С.321.
88. Создание национальной номенклатуры вспомогательных веществ / А.П. Арзамасцев, А. И. Лутцева, А. В. Титова, В. Л. Багирова // Хим. -фа