РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ГРАНУЛ ЦЕОЛІТУ З ПЛАНТАГЛЮЦИДОМ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИРАЗКОВОЇ ХВОРОБИ ШЛУНКУ : РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ГРАНУЛ цеолит С Плантаглюцид ДЛЯ лечении язвенной болезни желудка

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

ДОНЧЕНКО НАТАЛІЯ ВАСИЛІВНА

УДК : 615.322: 616.33-002.44:615.453.3:014.22:549.67

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ
ГРАНУЛ ЦЕОЛІТУ З ПЛАНТАГЛЮЦИДОМ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИРАЗКОВОЇ ХВОРОБИ ШЛУНКУ

15.00.01 Технологія ліків та організація фармацевтичної справи

Дисертація
на здобуття вченого ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Зав.кафедрою промислової фармації НФаУ
д.фарм.н., професор ЧУЄШОВ В.І.

Харків-2005

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ВСТУП . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
РОЗДІЛ 1 Сучасний стан лікування виразкових захворювань шлунково- кишкового тракту . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.1. Розповсюдженість, класифікація, етіологія, патогенез та методи діагностики виразкової хвороби . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2. Глинисті мінерали, класифікація, номенклатура, загальні властивості . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.3. Природні цеоліти, класифікація, номенклатура та загальні властивості . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ВИСНОВКИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
РОЗДІЛ 2 Об’єкти та методи досліджень . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.1. Об’єкти досліджень . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2. Методи досліджень . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.3. Обгрунтування вибору діючих та допоміжних речовин для створення гранул під умовною назвою Планталіт” . . . . . . .
РОЗДІЛ 3 Вивчення фізико-хімічних та фармако-технологічних властивостей цеоліту природного марки А” . . . . . . . . . .
3.1. Вивчення фізико-хімічних властивостей цеоліту природного марки А” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.1.1. Визначення набряку природного цеоліту марки А” . . . . . . .
3.1.2.Дослідження реологічних властивостей дисперсій природних мінералів цеоліту та бентоніту . . . . . . . . . . . . . .
3.2. Фармако-технологічні дослідження порошку цеоліту природного марки А”. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ВИСНОВКИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
РОЗДІЛ 4 Розробка складу та технології гранул під умовною назвою Планталіт” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1. Обгрунтування вибору раціональної форми препарату. . . . .
4.2. Вивчення впливу природного цеоліту на мікробіологічну чистоту плантаглюциду. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.3 Порівняльні антимікробні властивості плантаглюциду та плантаглюциду з цеолітом. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.4. Вивчення впливу допоміжних речовин на технологічні характеристики гранул. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.5. Вибір концентрації цеоліту та плантаглюциду в гранулах
4.6. Визначення структурно-механічних параметрів дисперсій гранул під умовною назвою Планталіт". . . . . . . . . . . . . . . .
4.7. Визначення режиму висушування розроблених гранул . . . .
4.8. Стадії технологічного процесу одержання гранул . . . . . . . . .
4.9. Фармако-технологічні дослідження гранул . . . . . . . . . . . . . . .
4.10. Розробка методів якісного та кількісного визначення діючих речовин в препараті . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.10.1. Якісне визначення діючих речовин в гранулах . . . . . . . . . .
4.10.2.Визначення кількісного вмісту діючих речовин в препараті . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.11. Вивчення стабільності препарату в процесі зберігання . . . .
ВИСНОВКИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
РОЗДІЛ 5 Біологічні дослідження розроблених гранул на основі цеоліту природного марки «А» та плантаглюциду під умовною назвою Планталіт” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.1. Визначення токсичності гранул під умовною назвою Планталіт”. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.1.1. Дослідження гострої токсичності гранул . . . . . . . . . . . . . . . .
5.1.2. Дослідження хронічної токсичності гранул . . . . . . . . . . . . . .
5.2. Вивчення впливу гранул на секреторну функцію шлунка . . . .
5.3. Визначення специфічної активності розроблених гранул на основі природного цеоліту і плантаглюциду під умовною назвою Планталіт”. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.4. Мікробіологічні дослідження забрудненості гранул під умовною назвою Планталіт”. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ВИСНОВКИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Загальні висновки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Список літератури . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Додатки

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ШКТ шлунково-кишковий тракт
МОЗ міністерство охорони здоров’я
HР Helicobacter piloridis
ШОЕ швидкість осідання ерітроцитів
ІЧ-спектроскопія інфрачервона спектроскопія
УФ-збудження ультрафіолетове збудження
ФС фармакопейна стаття
ДСТУ державний стандарт України
ТУ технічні умови
АНД аналітична нормативна документація
ДФ Х Державна Фармакопея Х видання
ДФУ Державна Фармакопея України
НФаУ Національний фармацевтичний університет
СЗРС стандартний зразок речовин-свідків
РСЗ робочий стандартний зразок
СОШ слизова оболонка шлунку
ЛД летальна доза
КУО колонієутворююча одиниця
ВІ виразковий індекс
Тв число тварин з виразками

ВСТУП

Розширення асортименту готових лікарських засобів має першорядне значення в справі медичного забезпечення населення високоефективними препаратами для лікування і профілактики ряду захворювань. Рішенню цієї проблеми сприяє створення нових раціональних комбінованих препаратів, науково-обгрунтована технологія їх виготовлення, що враховує останні досягнення науки і техніки.

Актуальність теми

Серед сучасних актуальних проблем медицини гастроентерологія займає одне з провідних місць, хоча з моменту описання Ф. Уденом клініки виразки шлунку пройшло вже 160 років.
За останні 15 років розповсюдженість виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту (ШКТ) серед населення України зросла в 2,2 рази. За даними прогнозів, розрахованих методом екстраполяцій, при збереженні тенденцій та умов, які склалися за минулі роки, число випадків виразкової хвороби ШКТ зросте до 2010 року ще в 1,5 рази, що відповідатиме 1934,59±92,9 на сто тисяч мешканців нашої країни (зараз цей показник складає 1335,8 на сто тисяч населення).
Таким чином, наведені дані про розповсюдженість цієї хвороби, та її прогноз свідчать про постійний зріст числа випадків вказаної патології, що потребує зосередження зусиль вчених України на глибокому вивченні причин виникнення виразкової хвороби, її профілактиці та лікуванню.
Для лікування даних захворювань використовують лікарські засоби різних фармакологічних груп рослинного, мінерального та синтетичного походження. При цьому особливе місце займають природні мінерали, які мають унікальні властивості. Одними з таких природних мінералів є цеоліти. Каталітичні, іонообмінні, сорбційні властивості, висока селективність поглинання, здатність розподіляти за розміром іони та молекули різноманітних речовин, антимікробні та антифунгіцидні властивості, це далеко не повний перелік їх позитивних властивостей. Крім цього, вони нетоксичні та нешкідливі для здоров’я людини. Додавання рослинних субстанцій, зокрема плантаглюциду, в лікарську форму теж є доречним в зв’язку з тим, що він має м’яку, поступову дію і використовується в фармацевтичній практиці. А поєднанням субстанцій можна посилити їх фармакологічні ефекти.
Важливе значення має і економічна сторона питання. Україна має цілий ряд значних родовищ цеолітових порід, які цінніші за властивостями ніж синтетичні, а за вартістю значно дешевші та базу лікарської рослинної сировини подорожника великого. Виходячи з цього, використання цеолітів в практичній медицині України є актуальним і розкриває великі перспективи створення лікарських препаратів на їх основі.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертаційна робота виконана у відповідності з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету по проблемі «Фармація» (№ державної реєстрації 0198U007008 «Створення нових лікарських препаратів на основі рослинної та природної сировини, зокрема продуктів бджільництва, для дорослих і дітей») та проблемної комісії «Фармація» МОЗ України.

Мета і завдання дослідження

Метою роботи є розробка науково обгрунтованого складу, технології і методів аналізу комбінованого лікарського препарату цеоліту з плантаглюцидом у формі гранул для лікування виразкових поразок шлунку та дванадцятипалої кишки.

Реалізація поставленої мети передбачала вирішення наступних завдань:
Проаналызувати та узагальнити сучасні літературні дані з питань етіології, патогенезу та терапії виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту;
проведести комплекс фізико-хімічних, технологічних, мікробіологічних і медико-біологічних досліджень по створенню оптимального складу комбінованого препарату;
теоретично та експериментально обгрунтувати склад і технологію гранул цеоліту з плантаглюцидом;
розробити методики контролю якості створеної лікарської форми;
вивчити стабільність гранул в процесі зберігання;
визначити специфічну активність та нешкідливість гранул;
розробити нормативно-технічну документацію на препарат.

Об’єкт дослідження. Субстанції цеоліту природного марки «А», плантаглюциду, лікарська форма на їх основі у вигляді гранул з противиразковою активністю.

Предмет дослідження. Предметом дослідження є розробка складу та технології лікарського препарату з природного цеоліту і плантаглюциду у формі гранул.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач використовували фізичні та фізико-хімічні методи: ситовий аналіз, методи визначення плинності, кута природного відкосу, насипної густини порошків, набряку цеоліту в різних речовинах, реологічних властивостей мінеральних суспензій; методи визначення стирання, часу розпадання, однорідності маси вмісту гранул в упаковці з метою контролю їх якості. Визначення цих показників проводилось з використанням стандартних методик на стандартному обладнанні.
Якісний та кількісний аналіз діючих речовин проводили сучасними хімічними та фізико-хімічними методами: реакцією ідентифікації на іон кальцію, тонкошаровою хроматографією, спектрофотометрією та методом визначення обмінної ємності цеоліту.
Дослідження токсичності гранул проводили в умовах гострих та хронічних досліджень постановкою орієнтовного експерименту визначення середньолетальних доз за методом Т.В.Пастушенка [75]. Для вивчення специфічної активності розроблених гранул використовували фармакологічні методи. Мікробну чистоту гранул перевіряли загальноприйнятим в мікробіологічній практиці двошаровим агаровим методом.
Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики [34].

Наукова новизна одержаних результатів

Вперше науково обгрунтовано та розроблено склад та технологію гранул цеоліту природного з плантаглюцидом для лікування виразкових деструкцій шлунку та дванадцятипалої кишки під умовною назвою „Планталіт”. Вперше створено новий комбінований лікарський засіб у формі гранул, який містить втчизняні субстанції природного походження - цеоліт та плантаглюцид під умовною назвою «Планталіт» для лікування виразкової хвороби шлунку та дванадцятипалої кишки.
Розроблено методики якісного та кількісного визначення діючих речовин в препараті та розроблена аналитично-нормативна документація на гранули «Планталіт».
Фармакологічними дослідженнями встановлено виражену специфічну активність гранул при лікуванні виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту з нормальною або зниженою кислотністю.
Визначено оптимальні умови і термін зберігання гранул на основі цеоліту і плантаглюциду в однодозових полімерних упаковках, які забезбепують стабільність лікарської форми «Планталіт» протягом двох років.

Практичне значення одержаних результатів

Створено новий лікарський засіб у формі гранул під умовною назвою «Планталіт» для лікування виразкової хвороби шлунку та дванадцятипалої кишки. Встановлено, що розроблені гранули за противиразковою активністю перевищують в 2,3 рази природний цеоліт і в 2,6 рази плантаглюцид при лікуванні виразок без їх поєднання.
Розроблено проекти технологічного регламенту та аналітичної нормативної документації на лікарський засіб «Планталіт». Апробовано в умовах виробництва ТОВ «Зооветцентр» технологію отримання гранул (акти апробації від 26.01.04).
На базі лабораторії Державної інспекції з контролю лікарських засобів в Донецькій області апробовано методики аналізу гранул «Планталіт» (акт апробації від 06.07.04)
Окремі фрагменти роботи впроваджені в навчальний процес кафедри промислової фармації Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 18.01.02), кафедри аптечної та промислової технології ліків Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця (акт впровадження від 28.03.02), кафедри управління, економіки, маркетингу та технології лікарських засобів в фармації Луганського державного медичного університету (акт впровадження від 15.02.01), кафедри фармації Івано-Франківської державної медичної академії (акт впровадження від 29.11.04), кафедри фармакогнозії, медичної ботаніки та технології ліків Донецького державного медичного університету ім.Горького (акт впровадження від 02.09.04) в курсі технології лікарських засобів за темою «Тверді лікарські форми. Виготовлення гранул та контроль їх якості».
Проведено доклінічні дослідження отриманого препарату. Встановлено їх нешкідливість.
Особистий внесок здобувача
проведені фізико-хімічні та фармако-технологічні дослідження природного цеоліту марки «А»:
обґрунтовано склад та розроблено технологію гранул на основі природного цеоліту та плантаглюциду;
проведені фізико-хімічні та фармако-технологічні дослідження гранул ;
розроблено нормативно-технічну документацію на препарат «Планталіт».

Апробація роботи
Основні результати дисертаційної роботи доповідались: на науково-практичній конференції «Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті» (Харків, 1999); на науково-практичній конференції «Вчені України - вітчизняній фармації» (Харків, 2000).

Публікації

За матеріалами дисертації опубліковано 7 наукових праць, з яких 4 наукові статті у наукових фахових виданнях.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
1. Розроблено склад та технологію виробництва гранул на основі цеоліту під умовною назвою «Планталіт». На підставі літературних даних показана актуальність проблеми лікування виразкової хвороби та доцільність поєднання цеоліту з плантаглюцидом з метою ефективного лікування виразки шлунку за рахунок підвищення активності вихідних компонентів.
2. Вивчена кінетика набряку цеоліту у воді, в цукровому сиропі, крохмальному клейстері та розчині карбоксиметилцелюлози. Встановлено, що величина набряку цеоліту незначна і складає 7,18% у воді, 7,16% у цукровому сиропі, 7,15% у крохмальному клейстері та 7,14% у розчині карбоксиметилцелюлози від початкового об’єму мінералу. Вивчені та порівняні реологічні властивості дисперсій цеоліту, бентоніту і антацидних гелів «Алмагель», «Алмагель-нео» та «Фосфалюгель». Встановлено, що дисперсії цеоліту лише з вмістом дисперсної фази 30% - 50% та й вище утворюють стійки системи з певною в’язкістю, а суспензії з вмістом цеоліту до 30% рекомендується готувати безпосередньо перед вживанням. Вивчені технологічні властивості природного цеоліту марки «A» плинність, кут при­родного укосу, насипна густина. Встановлено, що цеоліт володіє поганою плинністю.
3. Науково обґрунтовано вибір раціональної форми випуску препарату. Доведено, що оптимальною лікарською формою є гранули в однодозових пакетах.
4. Вивчено вплив природного цеоліту на мікробну чистоту плантаглюциду. Визначено, що додавання природного цеоліту до субстанції плантаглюциду покращує мікробну чистоту плантаглюциду під час зберігання. Вивчено вплив допоміжних речовин на технологічні характеристики гранул. Установлено, що найбільш оптимальним зволожувачем є 64% цукровий сироп.
5. Визначено режим висушування розроблених гранул. Встановлено, що висушування гранул необхідно проводити при температурі 60+5ºС протягом 1 години.
6. Визначені структурно-механічні параметри в системах цеоліт-вода та Планталіт-вода з різним вмістом дисперсної фази. Зроблено порівняльний аналіз. Встановлено, що протікання структуроутворюючих процесів залежить від вмісту дисперсної фази. Агрегативно стійкі структури утворюються при 40-50% концентрації цеоліту і при 20-30% концентрації розроблених гранул, що вказує на придатність розроблених гранул утворювати стійкі суспензії при значному вмісті дисперсної фази.
7. Вивчені технологічні властивості гранул під умовною назвою «Планталіт». Встановлено, що гранули відповідають вимогам ДФУ 1 вид.
8. Розроблені методики якісного та кількісного аналізу плантаглюциду і цеоліту, які є діючими речовинами у гранулах. Вивчена стабільність препарату протягом 2 років. Встановлено, що після дворічного зберігання препарат відповідає вимогам розробленої АНД .
9. Визначена виражена противиразкова активність цеоліту природного марки «А» та гранул цеоліту з плантаглюцидом. Встановлено, що під впливом гранул «Планталіт» виразковий індекс знижується в 12,6 разів. Активність гранул цеоліту з плантаглюцидом перевищує в 2,3 рази цеоліт і в 2,6 рази плантаглюцид при лікуванні виразок без їх поєднання. Вивчена токсичність розроблених гранул при одноразовому введенні та в субхронічних дослідах. Встановлено, що вони не токсичні. Вивчена мікробіологічна чистота гранул і доведена їх відповідність вимогам ДФУ 1 вид. з мікробної чистоти.
10. Розроблена аналітична нормативна та технологічна документація на гранули цеоліту природного з плантаглюцидом під умовною назвою «Планталіт».

Фрагменти роботи впроваджені в учбовий процес ряду вузів країни.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Алиев А.Д. Влияние преднизолона на развитие экспериментальных язв желудка у крыс // Материалы выездной научн. cес.: Азерб. гос. ин-т усоверш. врачей. Махачкала, 1973. С. 19-20.
2. Анализ причин формирования гастроэнтерологической патологии среди населения Донецкого промышленного региона. /С.Д.Анисковец, А.С.Руднев, И.В.Коктышев, О.А.Тютюма //Актуальные проблемы гастроэнтерологии.- Днепропетровск, 1989.-С.7-8.
3. Антацидные средства в современном лечении гастро - езофагиальных заболеваний и жалоб // Pharmedicum. 1995. № 3. С. 12-17.
4. Баланда П.П. Структуроутворення в лікарських дисперсних системах // Фармац. журн. 1989. № 1. С. 33-35.
5. Башура Г.С., Оридорога В.А. Вспомогательные вещества и их роль в создании лекарственных форм //Технология и стандартизация лекарств. Харьков: Рирег, 1996. С.317-411.
6. Башура Г.С., Ляпунов Н.А., Башура А.Г. и др. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм. // Фармаком. 1994. № 8/9. С. 8-14.
7. Бобович Ф.М. Химический состав и ионообменные свойства цеолитов //Теор. и эксперим. химия.-1990.-Т.26, № 3.- С.378-382.
8. Бондарь Л.С., Дорошенко Г.Д. Влияние неблагоприятных внутренних и внешних факторов на формирование и течение хронических заболеваний пищеварительной системы у детей, особенности их лечения и реабилитации. //Охрана здоровья детей и подростков.- Киев, 1994. -№24. С.111-114.
9. Борзунов Е.Е. Исследования в области физико-химической механики таблетирования лекарственных порошкообразных веществ: Автореф. дис. докт. фарм. наук: 15.00.01/Львовский гос.мед.ин-т. Львов, 1972. 41 с.
10. Бурсаков М.И. Хронические гастриты с секреторной недостаточностью: (этиология, патогенез, диагностика, лечение).- Ленинград, 1982. 39 с.
11. Вивчення фізико-хімічних властивостей природного цеоліту / Д.В.Рибачук, Н.В.Донченко, В.І.Чуєшов // Фармацевтичний журнал.-2002.-№1.-С.56-61.
12. Визначення противиразкової активності гранул з плантаглюцидом на основі природного компоненту цеоліту / В.Чуєшов, Д.Рибачук, І.Дикий, Н.Донченко, Т.Крутських // Ліки України.-2001.-№ 12(53).-С.44-45.
13. Використання синтетичних цеолітів як адсорбентів токсичних речовин // Жуковіна О.В., Зайцев О.І., Жуковін В.І., Чуєшов В.І.// Вісник фармації.-1997.- №2(16). С.120-121.
14. Вихтинська І.Л. // Фітотерапія в Україні. 1998. № 2-3. С.61.
15. Возрастные аспекты имунной системы при хроническом гастрите, язвенной болезни, хронических холепатиях./А.И.Мельник, М.С.Дац, А.А.Бондаренко и др. //Гастроэнтерология.-1992.-Выпуск 24.- С.25-28.
16. Волошин С.И. Перфоративные гастродуоденальные язвы.- Рязань, 1990. 34 с.
17. Вольф В. Диагностика и терапия болезней желудка и кишек.- Петроград-Киев: Сотрудник, 1989.- 184 с.
18. Вопросы клиники, диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний ЖКТ. /Редколлегия: К.Д.Тоскин и др.- Симферополь: КМИ, 1993. 111с.
19. Галенко З.Н. Распространенность социально наиболее значимых болезней органов пищеварения среди населения Украины // Гастроэнтерология.- 1992.- Вып.24.- С.3-6.
20. Галла В.Ю., Гожик Н.Ф., Ершов Б.М. Дисперсные минералы Закарпатья и научно-технический прогресс.- Ужгород, 1988.- 316 с.
21. Гедымин М.Ю., Соколов Д.К. Исследования в области оценки влияния факторов окружающей среды на здоровье населения. //Гигиена и санитария. 1988. № 11. С.29-31.
22. Глина як лікувальний засіб / Чекман І.С., Овруцький В.І, Шумейко В.М. та інш. // Фармац. журн. 1991. № 1. С. 22-25.
23. Глинистые породы Украины / Литовченко Е.И., Карпова Г.В., Додатко А.Д. и др. К.: Наук. думка, 1982. 216 с.
24. Голубчиков М.В. Статистичний огляд захворюваності населення України на хвороби органів травлення // Сучасна гастроентерол. і гепатолог. 2000. № 1. С. 19-20.
25. Гончарик И.И. Болезни желудка и кишечника: Справочное пособие.- Минск: Высшая школа, 1994. 154 с.
26. Горохов В.П. У истоков исследования цеолитов. М.: Химия, 1985. 140 с.
27. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. ІІ-е изд., доп. М.: Медицина, 1987. 336 с.
28. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. ІІ-е изд., доп. М.: Медицина, 1989. 400 с.
29. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Справочное руководство по гастроэнтерологии. М., 1997. 476 с.
30. Давыдова Н.Н., Дятлова Л.А. Установление причинно-следственных связей между условиями труда и заболеваемостью шахтеров Кузбасса. //Здравоохранение Российской Федерации. 1991. - № 8. С.9-11.
31. Дегтярева И.И., Родонежская Е.В. Новый подход для оценки агрессивных свойств пепсина желудочного сока при язвенной болезни и предъязвенном состоянии. /Тез.докл.национальной молодежной конференции по гастроэнтерологии и питанию. София: Б.И., 1982.- С.4-5.
32. Дегтярева И.И., Харченко Н.В. Язвенная болезнь (современные аспекты диагностики и лечения). Киев: Здоров¢я, 1995. 334 с.
33. Дейнеко Н.Ф. Диагностика и лечение заболеваний органов пищеварения в клинике внутренних болезней. Харьков: Основа, 1991. 272 с.
34. Державна Фармакопея України / Державне підприємство Науково-експертний фармакопейний центр”. 1-е вид. Харків: РІРЕГ, 2001. - 556 с.
35. Державна Фармакопея України / Державне підприємство Науково-експертний фармакопейний центр”. 1-е вид. Харків: РІРЕГ, 2001 Доповнення 1. 2004. 520 с.
36. Дифференцированная фитотерапия больных гастроэнтерологического профиля в условиях санатория-профилактория. /Д.В.Толмач, Р.А.Гетманец, А.Г.Гугнин и др. //Гастроэнтерология. -Киев, 1992.- вып.24.- С.100-102.
37. Дослідження антимікробних властивостей гранул Планталіт / В.І.Чуєшов, І.Л.Дикий, Н.В.Донченко // Ліки.-2003.-№3-4.-с.102-105.
38. Драбкина Н.В. Динамика концентрации ионов К и Na в желудочном соке при различных состояниях регуляторных механизмов секреторного аппарата //Гастроэнтерология. 1991. Вып.24. С.25-28.
39. Думанский А.В. Избранные труды: Коллоидная химия. Воронеж.: Изд-во ВГУ, 1990. 344 с.
40. Елинов Н.П., Громова Э.Г., Синев Д.Н. Справочник по лекарственным препаратам с рецептурой. СпБ.: Гиппократ, 1994. 768 с.
41. Жданов С.И., Егорова Е.И. Химия цеолитов. Л.: Наука, 1968. 372 с.
42. Жогло В., Возняк В., Попович В. та ін. Допоміжні речовини та їх застосування в технології лікарських форм: Довідниковий посібник //-Львів, 1996. 96 с.
43. Заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки. Гастрит, язва, рак / И.А. Зупанец, В.Ф. Черных, В.П. Черных, С.Н. Коваленко. Харьков: Магистр Валентина, 1995. 304 с.
44. Зайцев О.І. Іонообмінна здатність синтетичних алюмосилікатів до різноманітних катіонів біологічно активних речовин // Фізиологічно активні речовини. 2002. - №1(33). С. 54-56.
45. Звартау Э.Э. Рысс Е.С. Фармакотерапия гастродуоденальных язв. СПб., Наука, С-Петербургское отделение. 1992ю
46. Загорій В.А., Дорошенко Т.Ю., Баула О.П. До питання якості допоміжних речовин, які використовуються у виробництві таблетованих лікарських форм // Фармац. журн. 2000. - № 4. С. 15-20.
47. Зарубежные лекарственные средства. Справочник / Губский Ю.И., Викторов А.П., Богданова Л.А. и др. // К.: Здоров’я, 1994. 304 с.
48. Иващенко В.В., Папазов Ф.К., Межаков С.В. Язва желудка как предрак. //Архив клинической и экспериментальной медицины. 1994. Т.3. № 1. С.77-79.
49. Игнысь Н., Бончик И., Малевски В. Оценка эффективности вентрисола при лечении воспалительных процессов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у детей с инфекцией Helycobacter pylori // Новости фармации и медицины. 1995. № 2. С. 48-53.
50. Изучение радиопротекторных свойств цеолита природного /Рыбачук Д.В., Чуешов В.И., Донченко Н.В., Рафик Аль Хададех, Рыбачук В.Д. // Матер. V-го Нац. з’їзду фармацевтів України «Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті ».-Х.: Вид-во УкрФА.-1999.-С.102-103.
51. Илларионов Ю.А., Мосийчук Л.Н., Демешкина Л.В. Изучение микробного и иммунологического аспектов болезней желудка и двенадцатиперстной кишки // Гастроентерология. 1992. Вып. 24. С. 43-45.
52. Исследования сорбционных свойств клиноптилолита и синтетических цеолитов по отношению к радионуклидам / А.Ю.Лонин, Д.В.Рыбачук, А.П.Красноперова, В.И.Чуешов // Научные достижения и проблемы производства лекарственных средств: Тез.докл.науч.-практ. конф. - Харьков.- 1995.- С.105.
53. Йородзу Хиндэнори, Эгути Ясутеру, Као К.К. Дерматологическое средство. Заявка 61-91512, Япония, заявл. 19.06.85. № 60-133282, опубл. 22.12.86. МКИ А 61 К 7/00, 7/07
54. Йородзу Хиндэнори, Эгути Ясутеру, Као К.К. Легко распадающиеся таблетки. Заявка 62-22729 Япония. Заявл. 23.07.85. № 60-16292. Опубл. 30.01.87. МКИ А 61 К 9/20, 47/00.
55. Йородзу Хиндэнори, Эгути Ясутеру, Као К.К. Препарат для наружного применения. Заявка 61-293930 Япония. Заявл. 21.06.85. № 60-135527. Опубл. 27.12.86., МКИ А 61 К 47/00, 9/06.
56. Коллоидно-химическое изучение природного минерала цеолита / Рыбачук Д.В., Чуешов В.И., Крутских Т.В. и др. // Фармаком.- 1996.- № 7.- С. 30-32.
57. Кооп Г. Инфекция хеликобактер пилори и лечение язвы актуальные аспекты // Pharmedicum. 1995. № 3. С. 13-14.
58. Круглицкий Н.Н. Очерки по физико-химической механике. К.: Наукова думка, 1988. 224 с.
59. Крутских Т.В., Зупанец И.А., Чуешов В.И. Определение специфической активности Закарпатского природного цеолита /Провизор. 1999. - № 7. - С.44.
60. Крутських Т.В., Чуєшов В.І, Рибачук Д.В. Природні цеоліти активні ентеросорбенти //Тез.докл.науч.-практ.конф. Досягнення сучасної фармації в медичну практику, Харків, 1996. - С.108-109.
61. Линевский Ю.В. Микробная пролиферация и ее динамика в процессе лечения больных хроническим энтеритом. //Психолого-деонтологические аспекты и новые направления в гастроэнтерологии. Поиски Решения. Смоленск.; М., 1991.- С.93-94.
62. Лонін О.Ю., Рибачук Д.В., Чуєшов В.І. Гранули природного цеоліту заміна активованого вугілля // Сучасні проблеми фармації : Тези доп. респ. наук.-практ. конф. Харків. 1994. С. 55.
63. Лонін О.Ю., Рибачук Д.В., Чуєшов В.І. Визначення ефективності виведення цезію-137 з організму природним цеолітом // Досягнення сучасної фармації в медичну практику : Тези доп. респ. наук.-практ. конф. Харків. 1996. С . 312.
64. Масудо Нобуо, Район К.К. Лекарственный препарат для наружного применения. Заявка 61-151131 Япония. Заявл. 25.12.84., № 59-277090. Опубл. 9.07.86. МКИ А 61 5 47/00, 9/06.
65. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х томах. Т. 1. Изд. 13-е новое. Х.: Торсинг, 1997. 560 с.
66. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х томах. Т. 2. Изд. 13-е новое. Х.: Торсинг, 1997. 592 с.
67. Минеджан Г.З. Сборник по народной медицине и нетрадиционным способам лечения. М.: Арена, 1993. 575 с.
68. Молчанов Г.И. Фитотерапия. Минеральные воды.: Кавказская здравница, 1991. 53 с.
69. Монаенкова А.М. Методические подходы к выявлению и оценке ранних признаков неблагоприятного влияния профессиональных факторов на здоровье. // Гигиена труда и про. Заболеваний. 1998. - № 10. С 1-5.
70. Мыш В.Г. Секреторная функция желудка и язвенная болезнь. Новосибирск, 1987. 166с.
71. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. / Под ред. Н.А.Ляпунова, В.А.Загория, В.П.Георгиевского, Е.П.Безуглой. // К.: Морион. 2001. 469 с.
72. Одержання комплексного лікарського препарату на основі синтетичного цеоліту типу NaA та його фізико-хімічні дослідження // Жуковіна О.В., Зайцев О.І., Жуковін В.І., Дикий І.Л., Чуєшов В.І.// Вісник фармації.- 2000. №1(21). С.20-22.
73. Особенности фармакотерапии в детской гастроэнтерологии / Под ред. А.М.Запруднова.// М., 1998. С. 84-89.
74. Осипов В.И., Соколов В.Н., Румянцева И.А. Микроструктура глинистых пород / Под ред. Е.М. Сергеева. М.: Недра, 1989. 210 с.
75. Пастушенко Т.В., Маруший А.Б., Жуков А.А. Экспресс метод определения средне смертельных доз химических веществ // Гигиена и санитария. 1985. № 6. С. 46-49.
76. Пашнев П.Д. Создание составов, разработка технологии новых лекарственных препаратов в форме таблеток и гранул с растительными экстрактами и их исследование. Автореф.дис.доктора фарм.наук : 15.00.01.- Х.; 1992.-54 с.
77. Пашнев П.П., Казаринов Н.А. Технологические аспекты создания комбинированного препарата на основе панкреатина и силибора // Фармаком. 2003. - № 3. С. 66-70.
78. Первичная и вторичная профилактика язвенной болезни желудка и хронического гастрита.: Метод.рекомендации. /Респ. Центр науч. Мед. Инф.; П.Ф.Крышень и др.- Днепропетровск: Ред..отд. Облуправления по печати, 1992. 20 с.
79. Перспективы использования цеолитов Украины в научной фармации и медицине / В.И.Чуешов, Д.В.Рыбачук, Т.В.Крутских, Н.В.Донченко // Матер. Наук.-практ.конф. «Вчені України вітчизняній фармації».-Х.: Вид-во НФАУ.-2000.-С.231-232.
80. Перспективы применения энтеросорбции для лечения больных неспецифическим язвенным колитом /А.П.Мустяц, Ф.И.Гульмамедов и др. //Актуальные проблемы гастьроэнтерологии. Днепропетровск, 1989. С.230-231.
81. Посібник з клінічної лабораторної діагностики / За ред. В.Г. Демисюка. К.: Здоров’я, 1992. 296 с.
82. Принципы лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей / Ю.Г. Мухина, С.В. Бельмер, Т.В. Гасилина, П.А. Завалин // Медикал Маркет. 1995. № 20 (4). С. 34-36.
83. Природные цеолиты / Г.В. Цицишвили, Т.Г. Андронникошвили, Г.Н. Киров, Л.Д. Филизова. М.: Химия, 1985. 223 с.
84. Природные цеолиты в социальной сфере и охране окружающей среды: Сборник научных трудов / ВАСУНИЛ, Сибирское отделение, Кемеров. НИИ сельского хозяйства. Новосибирск: СО ВАСХНИЛ, 1990. 233 с.
85. Радбиль О.С. Фармакотерапия в гастороентерологии: Справочник. М.: Медицина, 1991. 416 с.
86. Распространенность болезней органов пищеварения среди взрослого населения промышленных городов Донецкой области. /Ю.В.Линевский, М.Г.Гарина, Н.М.Овецкая. Москва-Рязань, 1980. - С.132-133.
87. Розробка лікарських препаратів на основі природного цеоліту / Чуєшов В.І., Крутських Т.В., Донченко Н.В., Рафік Аль Хададех, Рибачук В.Д. // Матер. V-го Нац. з’їзду фарма­цевтів України «Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тися­чолітті ».-Х.: Вид-во УкрФА.-1999.-С.128-129.
88. Розробка складу і технології гранул на основі природного цеоліту під умовною назвою "Планталіт"/Н.В.Донченко, В.І.Чуєшов, Д.В.Рибачук// Фармацевтичний журнал.-2002.-№6.-с.71-76.
89. Рибачук Д.В., Лонін О.Ю., Чуєшов В.І. Взаємодія цеолітів з важкими металами // Досягнення сучасної фармації в медичну практику : Тези доп. респ. наук.-практ. конф. Харків. 1996. С. 170.
90. Рыбачук Д.В., Чуешов В.И., Крутских Т.В. Разработка состава и технологии твердых лекарственных форм с цеолитом и пророщенными семенами пшеницы //Тез.докл.науч.-практ.конф. Научные достижения и проблемы производства лекарственных средств, Харьков, 1995. С.126-127.
91. Сакатото Набору, Сафуто Сирика. Лекарственные препараты против пищевых отравлений. Заявка 62-145022. Япония. Заявл. 18.12.85. Опубл. 29.06.87. МКИ А 61 К 33/00, 33/26.
92. Сало Д.П., Овчаренко Ф.Д., Круглицкий Н.Н. Высокодисперсные минералы в фармации и медицине. К.: Наук. думка, 1969. 224 с.
93. Самсон О.Т., Гоцуляк О.Ф. Профілактика виразкової хвороби. К.: Здоров’я, 1998. 39 с.
94. Синтетичні цеоліти: медико-біологічні та гігієнічні аспекти використання // Жуковіна О.В. ,Зайцев О.І., Дикий І.Л., Чуєшов В.І. та інш.// Вісник фармації. 1998.-№2(18). С.68-71.
95. Смертность населения Украины при заболевании органов пищеварения // А.А. Коврова, Л.Н. Петречук, З.Н. Галенко, И.Н. Настека // Гастроэнтерология. 1992. Вып. 24. С. 6-7.
96. Тарасевич Ю.И. Природные сорбенты в процессе очистки воды. К.: Наук. думка, 1981. 208 с.
97. Ткаченко Е.И. Стратегия и тактика лечения кислотозависимых заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки //Новости фармакотерапии. 1997. Т.1 С.63-69
98. Технология и стандартизация лекарств: Сб.науч.тр. /Под ред. акад. В.П.Георгиевского и проф.Ф.А.Конева. Х.: ООО «Рирег», 1996. 784 с.
99. Фармакотерапия язвенной болезни/ Рысс Е.С., Звартау Э.Э. Спб.; М.: «Невский Диалект» - «Издательство БИНОМ», 1998. 253 с.
100. Физико-химическая механика дисперсных минералов / С.Н. Ничипоренко, Н.Н. Круглицкий, А.А. Панасевич, В.В. Хилько. К.: Наук. думка, 1974. 244 с.
101. Физико-химические свойства Закарпатского клиноптилолита и его применение в качестве фильтрующего материала при очистке воды / Ю.И.Тарасевич, Г.Г.Руденко, В.А.Кравченко, В.Е.Поляков // Химия и технология воды. 1979. Т. І, № 1. С. 66-69.
102. Физиология и патофизиология ЖКТ / Под ред.Н.И.Лебедева. Москва: Медицина, 1989. 495 с.
103. Фізико-хімічні аспекти отримання синтетичних алюмосилікатів для створення лікарських засобів комплексної дії // Зайцев О.І., Молчанов В.І., Жуковін В.І., Жуковіна О.В.// Фармаком. -2001. - №1. С.33-36.
104. Фролькис А.В. Функциональные заболевания ЖКТ.- Л: Медицина. Ленинградское отделение, 1991. 223 с.
105. Фролькис А.В. Заболевания желудочно-кишечного тракта и наследственность // СПб., Спец.литература. 1995. 317 с.
106. Фурукава Микио, Хара Кэндзи. Твердые адьюванты в качестве разрыхлителей. МКИ А 61 К 7/00. Заявка 63-132846. Япония. Заявл. 21.11.85. Опубл. 4.06.88.
107. Хагивари Адэндзи, Нохара Сабуро, Канэбо К.К. Антимикробный препарат, содержащий цеолит в качестве наполнителя и его получение. Заявка 60-181002. Япония. Заявл. 29.02.84., № 59-36426. Опубл. 14.09.85. МКИ А ОІ № 59/16, 25/08.
108. Хагивари Дзендези. Бактерицидный препарат и его получение. Заявка 60-100504. Япония. Заявл. 7.11.83., № 58-208718. Опубл. 4.06.85. МКИ А ОІ № 59/20, 25/08.
109. Хронический гастрит /Под.ред. В.В.Чернина.- Москва, 1988.- 100с.
110. Цеолитовая мука затисянского хим. завода для животноводства и кормопроизводства / Биба А.Д., Гончарук В.В., Пирус Ф.В. и др.; Ин-т коллоидной химии и воды.- К., 1990.- 13 с.
111. Цеолиты новый тип минерального сырья / Челищев Н.Ф., Беренштейн Б.Р., Володик В.Ф. и др. М.: Недра, 1987. 175 с.
112. Цеоліти, їх класифікація, фізико-хімічні та медико-біологічні властивості. Повідомлення № 1 / Д.В.Рибачук, О.Ю.Лонін, В.І.Чуєшов, В.Ю.Третинник, Т.В.Крутських // Вісник фармації. 1995. № 3-4. С. 80-85.
113. Цеоліти, їх класифікація, фізико-хімічні та медико-біологічні властивості. Повідомлення № 2 / Д.В.Рибачук, О.Ю.Лонін, В.І.Чуєшов, В.Ю.Третинник, Т.В.Крутських // Вісник фармації. 1996. № 1-2. С. 82-86.
114. Циммерман Я.С., Зиннатулин М.Р. Helicobacter pylori и их роль в развитии хронического гастрита и язвенной болезни // Клин.медицина. 1997 - №4. с.8-13.
115. Цхацкая Н.Щ., Квашали Н.Ф. Японский опыт по использованию природных цеолитов. Тбилиси.: Изд-во ПО Грузгорнхимпром, 1985. 94 с.
116. Челищев Н.Ф. Ионообменные свойства минералов. М.: Наука, 1973. 204 с
117. Челищев Н.Ф., Володин В.Ф., Крюков В.П. Ионообменные свойства природных высококремнистых цеолитов. М.: Наука, 1988. 127 с.
118. Штейнгарт М.В., Казаринов Н.А. Твердые лекарственные формы // Технология и стандартизация лекарств. ООО Рирег”, 1996. С. 587-602.
119. Яблучанский Н.И. Оптимальные диагностические и лечебные структуры в гастроэнтерологической клинике . Х.:Изд-во Основа, 1993. 204 с.
120. Alvares A. A., Larionova M., Guevas G. M. Valoracion de la actividat antinecerosa de varias plantas medicinales // Rev. farm. Cuba 1994 . № 2. Р. 138 141.
121. Attaquile G., Caruso A., Savoca P. Gastroprotective effects of aqueos extract of Citrus licanus in rats // Pharmacol. Res. 1995. №1. P. 29 32.
122. Cormack K., Brune K. The amfirtotic caracter of azopropazone and its relevance to the gastric mucosa // Arch. Toxicol. 1990. Vol. 64, №1. P. 1 6.
123. de Boer W.A. Diagnosis of Helicobacter pylori infection // Scand.J.Gastr.1997. Vol.32 (Suppl.). №223. P.35-42.
124. de Cross A.J., Marshall B.J. Eradication of Helicobacter pylori: which patients, which drugs? // Drug Therapy. 1993. P.25-35.
125. Digestive disease pathology. Vol. 1 New York: Macmillan Publisching Com- pany, 1996. 229 p.
126. Duschler G., Carius W., Bouer K.H. Single-step granulation method with microwaves: prelimivery studies and pilot scale results // Drug Dev. and Ind.Pharm. 1995. Vol.21, № 14. P.1599-1610.
127. Effect of several cellulosic binders on particle size distribution in fluidized bed granulation/Kokubo H., Nakamura S., Sunada H.// Chem. and Parm. Bull. 1995. Vol. 43, № 8. P.1402-1406.
128. Gastrointestinal ulcerations induced by anti inflamatory drugs in rats. Phisico chemical and biochemical factors involved / Beck W., Schenciden M., Dietzel K. a.o. // Arch.Toxicol.-1990.-Vol.64, № 3.- P.210-217.
129. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. J.G.Hardman, L.E.Limbird et al. (eds). 9th ed. McGraw-Hill.1996.
130. Hunt R.H. Peptic ulcer disease: defining the treatment strategies in the era of H.P. Am.J.Gastr.1997, 92, 365.
131. Howery D.G., Thomas H.C. Ion exchang on the mineral clinoptilolit // J.Phys.Chem.- 1965.- Vol.69, № 2.- P.531-537.
132. Isenberg G.I., Thompson G.C. Medical progress and ulcer disease. Three key observations that changed the compass. Gastroenterology, 1997, 118. P 1031-1033/
133. Leung F.W. The Stomach (Ch.2)// Current gastroenterology. 1995/ Vol.15. P.41-65.
134. Mandal Tarun K. Evaluation of microwave drying for pharmaceutical granulations //Drug Dev. and Ind.Pharm. 1995. Vol.21, № 14. P.1683-1688.
135. Pat. 7686 France MKI A 61 K 9/08. Aluminium pectate for treating gastrointestinal disorbers / Larde R., Bitaillon P., Couilland A.{France}; Publish C.A. № 287832; Filed 15.05.68; Publ.17.05.71 // РЖ Фармакол.1972. - № 76.- С. 131.
136. Pat. 1206870 Great Britain MKI A 61 K 7/01. Pharmaceutical preparations for treatment of gastric or duodenal ulcers / Stigma T.; Publish C.A. № 198824; Filed 19.09.67; Publ 20.09.70 // РЖ Фармакол.- 1971.- № 73.- С.133.
137. Pat. 3312594 USA MKI A 61 K 9/12. Ionglasting troches / Cyr G.N., Chen J.L.{USA}; Publish C.A. №312944; Filed 16.10.64; Publ.15.10.66 // РЖ Химия.- 1967.- № 66.- С. 118.
138. Pat. 609157 Netherland MKI A 61 K 9/18. Preparation of a bismuth-aluminium double. Solt of pectin / Roussel L. {Netherland}; Publish C.A. № 92138; Filed 12.09.63; Publ.11.09.66 // РЖ Химия.- 1967.- № 67.- С.675.
139. Porro G.,Parente F. Long term treatment of duodenal ulcer // Drugs.- 1991.-Vol.41, № 1.- P.38-51.
140. Rubih R.A., Levine M.S. Giant Esophageal ulcer // N.Engl.J.M