РОЗРОБКА МЕТОДІВ ДЕКОНТАМІНАЦІЇ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ПРЕПАРАТІВ ІЗ ЛИСТЯ ПОДОРОЖНИКА І КОРЕНІВ ВАЛЕРІАНИ : РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ деконтаминации И ТЕХНОЛОГИИ Препаратов из листьев подорожника и корня валерианы

Краткое описание

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Дем’яненко Дмитро Вікторович

УДК: 615.322 : 615.453.42 : 582.975

РОЗРОБКА МЕТОДІВ ДЕКОНТАМІНАЦІЇ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ПРЕПАРАТІВ
ІЗ ЛИСТЯ ПОДОРОЖНИКА І КОРЕНІВ ВАЛЕРІАНИ

15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Єгоров Іван Артемович
доктор фармацевтичних наук,
професор

Харків - 2003

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ 5
ВСТУП 6
РОЗДІЛ 1. СУЧАСНИЙ СТАН МЕТОДІВ ДЕКОНТАМІНАЦІЇ
ТА ТЕХНОЛОГІЇ ФІТОХІМІЧНИХ ПРЕПАРАТІВ 11
1.1. Використання іонізуючого випромінювання
для стерилізації лікарських засобів 14
1.2. Газова та плазмова стерилізація ліків і виробів медичного призначення 19
1.3. Бактерицидні властивості суперкритичних рідин 26
1.4. Використання зріджених газів у фітохімічному виробництві 31
Висновки 36
РОЗДІЛ 2. ОБ’ЄКТИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ 38
2.1. Характеристика об’єктів досліджень 38
2.2. Приготування реактивів для якісного та кількісного аналізу
субстанцій, препаратів і допоміжних речовин 40
2.3. Визначення технологічних та фізико-хімічних
характеристик досліджуваних об’єктів 42
2.4. Обладнання для проведення радіаційної деконтамінації 50
2.5. Методи мікробіологічних досліджень субстанцій, препаратів
та допоміжних речовин 52
РОЗДІЛ 3. ВИВЧЕННЯ ВПЛИВУ РАДІАЦІЙНОЇ ДЕКОНТАМІНАЦІЇ
НА ТЕХНОЛОГІЧНІ ТА ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
ПРЕПАРАТУ ПЛАНТАГЛЮЦИД” І ДОПОМІЖНИХ РЕЧОВИН 53
3.1. Дослідження впливу опромінення на технологічні властивості
допоміжних речовин, субстанції та гранул «Плантаглюцид» 54
3.2. Дослідження впливу радіаційної обробки на фізико-хімічні
властивості допоміжних речовин і препарату „Плантаглюцид” 58
3.2.1. Вплив опромінення на фізико-хімічні властивості крохмалю 58
3.2.2. Вплив радіаційної обробки на фізико-хімічні властивості лактози 62
3.2.3. Вплив радіаційної обробки на фізико-хімічні характеристики тальку 68
3.2.4. Дослідження впливу радіаційної деконтамінації
на фізико-хімічні властивості желатину 71
3.2.5. Вплив опромінення на хімічний склад гранул „Плантаглюцид” 74
3.3. Розробка технології радіаційної деконтамінації
субстанції та гранул Плантаглюцид” і допоміжних речовин 78
3.4. Мікробіологічний аналіз субстанції та гранул Плантаглюцид”
і допоміжних речовин 84
Висновки 87
РОЗДІЛ 4. ДОСЛІДЖЕННЯ ВПЛИВУ ПРОЦЕСУ ЕКСТРАКЦІЇ КОРЕНІВ
ВАЛЕРІАНИ ХЛАДОНАМИ НА ЯКІСТЬ ГОТОВОЇ ПРОДУКЦІЇ 88
4.1. Устрій і принцип роботи установки для екстрагування
сировини зрідженими газами 88
4.2. Вивчення технологічних властивостей досліджуваної сировини 90
4.3. Дослідження якісного та кількісного складу коренів валеріани 92
4.3.1. Вивчення якісного складу коренів валеріани 93
4.3.2. Кількісне визначення діючих речовин у сировині 95
4.4. Вивчення процесу екстракції ліпофільних речовин з коренів валеріани 100
4.4.1. Вивчення впливу різних факторів на процес
екстракції коренів валеріани зрідженими газами 101
4.4.2. Дослідження динаміки екстракції коренів валеріани хладонами 104
4.5. Якісний та кількісний аналіз ліпофільного комплексу
з коренів валеріани 107
4.5.1. Визначення розчинності, вмісту вологи,
важких металів і сульфатної золи в ліпофільному комплексі 107
4.5.2. Дослідження якісного складу ЛККВ 108
4.5.3. Кількісне визначення біологічно активних речовин у ЛККВ 112
4.5.4. Визначення залишкової кількості розчинників у ЛККВ 116
4.5.5. Дослідження стабільності ліпофільного комплексу при зберіганні 118
Висновки 119
РОЗДІЛ 5. РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ПРЕПАРАТУ ВАЛЕСПОК”
В КАПСУЛАХ 121
5.1. Дослідження фізико-хімічних та технологічних властивостей
порошкових мас для наповнення капсул Валеспок” 121
5.2. Опис стадій технологічного процесу 125
5.3. Методики якісного та кількісного аналізу капсул «Валеспок» 134
5.4. Мікробіологічні дослідження субстанції ЛККВ і капсул Валеспок” 141
5.5. Техніко - економічне обґрунтування створення
нового лікарського препарату „Валеспок” 143
Висновки 146

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ 148
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 150
ДОДАТКИ 171

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АНД - аналітична нормативна документація
ЛККВ - ліпофільний комплекс з коренів валеріани
ДФУ - Державна фармакопея України
ВФС - временная фармакопейная статья
ЕР - Європейська фармакопея (European Pharmacopoeia)
ГЛЗ - готовий лікарський засіб
КУО - колонієутворююча одиниця
ККД - коефіцієнт корисної дії
ЛПЕ - лінійна передача енергії
ВЧ - високочастотний
НВЧ - надвисокочастотний
УЗ - ультразвук, ультразвуковий
БАР - біологічно активна речовина
ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія
CAS - служба Chemical Abstracts
ТШХ - тонкошарова хроматографія
Rf - відношення фронтів (ratio of fronts)
ВКЯ - відділ контролю якості
РСЗ - розчин стандартного зразку
ppm - мільйонна частка (part per million)
Гр - Грей одиниця виміру поглиненої дози іонізуючого
випромінювання (1 Гр=1 Дж/кг; 1 Гр ≈ 100 Р)
МеВ - Мегаелектронвольт внесистемна одиниця виміру енергії
електронів або γ-квантів (1 МеВ=106 еВ=1,6∙10-13 Дж)

ВСТУП

Актуальність теми. В даний час основною задачею фармацевтичної промисловості є забезпечення якості лікарських засобів згідно Правил належної виробничої практики (GMP). Високий рівень мікробіологічної чистоти препаратів є однією з найважливіших вимог GMP, що висуваються до готової продукції.
У той же час, як виявила практика фітохімічного виробництва, більшість лікарських препаратів рослинного походження характеризується значним мікробним забрудненням. Традиційні методи стерилізації в медицині та фармації, до яких відносяться автоклавування, сухожарова обробка та мембранна фільтрація, не можуть використовуватися для деконтамінації рослинної сировини і більшості фітопрепаратів внаслідок їх термо- й вологолабільності. Проте, існує ряд альтернативних методів, що включають радіаційну, газову, плазмову, надкритичну та деякі інші види стерилізації, придатні для обробки твердих і порошкоподібних матеріалів, які не витримують дії підвищених температур. Крім того, певні технологічні процеси дають змогу знизити мікробну забрудненість готових фітопрепаратів або напівпродуктів без застосування стерилізаційних методів.
Упровадження того чи іншого способу мікробної деконтамінації повинно базуватися на теоретичних та експериментальних дослідженнях її впливу на фізико-хімічні, технологічні, фармакологічні і токсикологічні властивості препаратів.
Таким чином, розробка технології лікарських засобів рослинного походження, що дає змогу одержувати готову продукцію з належною мікробіологічною чистотою, є актуальною проблемою фітохімічного виробництва.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт НФаУ „Створення нових лікарських препаратів на основі рослинної та природної сировини, зокрема продуктів бджільництва для дорослих і дітей” (№ держреєстрації 0198U007008) та проблемної комісії "Фармація" МОЗ України.
Мета і задачі дослідження. Метою роботи є розробка технології радіаційної деконтамінації субстанції і гранул Плантаглюцид” та допоміжних речовин, які найбільш поширені у технології твердих лікарських форм і характеризуються високою мікробною контамінацією; розробка нової технології ліпофільного комплексу з коренів валеріани, яка дозволяє одержувати субстанцію та препарат на її основі „Валеспок” в капсулах з належним рівнем мікробіологічної чистоти.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі задачі:
- теоретично й експериментально обґрунтувати можливість використання радіаційної обробки для деконтамінації субстанції та гранул Плантаглюцид” і допоміжних речовин (желатину медичного, тальку, лактози, крохмалю картопляного);
- вивчити вплив радіаційної деконтамінації на технологічні, фізико-хіміч-ні та мікробіологічні характеристики досліджуваних об’єктів;
- дослідити вплив екстракції рослинної сировини зрідженими газами на мікробіологічні, технологічні та фізико-хімічні показники одержаного продукту;
- розробити склад і технологію капсул з ліпофільним комплексом коренів валеріани під умовною назвою Валеспок”;
- вивчити фізико-хімічні й технологічні параметри капсул Валеспок”, розробити методи якісного і кількісного аналізу препарату;
- провести мікробіологічні та фармакологічні дослідження капсул Валеспок”, субстанції та гранул Плантаглюцид”;
- розробити аналітичну нормативну документацію і тимчасовий технологічний регламент на капсули.
Об'єкти дослідження. Об'єктами дослідження є субстанція і гранули Плантаглюцид”; допоміжні речовини: лактоза, тальк, крохмаль картопляний, желатин; кореневища з коренями валеріани лікарської, ліпофільний комплекс з коренів валеріани та препарат „Валеспок” у капсулах.
Предмет дослідження. Предметом дослідження є розробка методів деконтамінації та технології фітохімічних препаратів, що забезпечують необхідний рівень їх мікробіологічної чистоти.
Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач використовувалися такі методи:
- фармакопейні методи визначення технологічних властивостей порошків, гранул та капсул;
- гравіметричне визначення вологоємкості порошкоподібних сумішей;
- дозиметричні методи вимірювання поглинених доз іонізуючого випромінювання;
- тонкошарову й паперову хроматографію, ІЧ-, УФ- спектроскопію та якісні хімічні реакції для ідентифікації об’єктів дослідження;
- газову хроматографію для визначення залишкових кількостей розчинників;
- спектрофотометричні, титриметричні та гравіметричні методи кількісного аналізу діючих речовин;
- метод прямого висівання на чашки Петрі при проведенні мікробіологічних досліджень;
- фармакологічні методи визначення специфічної активності та гострої токсичності препаратів;
- обробку експериментальних даних методами математичної статистики, програмою Microsoft Excel 97.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивчено вплив іонізуючого випромінювання на якість субстанції та гранул Плантаглюцид”. Показано можливість радіаційної деконтамінації допоміжних речовин, які широко використовуються у технології твердих лікарських форм.
За одержаними результатами подано заявку на спосіб обробки твердих лікарських форм іонізуючим випромінюванням за № 2002010493 від 21.01.02 р. та отримано деклараційний патент на винахід за № 50467 А.
Вперше теоретично та експериментально обґрунтовано технологію ліпофільного комплексу з коренів валеріани (ЛККВ), яка дозволяє одержувати продукт із необхідним рівнем мікробіологічної чистоти без застосування стерилізаційної обробки. Вивчено якісний та кількісний склад субстанції ЛККВ, біологічна активність якої значно вища, ніж існуючих препаратів валеріани, при однаковому рівні токсичності. На основі проведених досліджень подано заявку на спосіб одержання екстракту кореня валеріани за №2002010492 від 21.01.02 р., отримано рішення про видачу патенту.
Розроблено склад і технологію седативного засобу Валеспок” у твердих желатинових капсулах, що містить стандартизований ЛККВ. Запропоновано методики його якісного та кількісного аналізу.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблено та апробовано в умовах виробництва ТОВ ФК Здоров’я” (м. Харків) технологію радіаційної стерилізації субстанції та гранул Плантаглюцид”.
Розроблено та апробовано в промислових умовах (ТОВ „Даніка”) технологію капсул Валеспок”, яка викладена у тимчасовому технологічному регламенті.
Створено аналітичну нормативну документацію на субстанцію ЛККВ та препарат Валеспок” у капсулах.
Проведені фармакологічні дослідження препарату Валеспок” та радіаційно стерилізованих субстанції й гранул Плантаглюцид”.
Окремі фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу Київської медичної академії післядипломної освіти ім. Шупика, Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, Національного фармацевтичного університету.
Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено пошук і аналіз літературних даних з питань сучасного стану методів стерилізації в медицині та фармації.
В наукових роботах, опублікованих зі співавторами, здобувачем вивчено вплив іонізуючого опромінювання на фізико-хімічні і технологічні властивості субстанції й гранул Плантаглюцид” та допоміжних речовин. Досліджено процес екстракції коренів валеріани зрідженими газами та розроблено технологію ЛККВ, яка дає змогу значно знизити мікробне забруднення одержаної субстанції. Автором особисто вивчено якісний та кількісний склад ліпофільного комплексу з коренів валеріани. Розроблено АНД на субстанцію.
Здобувачем обґрунтовано склад та технологію седативного лікарського засобу Валеспок” у капсулах. Розроблено АНД та тимчасовий технологічний регламент на указаний препарат.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені на студентській науковій конференції НФАУ (Харків, 1998 р.), V-му Національному з'їзді фармацевтів України "Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті" (Харків, 1999 р.), науково-практичній конференції "Вчені України - вітчизняній фармації" (Харків, 2000 р.), науковій конференції молодих вчених та студентів (Харків, 2001 р.), на ІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції "Україна наукова 2002" (Дніпропетровськ, 2002 р.), ІХ Конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Луганськ, 2002 р.).
Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 11 наукових робіт, у тому числі 4 статті, 1 патент і 6 тез доповідей.
Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів експериментальної частини, загальних висновків, списку використаних літературних джерел та додатків. Дисертація викладена на 170 сторінках машинопису, містить 25 таблиць і 19 рисунків. Бібліографія включає 219 літературних джерел, в тому числі 143 іноземних.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Теоретично та експериментально обґрунтовано технологію радіаційної деконтамінації допоміжних речовин, які широко використовуються у технології твердих лікарських форм. Встановлено, що опромінення лактози, тальку, крохмалю картопляного та желатину дозою до 15 кГр не змінює їх технологічні та фізико-хімічні параметри.
2. Вперше вивчено вплив іонізуючого випромінювання на якість субстанції та гранул Плантаглюцид”. Результати досліджень свідчать, що радіаційна обробка Плантаглюциду” дозами до 20 кГр не викликає помітних змін якісних та кількісних характеристик субстанції й препарату. На розроблену технологію радіаційної деконтамінації отримано патент, проведено її апробацію в умовах промислового виробництва на ТОВ ФК Здоров’я”.
3. Мікробіологічний аналіз препарату Плантаглюцид” та допоміжних речовин показав, що регламентований рівень мікробної чистоти досягається при опромінюванні їх дозою 15 кГр. Товщина шару зазначених матеріалів не повинна перевищувати 12-13 мм при енергії прискорених електронів 10 МеВ.
4. Фармакологічними дослідженнями субстанції й гранул Плантаглюцид” встановлено, що препарат, опромінений прискореними електронами в дозах до 25 кГр, за показниками гострої токсичності та специфічної активності не відрізняється від неопроміненого.
5. Вперше в Україні розроблено технологію ліпофільного комплексу з коренів валеріани (ЛККВ) шляхом екстракції сировини зрідженими газами, що дозволяє одержувати продукт із необхідним рівнем мікробіологічної чистоти без застосування стерилізаційної обробки. Отримано позитивне рішення про видачу патенту на спосіб одержання екстракту коренів валеріани зрідженими газами.
6. Вивчено якісний та кількісний склад ЛККВ, встановлено, що основними діючими речовинами в ньому є сума валепотріатів та валеренові кислоти, які відповідають за седативну активність субстанції. Ліпофільний комплекс є стабільним протягом двох років спостереження.
7. На основі ЛККВ розроблено склад та технологію седативного засобу Валеспок” в твердих желатинових капсулах, який містить 0,007 г стандартизованого ліпофільного комплексу в одній капсулі. Показники якості препарату не змінювалися протягом 1,5 років спостереження.
8. Доклінічні фармакологічні дослідження субстанції ЛККВ та препарату Валеспок” показали, що їх седативна активність в 2 - 3 рази вища, ніж сухого екстракту коренів валеріани при порівняно близькій токсичності та відсутності негативного впливу на величину артеріального тиску.
9. Мікробіологічний аналіз субстанції ЛККВ та препарату «Валеспок» свідчить, що розроблена нами технологія дає змогу одержувати субстанцію і препарат із необхідним рівнем мікробної чистоти.
10. На основі проведених досліджень розроблено аналітичну нормативну документацію на субстанцію ЛККВ і препарат «Валеспок» та тимчасовий технологічний регламент на його промислове виробництво.
11. З використанням фармакоекономічних підходів обґрунтована економічна доцільність виробництва запропонованого препарату „Валеспок”. Запроектована ціна 1 упаковки капсул в розмірі 1,4 грн. забезпечує необхідну рентабельність виробництва та конкурентоспроможність на фармацевтичному ринку.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. А.с. 1124485 СССР, МКИ А61L2/00. Способ получения стерильных лекарственных средств, изделий из полимерных материалов медицинского назначения и шовного материала / Бочкарев В.В., Павлов Е.П., Хрущев В.Г. и др.// Бюл. изобрет.- 1985.- № 20. 4 с.
2. А.с. 162290 СССР, МКИ А61L2/00. Способ стерилизации термолабильных препаратов антибиотиков / Почапинский В.И., Ермольева З.В., Брегер А.Х.// Бюл. изобрет.- 1968.- № 9.- С. 954.
3. Агеенков А.Д., Арутюнов А.С., Барашев П.П., Тырина Е.А. О повышении микробной чистоты нестерильных лекарственных средств, сырья и вспомогательных материалов действием УФ-света // Хим.-фарм. журн.- 1984.- Т.18, №2.- С. 209-213.
4. Бабакина Г.С., Исаева И.В., Солянина И.П. Применение ионизирующих излучений для стерилизации инъекционных препаратов АТФ // Хим.-фарм. журн.- 1981.- Т. 15, № 13.- С. 95-99.
5. Барашев П.П., Василевская В.Ю., Кивман Г.Я., Трофимов В.И. Микробная чистота нестерильных лекарственных средств и пути ее повышения : Химико-фармацевтическая промышленность. Обзорная информация. Вып. 1. М.: ЦБНТИ Мин.мед.пром-сти, 1985.- 32 с.
6. Барелко Е.В., Бабакина Г.С., Ракитская Г.А. и др. Радиационная устойчивость водных растворов витамина В3 // Хим.-фарм. журн.- 1980.- Т. 14, №6.- С. 77-79.
7. Белобородов В.В. Основные процессы производства растительных масел. М.: Пищ. пром-сть, 1966. 478 с.
8. Березовская И.В., Тальрозе В.Л., Трофимов В.И. Токсикологическое исследование радиационно стерилизованных лекарственных препаратов // Хим.-фарм. журн.- 1983.- №4.- С. 443-450.
9. Бочкарев В.В., Павлов Е.П., Хрущев В.Г. и др. Возможность использования субстерилизующих доз ионизирующего излучения для получения стерильной продукции медицинского назначения // Хим.-фарм. журн.- 1986.- Т. 20, № 10.- С. 1260-1262.
10. Бочкарев В.В., Харламов В.Т., Пикаев А.К. и др. Радиационная стерилизация радиофармацевтических препаратов в замороженном состоянии // Хим.-фарм. журн.- 1980.- Т. 14, № 10.- С. 82-84.
11. Бухарцева Е.В., Кивман Г.Я., Шуб Д.А. Микробная загрязненность суппозиториев, возможность их деконтаминации // Хим.-фарм. журн.- 1995.- Т.29, №11.- С.61-64.
12. Ветров П.П., Гарная С.В., Прокопенко А.П. Разработка технологии производства облепихового масла из плодов облепихи, произрастающей в различных регионах // Фармаком. 1993.- № 10-11.- С.57-62.
13. Ветров П.П., Гарная С.В. Химический состав, технология переработки и применение плодов аронии черноплодной // Фармаком. 1993.- №4.-С.10-17.
14. Временная фармакопейная статья. ВФС 42-2550-95 Тальк. Взамен ГФIX, ст. 675. Введ. 3.10.95 г. 8 с.
15. Гаврилина Н.И., Айрапетова А.Ю., Компанцева Е.В. Маркетинговые исследования ассортимента лекарственных средств седативного действия и характеристика их потребителей // Фармация.- 2001.- №1.- С. 16-18.
16. Государственная Фармакопея СССР : Вып. 1. Общие методы анализа/ МЗ СССР.- 11-е изд., доп. М.: Медицина, 1987. 336 с.
17. Государственная Фармакопея СССР : Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР.- 11-е изд., доп. М.: Медицина, 1987. 400 с.
18. Григорьева О.Л., Сафаров С.А., Седов В.В., Мартьянов Б.М. Изучение возможности радиационной стерилизации стабилизированного 5% раствора гидрохлорида эфедрина // Хим.-фарм. журн.- 1984.- Т. 18, № 6.- С. 727-730.
19. Григорьева О.Л., Солянина И.П., Трофимов В.И. и др. Биологические и физико-химические свойства радиационно стерилизованного раствора гидрохлорида лобелина // Хим.-фарм. журн.- 1992.- Т. 26, №5.- С. 81-83.
20. Дем’яненко В.Г., Горбанюк А.Г., Дем’яненко Д.В. Використання іонізуючого випромінювання в технології фітопрепаратів // Деп. в ДНТБ України 12.03.95. №728 - Ук96. Х.,1995. 15 с.
21. Дем’яненко В.Г., Горбанюк А.Г., Дем’яненко Д.В. Вплив радіаційної обробки рослинної сировини на процес екстракції // Вісник фармації. 1995. - № 3-4. С. 49-52.
22. Демьяненко В.Г., Демьяненко Д.В. Механизм радиационно-химических процессов, происходящих при экстракции облученного растительного сырья// Матеріали міжнародної конф., присвяченої 75-річчю з дня народження ректора ХФІ (1970-1980 рр.), д. фарм. наук, проф. Сала Дмитра Павловича «Теорія і практика створення лікарських препаратів».- Харків: Основа, 1998.-С. 92-98.
23. Дем'яненко В.Г., Дем'яненко Д.В. Радіаційне випромінювання у технології фітопрепаратів // Матеріали V з’їзду фармацевтів України. - Харків, 1999.- С. 292.
24. Дем'яненко Д.В., Єгоров І.А. Вплив радіаційної обробки на властивості допоміжних речовин // Тез. доп. студ. наук. конф.- Харків, 1998. С.23.
25. Дем'яненко Д.В., Єгоров І.А. Можливість використання газової стерилізації для зниження мікробної забрудненості рослинної сировини // Тез. доп. наук. конф. молодих вчених та студентів. - Харків: Вид-во НФАУ, 2001.- С. 19.
26. Дем’яненко Д.В., Єгоров І.А. Розробка складу та технології капсул з ліпофільним комплексом коренів валеріани // Вісник фармації.- 2002.- Т. 32, №4. С. 33-37.
27. Демьяненко Д.В., Егоров И.А., Демьяненко В.Г. Перспективные методы микробной деконтаминации препаратов из лекарственного растительного сырья // Матеріали науково-практ. конф. Вчені України вітчизняній фармації”.- Х.: Вид-во НФАУ, 2000.- С.74-75.
28. Дем’яненко Д.В., Єгоров І.А., Дем’яненко В.Г. Вивчення впливу радіаційної стерилізації на якість препарату Плантаглюцид” // Вісник фармації. 2001.- Т. 27, № 3.- С. 78.
29. Дем’яненко Д.В., Єгоров І.А., Дем’яненко В.Г. Радіаційна деконтамінація желатину в технології м’яких лікарських форм // Вісник фармації. - 2002.- Т. 30, №2.- С. 81-83.
30. Дем’яненко Д.В., Єгоров І.А., Дем’яненко В.Г. Застосування радіаційного опромінення для мікробної деконтамінації допоміжних речовин у фармації// Матеріали Другої всеукраїнської науково-практичної конференції "Україна наукова 2002". Том 1. Медицина. - Дніпропетровськ: Наука і освіта, 2002. - С. 15.
31. Дем’яненко Д.В., Єгоров І.А., Дем’яненко В.Г. Розробка технології седативного препарату „Валеспок” // Матеріали ІХ Конгресу Світової федерації українських лікарських товариств, 19-22 серп. 2002 р.- Луганськ, 2002.- С. 459- 460.
32. Державна Фармакопея України / Державне підприємство Науково-експертний фармакопейний центр”.- 1-е вид. Харків: Рірег, 2001.- 556 с.
33. Жогло Ф., Возняк В., Попович В., Богдан Я. Допоміжні речовини та їх застосування в технології лікарських форм : Довідковий посібник.- Львів: Центр Європи”, 1996.- 95 с.
34. Заявка 2002010492 Україна, МКВ А61К 35/78. Спосіб одержання екстракту кореня валеріани / Д.В. Дем’яненко, І.А. Єгоров, В.Г. Дем’яненко; Національна фармацевтична академія України. Заявл. 21.01.02. 7 с.
35. Каграманова К.А., Гунар О.В. Изучение уровня микробиологической чистоты лекарственного растительного сырья и изготовленных из него отваров и настоев // Фармация.- 1992.- №6.- С. 24-26.
36. Касьянов Г.И., Пехов А.В., Таран А.А. Натуральные пищевые ароматизаторы СО2-экстракты. - М., 1978.- 176 с.
37. Кивман Г.Я., Шуб Т.А., Чудаева В.С. Проблемы нормирования микробиологической чистоты лекарственного растительного сырья // Хим.-фарм. журн.- 1994.- Т.28, №6.- С. 60-63.
38. Кобзарь А.И., Гризодуб А.И., Деркач Н.З., Скубко Т.П. Микробиологическая чистота - показатель качества готовых лекарственных форм // Фармаком.- 1995.- №11-12.- С. 8-12.
39. Кобзарь А.И., Жемерова Е.Г., Литкевич С.В., Мирошниченко А.П. Обеспечение качества нестерильных лекарственных средств по показателю "Микробиологическая чистота" // Фармаком.- 1999.- №2.- С. 52-55.
40. Коновалова О.А., Конон Н.Т., Рыбалко К.С. Биологически активные вещества Valeriana officinalis разного географического происхождения // Растит. ресурсы. 1991.- Вып.2.- С. 54-58.
41. Коновалова О.А., Рыбалко К.С., Сенина Т.А. Количественное определение суммы валепотриатов в корневищах с корнями Valeriana officinalis// Хим.-фарм. журн.- 1991. - №5.- С. 63-65.
42. Костюшин С.І. Травник для дітей // Фарм. журн. 1998.- №3.- С.73-78.
43. Кочетков И.К., Кудряшов Л.М., Членов М.А. Радиационная химия углеводов. М.: «Наука», 1978. 288 с.
44. Кошевой Е.П., Обрезкова И.K., Попова С.А. Хладоны в экстракционной технологии. Обзор. информ.; сер. «Парфюмер.-космет. и эфирномаслич. пром-сть». М.: ЦНИИТЭИ пищ. пром-сти, 1977. - 24 с.
45. Леончик Б.И., Александров Л.Г., Касьянов Г.И., Криулин В.П. Экстракция растительного сырья сжиженными газами со сбросом давления. Пищ. технология. 1977, № 1. С. 136-139.
46. Львов М.Ш., Озерина Т.В., Белкина Н.П. и др. γ-облучение инъекционных растворов D-пантотената кальция // Хим.-фарм. журн.- 1983.- №4.- С. 462-466.
47. Молчанов Г.И. Ультразвук в фармации.- М.: Медицина, 1980.- 176 с.
48. Муравьев И.А., Пшуков Ю.Г. Некоторые вопросы моделирования экстракторов и изучение режима их работы. В кн.: Лекарственные вещества / Под ред. Г.Н. Дорофеенко.- Ростов-на-Дону: ГУ Ростова-на-Дону, 1979.- С. 82-97.
49. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой.- К.: МОРИОН, 1999.- 896 с.
50. Никеров В.А. Электронные пучки за работой.- М.: Энергоатомиздат, 1988.- 128 с.
51. Никитюк В.Г., Шемет Н.А. Современное состояние и перспективы развития в Украине производства препаратов в форме желатиновых капсул // Фармаком.- 1999.- №5.- С. 6-9.
52. Никитюк В.Г., Шемет Н.А. Наполнители для капсул, их разнообразие и особенности // Фармаком.- 2001.- №1.- С. 42-46.
53. Осипов В.Б., Тальрозе В.Л., Трофимов В.И. Радиационная стерилизация и ее место в ряду методов стерилизации лекарств // Химия высоких энергий.- 1985.- Т. 19, №3.- С.241-248.
54. Павлов Е.П., Тушов Э.Г., Самойленко И.И. и др. Использование гамма-излучения для микробной деконтаминации лекарственных средств // Хим.-фарм. журн.- 1992, № 2.- С. 76-78.
55. Парамонов Д.В., Антонова Е.А., Жарова Н.Г. и др. О радиационной устойчивости лекарственной формы ампициллина на основе полиакрилцианакрилатных наночастиц // Хим.-фарм. журн.- 1996.- Т. 30, № 10.- С. 42 45.
56. Пат. 14453 України, МКВ А61К 35/78. Спосіб отримання речовини, що має протизапальну активність / П.П. Вєтров, С.В. Гарная, О.П. Прокопенко, Г.В. Оболенцева, О.І. Гризодуб (Україна); ДНЦЛС.- № А1 1522489; Заявл. 17.11.87; Опубл. 25.04.97, Промислова власність №2. 4 с.
57. Пат. 50467А України, МКВ А 61 L 2/08. Спосіб обробки твердих лікарських форм іонізуючим випромінюванням / Д.В.Дем’яненко, І.А.Єгоров, В.Г. Дем’я-ненко (Україна); Національна фармацевтична академія України. Заявл. 21.01.02; Опубл. 15.10.02, Промислова власність №10. 6 с.
58. Пономарев В.Д. Экстрагирование лекарственного сырья. М.: Медицина, 1976. 204 с.
59. Попов Д.М., Дюкова В.В., Бакалова М.В., Берашвили Д.Т. Контроль качества препаратов валерианы фотоколориметрическим методом // Хим.-фарм. журн.- 1986. - №4.- С. 464-467.
60. Почапинский В.И., Трофимов В.И. О радиационной стерилизации инъекционных препаратов и деконтаминации от микроорганизмов других лекарственных форм антибиотиков // Хим.-фарм. журн.- 1992.- Т. 26, № 9-10.- С. 116-121.
61. Радиационная химия основных компонентов пищевых продуктов: Пер. с англ / Под ред. П.С. Элиаса и А. Дж. Кохена.- М.: Легкая и пищевая пром-сть, 1983.- 224 с.
62. Ревина A.A., Цыба И.A., Парамонова Л.И., Нехорошев М.В. Радиационные превращения альгиновой кислоты и альгината натрия // Радиац. биол. радиоэкол. - 1996.- Т. 36, № 3.- С. 380-386.
63. Сафаров С.А. Возможность оценки количества побочных продуктов, образующихся при радиационной стерилизации и «пастеризации» лекарственных средств // Хим.-фарм. журн. 1988.- №2.- С. 218-225.
64. Скубко Т.П. Влияние микробной контаминации на качество лекарственных средств // Тр. ГНЦЛС «Технология и стандартизация лекарств». Х.: Рирег, 1996. С. 520-537.
65. Скубко Т.П., Кобзар A.I., Ковальов І.П., Оболенцева Г.В. Вплив мікробної контамінації на якість нестерильних лікарських засобів // Фармац. журн. 1990.- №3.- С. 59-61.
66. Скубко Т.П., Кобзарь А.И. Роль микробиологического контроля в повышении качества нестерильных лекарственных средств // Фармаком.- 1993.- №10-11.- С. 36-41.
67. Тальрозе В.Л., Трофимов В.И. Проблемы радиационной стерилизации // Химия высоких энергий.- 1983.- Т. 17, №3.- С. 233-243.
68. Трофимов В.И. Достижения в области стерилизации фармацевтических препаратов // Хим.- фарм. журн.- 1988.- Т. 22, №9.- С. 1111-1121.
69. Туманян М.А., Каушанский Д.А. Радиационная стерилизация.- М.: Медицина, 1974.- 274 c.
70. Фармакопейная статья. ФС 42У-7/37-75-96 Плантаглюцид. Взамен ст. ФС 42-1815-82; Введ. 01.07.96. 11 с.
71. Фурса М.С., Литвиненко В.І., Пакалн Д.А. та ін. Валепотріати перспективна група природних біологічно активних сполук видів родини валеріанових. Повідомлення ІІ // Фармац. журн.- 1983.- №2.- С. 27-30.
72. Фурса С.М., Цуркан А.О., Фурса М.С. Валеріановмісні фітокомпозиції, що застосовуються при дитячих неврозах // Фарм. журн. 1999.- №3.- С. 104-109.
73. Хенли Э., Джонсон Э. Радиационная химия : Пер. с англ.- М.: Атомиздат, 1974.- 416 с.
74. Черонис Н.Д., Ма Т.С. Микро- и полумикрометоды органического функционального анализа: Пер. с англ.- М.: Химия, 1973.- 576 с.
75. Штыфурак М.М., Фурса Н.С., Тржецинский С.Д., Андреева Л.А., Литвиненко В.И. Возможности использования валепотриатов для оценки качества сырья и настоек валерианы лекарственной // Фармация.- 1985.- Т.34, №5. С. 15-18.
76. Юзбашев В.Г. // Теория и практика дезинфекции и стерилизации.- М.,1983.- С. 46-49.
77. Adler N. Residual ethylene oxide and ethylene glycol in ethylene oxide sterilized pharmaceuticals // J. Pharm. Sci.- 1965.- Vol. 54, N 5.- P. 735-742.
78. Adler S., Scherrer M., Daschner F.D. Costs of low-temperature plasma sterilization compared with other sterilization methods // J. Hosp. Infect.- 1998.- Vol. 40, N2.- P. 125-134.
79. Alfa M.J. Preliminary report: comparative evaluation of the effectiveness of gas sterilizers // Can. Commun. Dis. Rep.- 1995.- Vol. 21, N9.- P 80-83.
80. Alfa M.J., DeGagne P., Olson N. Bacterial killing ability of 10% ethylene oxide plus 90% hydrochlorofluorocarbon sterilizing gas // Infect. Control. Hosp. Epidemiol.- 1997.- Vol.18, N9. P. 641-645.
81. Alfa M.J., DeGagne P., Olson N., Hizon R. Comparison of liquid chemical sterilization with peracetic acid and ethylene oxide sterilization for long narrow lumens // Am. J. Infect. Control. 1998.- Vol. 26, N5.- P 469-477.
82. Alfa M.J., DeGagne P., Olson N., Puchalski T. Comparison of ion plasma, vaporized hydrogen peroxide, and 100% ethylene oxide sterilizers to the 12/88 ethylene oxide gas sterilizer // Infect. Control. Hosp. Epidemiol.- 1996.- Vol.17, N2. P. 92-100.
83. Anders M.W. Metabolism and toxicity of hydrochlorofluorocarbons: Current knowledge and needs for the future // Environ. Health Perspect.- 1991. Vol.96.- P.185-191.
84. Anderson M.H. Gas plasma sterilization: innovation in practice //Navy Med.- 1989.- Vol. 80, N5. - P. 9-10.
85. Baeyens L. Technical evaluation of ethylene oxide sterilization in different hospitals // Ann. Med. Milit. Belg.- 1996.- Vol.10, N 3.- P. 98-104.
86. Ballestra P., Silva A.A.D., Cuq J.L. Inactivation of Escherichia coli by carbon dioxide under pressure // J. Food Sci.- 1996.- Vol. 61.- P. 829-836.
87. Bathina M.N., Mickelsen S., Brooks C. et al. Safety and efficacy of hydrogen peroxide plasma sterilization for repeated use of electrophysiology catheters // J. Am. Coll. Cardiol.- 1998.- Vol. 32, N5.- P. 1384-1388.
88. Bokstaller S., Schmidt P.C. A comparative study on the content of passionflower flavonoids and sesquiterpenes from valerian root extracts in pharmaceutical preparations by HPLC // Die Pharmazie.- 1997.- Vol. 52, N7.- P. 552-557.
89. Bos R., Woerdenbag H. J. Analytical aspects of phytotherapeutic valerian preparations // Phytochemical Analysis.-1996.- Vol. 7, N3.- P. 143-151.
90. Bos R., Woerdenbag H.J., van Putten F.M., Hendriks H., Scheffer J.J. Seasonal variation of the essential oil, valerenic acid and derivatives, and valepotriates in Valeriana officinalis roots and rhizomes, and the selection of plants suitable for phytomedicines // Planta Med. 1998. Vol. 64, N2. P.143-147.
91. Bruhin H. Futtersterilisation mit Aethylenoxid // Z. Versuchstierkd. - 1974.- Vol. 16, N6.- P 315-321.
92. Bryce E.A., Chia E., Logelin G., Smith J.A. An evaluation of the AbTox Plazlyte Sterilization System // Infect. Control. Hosp. Epidemiol.- 1997.- Vol. 18, N 9.- P. 646-653.
93. Bubik J.S. Preparation of sterile talc for the treatment of pleural effusion// Am. J. Hosp. Pharm.- 1992.- Vol. 49.- P. 562-563.
94. Chaigneau M., Muraz B. Decontamination of some spices by ethylene oxide. Development of 2-chloroethanol and ethylene glycol during the preservation // Ann. Pharm. Fr.- 1993.- Vol. 51, N1.- P 47-53.
95. Chaigneau M., Muraz B. On residual products of the disinfection of medicinal plants by ethylene oxide // Ann. Pharm. Fr.- 1986.- Vol. 44, N5.- P. 339-346.
96. Chalabala M., Burelova A. Sterilization and sterile preparation in pharmacy. I. Sterilization with gaseous matters // Cesk. Farm.- 1965.- Vol. 14, N7.- P. 355-359.
97. Chavadej S., Becker H., Weberling F. Further investigations of valepotriates in the Valerianaceae // Pharm. Weekbl. Sci.- 1985.- Vol. 7, №4.- Р.167-168.
98. Cignitti M. Sterilization by gamma radiation of materials for pharmaceutical use: the problem of its effect on chemical structure // Boll. Chim. Farm.- 1992.- Vol.131, №2.- Р.71-73.
99. Crow S., Smith J.H. Gas plasma sterilization - application of space-age technology // Infect. Control. Hosp. Epidemiol.- 1995.- Vol. 16, N8.- P. 483-487.
100. Cuq J.L., Roussel H., Viver D., Caron J.P. Effects of gases under pressure. Influence on the thermal inactivation of microorganisms // Sci. Aliments.- 1993.- Vol.13.- P. 677-698.
101. Dadd A.H., Daley G.M. Resistance of microorganisms to inactivation by gaseous ethylene oxide // J. Appl. Bacteriol.- 1980.- Vol. 49. N 1. - P 89-101.
102. Debs-louka E., Louka N., Abraham G., Chabot V., Allaf K. Effect of Compressed Carbon Dioxide on Microbial Cell Viability // Appl. Environ. Microbiol.- 1999.- Vol. 65, N 2.- P. 626-631.
103. Dempsey D.J., Thirucote R.R. Sterilization of medical devices: a review // J.Biomater. Appl.- 1989.- Vol. 3, N 3.- P. 454-523.
104. Diehl J. F. Radiolytic effects in food. In: Preservation of Food by ionizing Radiation. Vol 11 / E.S. Josephson and M.S. Peterson.- Boca Raton Fla.: CRC Press, 1983. 342 p.
105. Dillow A.K., Dehghani F., Hrkach J.S., Foster N.R., Langer R. Bacterial inactivation by using near- and supercritical carbon dioxide // Proc. Natl. Acad. Sci.- 1999.- Vol. 96, N 18.- P. 10344-10348.
106. Draeger J., Präuter J.W. Eignung verschiedener Verfahren zur Sterilisation von mikrochirurgischen Instrumenten. Ein Uberblick äuber bisherige und zukäunftige Verfahren // Klin. Monatsbl. Augenheilkd.- 1990.- Vol. 197, N2. P. 133-137.
107. Dybek K., Kubis A., Rosiak J. Studies on dressings for dental surgery use. Part 3: Effect of gamma-radiation and of formaldehyde on properties of gelatinous dental dressings // Die Pharmazie.- 1992.- Vol. 47, N4.- P.273-274.
108. Eggers F., Appel L., Kubla R. Sterilizing in the operating room. Low-temperature plasma sterilization //Pflege Z.- 1995.- Vol. 48, N3.- P. 131-135.
109. Ekart M.P., Brennecke J.F., Eckert C.A.- In: Supercritical Fluid Technology / Bruno T.J., Ely J.F. Eds.- Boca Raton: CRC Press Inc, 1991.- P. 163-192.
110. Emam O.A., Farag S.A., Aziz N.H. Comparative effects of gamma and microwave irradiation on the quality of black pepper // Z. Lebensm. Unters. Forsch.- 1995.- Vol.201, N 6.- P. 557-561.
111. Enomoto A, Nakamura K, Nagai K, Hashimoto T, Hakoda М. Inactivation of food microorganisms by high-pressure carbon dioxide treatment with or without explosive decompression // Biosci. Biotechnol. Biochem.- 1997.- Vol. 61, N 7.- P. 1133-1137.
112. Erkmen O. Antimicrobial effect of pressurized carbon dioxide on Staphylococcus aureus in broth and milk // Lebensm. Wiss. Technol.- 1997.- Vol. 30.- P. 826-829.
113. Erkmen O. Inactivation of Salmonella typhimurium by high pressure carbon dioxide // Food Microbiol.- 2000.- Vol. 17.- P. 225-232.
114. European Pharmacopoeia. 3rd ed. Strasbourg: Council of Europe, 1997.1777p.
115. European Pharmacopoeia. 3rd ed. supplement. Strasbourg: Council of Europe, 1998. 1777 p.
116. Fages J., Poirier B., Barbier Y. et al. Viral inactivation of human bone tissue using supercritical fluid extraction //ASAIO J.-1998.-Vol.44, N4.- P.289-293.
117. Förtsch M., Prüter J.W., Draeger J. et al. H2O2 low temperature plasma sterilization. New possibilities for use with eye surgery instruments // Ophthalmologe.- 1993.- Vol. 90, N 6. P. 754-764.
118. Frieben W.R., Robertson J.H., Goetz J.F., Enzinger R.M. Measurement of ethylene oxide and water vapor in powders during sterilization // J. Parenter. Sci. Technol.- 1983.- Vol. 37, N1.- P. 4-6.
119. Gao X., Bjork L. Chemical Characters, Height and Root Weight in Callus Regenerated Plants of Valeriana officinalis L. // J. of Herbs, Spices & Medicinal Plants.- 2000.- Vol. 7, N 4. - P. 31-39.
120. Gao X.Q., Bjork L. Valerenic acid derivatives and valepotriates among individuals, varieties and species of Valeriana.// Fitoterapia.- 2000. Vol. 71, N 1.- P.19-24.
121. Gobbato S.A. A new HPLC method for the analysis of valerenic acids in Valeriana officinalis extracts // Fitoterapia.- 1996.- Vol. 67,N2.- P.159-162.
122. Gogolewski S., Mainil-Varlet P., Dillon J.G. Sterility, mechanical properties, and molecular stability of polylactide internal-fixation devices treated with low-temperature plasmas // J. Biomed. Mater. Res.- 1996.- Vol. 32, N 2.- P.227-235.
123. Gonzalez Lopez A. Sterilization methods // Rev. Enferm.- 1991.- Vol.14, N158.-P. 81-84.
124. Gopal N.G.S., Patel K.M., Gharma G. Radiation sterilization of pharmaceuticals and polymers // Radiat. Phys. Chem.- 1988.- Vol. 32, N4.- P. 619-622.
125. Goto M. Application of Supercritical Fluids to Separation and Purification // Rev. High Pressure Sci. Technol.- 1993.- Vol. 2-4.- P.280-286.
126. Granicher F., Christen P. Rapid high performance liquid chromatographic quantification of valepotriates in hairy root cultures of Valeriana officinalis L. var. sambucifolia Mikan // Phytochemical Analysis. - 1994. Vol. 5, N6.- P. 297-301.
127. Grahl T., Markl H. Killing of microorganisms by pulsed electric fields // Appl. Microbiol. Biotechnol.- 1996.- Vol. 45.- P. 148157.
128. Hata C. Rate analysis of the sterilization for microbial cells in high pressure carbon dioxide // Food Sci. Tech. Intern.- 1996.- Vol. 2, N 4.- P. 229-233.
129. Heller G. Assessment of the suitability of the sterile Aseptur pack for formaldehyde gas sterilization // Z. Gesamte. Hyg.- 1989.- Vol. 35, N 2. P. 88-89.
130. Herzog V., Günther A., Meyer M., Belger B. Possible decontamination of pancreatin with gamma rays and chemical agents //Pharmazie.-1989.-Vol.44, N 3.- P.204-206.
131. Hirata Y. Application of Supercritical Fluid in Analytical Chemistry // Rev. High Pressure Sci. Technol.- 1993.- Vol. 2-4.- P.302-307.
132. Höller C., Martiny H., Christiansen B., Rüden H., Gundermann K.O. The efficacy of low temperature plasma (LTP) sterilization, a new sterilization technique// Zentralbl. Hyg. Umweltmed.- 1993.- Vol. 194, N4.- P. 380-391.
133. Hori H., Miura Y., Kojima A. The effect of gas concentration on ethylene oxide sterilization // Sangyo Ika Daigaku Zasshi.- 1989.- Vol. 11, N4.- P. 481-486.
134. Horn H., Steiger E. On the physical parameters of ethylene oxide sterilization and their significance for the success of sterilization // Z. Gesamte. Hyg.- 1968.- Vol. 14, N2.- P. 148-154.
135. Houghton P.J. The scientific basis for the reputed activity of Valerian// J. Pharm. Pharmacol. 1999.- Vol. 51, N5.- P. 505-512.
136. Ifuku Y., Takahashi Y. Ultra High Pressure Sterilization and New Development in the Japanese Fruit Juice Industry // Rev. High Pressure Sci. Technol.- 1993.- Vol. 2-4.- P. 321-327.
137. Impact of the Regulation Respecting Ozone- depleting Substances on the Reuse of Single-use Devices : Information Bulletin.- Ministry of Health and Social Services of Quebec. - Montreal, 1995.
138. Isenschmid A., Marison L.W., von Stockar U. The influence of pressure and temperature of compressed CO2 on the survival of yeast cells // J. Biotechnol.- 1995.- Vol. 39.- P. 229237.
139. Ishikawa H., Shimoda M., Kawano T., Osajima Y. Inactivation of enzymes in an aqueous solution by micro-bubbles of supercritical carbon dioxide // Biosci. Biotech. Biochem.- 1995.- Vol. 59.- P. 628-631.
140. Ishikawa H., Shimoda M., Tamaya K. et al. Inactivation of Bacillus spores by the supercritical carbon dioxide micro-bubble method // Biosci. Biotechnol. Biochem.- 1997.- Vol. 61, N 6.- P. 1022-1023.
141. Ishikawa H., Shimoda M., Yonekura A., Osajima Y. Inactivation of enzymes and decomposition of helix structure by supercritical carbon dioxide microbubble method // J. Agric. Food Chem.- 1996.- Vol. 44.- P. 2646-2649.
142. Kacurakova M, Mathlouthi M. FTIR and laser-Raman spectra of oligosaccharides in water: characterization of the glycosidic bond. // Carbohydr. Res.- 1996.- Vol.30, N284(2).- P. 145-157.
143. Kennedy L., Vaughan L.M., Steed L.L., Sahn S.A. Sterilization of talc for pleurodesis. Available techniques, efficacy, and cost analysis // Chest.- 1995.- Vol.107, N4.- P. 1032-1034.
144. King J.W. Fundamentals and Applications of Supercritical Fluid Extraction in Chromatographic Science // J. Chromafogr. Sci.- 1989.- Vol.27.- P. 355-364.
145. Kiss T., Kovacsne H.K. Determination of the residual ethylene oxide contamination in penicillins sterilized with ethylene oxide // Acta Pharm.Hung.- 1982.- Vol. 52, N6.- P. 280-285.
146. Krivyakina M. Acquisition advances ozone-based sterilization // Chem. Market. Rep. 1994. - Vol. 246, N 13.- P. 27.
147. Kuijpers A.J., van Wachem P.B., van Luyn M.J.