РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ МЯГКОЙ лекарственной ФОРМЫ С ТРиКЛОЗАНОМ и аллантоином : РОЗРОБКА СКЛАДУ І ТЕХНОЛОГІЇ М'ЯКОЇ ЛІКАРСЬКОЇ ФОРМИ З ТРИКЛОЗАНОМ І АЛАНТОЇНОМ

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

Набо МАХМУД

УДК 663.837:663.424:615.243

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ
МЯГКОЙ лекарственной ФОРМЫ
С ТРиКЛОЗАНОМ и аллантоином

15.00.01. - Технология лекарств и организация фармацевтического дела

ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание научной степени кандидата фармацевтических наук

Научный руководитель:
Башура Александр Геннадиевич
доктор фарм. наук, профессор

ХАРЬКОВ 2006

СОДЕРЖАНИЕ стр.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

5

Вступление

6

РАЗДЕЛ 1. СОВРЕМЕННые аспекты фармакотерапии пиодермий

12

1.1. Заболевания пиодермии и их классификация

12

1.2. Местная фармакотерапия пиодермии

21

1.3.Характеристика триклозана как эффективного антибактериального компонента

28

1.4. Перспектива применения аллантоина в препаратах для лечения пиодермии

33

ВЫВОДЫ

35

РАЗДЕЛ 2. ОБОСНОВАНИЕ ОБЩЕЙ КОНЦЕПЦИИ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

36

2.1. Выбор общей методологии исследований
2.2. Объекты исследования

36
39

2.3. Методы исследований

44

РАЗДЕЛ 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ мягкой лекарственной формы С ТРИКЛОЗАНОМ И АЛЛАНТОИНОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПИОДЕРМИЙ

55

3.1. Теоретическое и экспериментальное обоснование состава геля «Пиотриалл»

55

3.1.1. Экспериментальные исследования по выбору типа носителя для мягкой лекарственной формы

55

3.1.2 Микробиологическое обоснование оптимальной концентрации триклозана

68

3.1.3. Выбор и обоснование введения пропиленгликоля

72

3.1.3.1. Изучение осмотических свойств гелей

73

3.1.3.2. Изучение влияния пропиленгликоля на антимикробную активность геля

79

3.1.3.3. Изучение влияния концентрации пропиленгликоля на структурно-механические свойства

80

3.2. Изучение структурно- механических свойств геля «Пиотриалл»

82

3.3. Разработка технологии геля «Пиотриалл»

87

ВЫВОДЫ

94

РАЗДЕЛ 4. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И РАЗРАБОТКА МЕТОДИК АНАЛИЗА ГЕЛЯ «ПИОТРИАЛЛ»

97

4.1. Исследование структурно-механических свойств геля «Пиотриалл» в процессе хранения

97

4.2. Разработка методик определения триклозана и аллантоина в разработанном препарате

100

4.2.1. Качественное и количественное определение триклозана

101

4.2.2. Качественное и количественное определение аллантоина

104

4.3. Изучение влияния условий и срока хранения на физико-химические свойства геля «Пиотриалл»

107

4.4. Исследование микробиологической чистоты геля «Пиотриалл»

109

Выводы

114

РАЗДЕЛ 5. БИОЛОГИЧЕСКИЕ исследования геля «Пиотриалл»

116

5.1. Изучение противовоспалительного действия геля «Пиотриалл»

117

5.2. Изучение репаративных свойств геля «Пиотриалл»

118

5.3. Изучение местнораздражающего действия геля Пиотриалл”

120

5.4. Определение аллергизирующего действия геля Пиотриалл”

121

5.5. Изучение острой токсичности геля «Пиотриалл»

123

5.6.Изучение хронической токсичности геля «Пиотриалл» в подостром опыте

124

5.6.1. Изучение кожно-резорбтивного действия

124

Выводы

126

Общие выводы

127

Список использованной литературы

129

ПРИЛОЖЕНИЯ

146

ПЕРЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АНД аналитическая нормативная документация
АцПБ - ацил-переносящий белок
БАВ биологически активное вещество
ГЛБ гидрофильно-липофильный баланс
ГНР гидрофильный неводный растворитель
ГФ СССР Государственная Фармакопея СССР
ГФУ Государственная Фармакопея Украины
ЕФ Европейская Фармакопея
КУЕ колониудерживающая единица
М.м. молекулярная масса
МБК минимальная бактерицидная концентрация
МИК минимальная ингибирующая (бактериостатическая) концентрация
МЗ Украины Министерство здравоохранения Украины
Натрий-КМЦ - натрий-карбоксиметилцеллюлоза
НФаУ Национальный фармацевтический университет
СО стандартные образцы
ПАВ поверхностно-активное вещество

ВСТУПЛЕНИЕ

Актуальность темы. Пиодермии являются наиболее частой причиной обращения к врачу-дерматологу. Импетиго, угри вульгарные, сикоз, фурункул, опрелость, рожистое воспаление - далеко не полный перечень различных форм пиодермии, нередко являющихся причиной временной нетрудоспособности.
Причиной заболевания являются микроорганизмы (в основном, стафилококки и стрептококки, реже - синегнойная палочка и другие), которые при определенных условиях превращаются из сапрофитной микрофлоры кожи в патогенную.
Стафилококки поражают в основном придатки кожи (волосяные фолликулы, сальные и потовые железы) и вызывают гнойно-экссудативную воспалительную реакцию с образованием пустулы.
Стрептококки поражают только верхний слой кожи- эпидермис, вызывая серозно-экссудативную воспалительную реакцию с образованием поверхностного дряблого пузыря (фликтены) [24,85].
Существенную роль в возникновении пиодермии играет состояние кожи и общая реактивность организма. Способствуют развитию пиодермии сухость кожи, трещины, микротравмы и расчесы (при хронических зудящих дерматозах), агрессивное воздействие на кожу обезжиривающих и раздражающих ПАВ, которые, как известно, являются основными ингредиентами в многочисленных бытовых, косметических моющих средствах.
Также причиной возникновения пиодермии являются первичные и вторичные иммунодефицитные состояния, нарушения обмена веществ (чаще всего углеводного обмена), гиповитаминоз (в основном, дефицит витаминов группы В).
В последние годы в связи с широким распространением штаммов микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам, увеличивается число здоровых носителей патогенного стафилококка, особенно среди персонала родильных домов и больниц, которые и являются источником инфицирования для новорожденных и грудных детей [52,106,122].
Ассортимент препаратов данного направления для местного применения достаточно обширен, однако чаще всего они представлены в форме мазей, что не всегда приемлемо для разнообразных форм пиодермий. Необходимо особо отметить ограниченное количество лекарственных средств комплексного действия.
Поэтому разработка нового лекарственного средства, для лечения пиодермии, обладающего антимикробным, регенерирующим и прововоспалительным действием, который бы отвечал всем современным требованиям к средствам для местного применения, является актуальной задачей.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Национального фармацевтического университета Украины (№ госрегистрации 0198U007011) и проблемной комиссии "Фармация" МЗ и АМН Украины.
Цель и задачи исследования. Целью наших исследований была разработка обоснованного состава, рациональной технологии и современных методик контроля качества мягкого лекарственного средства с триклозаном и аллантоином, предназначенного для местного применения в комплексной терапии пиодермии.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
- проанализировать литературные данные по вопросам этиологии, патогенеза и фармакотерапии пиодермии;
- провести комплексные технологические, физико-химические, структурно-механические исследования экспериментальных образцов с целью создания оптимального состава и технологии геля с триклозаном и аллантоином;
- провести исследования по выбору основных показателей качества разработанного препарата, а также методик их контроля;
- определить условия и сроки хранения геля, изучить его стабильность в процессе хранения;
- изучить специфическую активность и безвредность предложенного средства при местном применении;
- разработать проект АНД на гель с триклозаном и аллантоином;
- разработать проект технологического регламента и определить пути
внедрения разработанного препарата в промышленное производство.
Объект исследования - гель с триклозаном и аллантоином.
Предмет исследования - разработка состава и технологии лекарственного препарата для местного применения в комплексной терапии пиодермии на основе триклозана и аллантоина.
Методы исследования. При решении поставленных в работе задач использовали общепринятые органолептические, технологические, физико-химические, реологические, микробиологические и биологические методы исследований (определение оптимальных концентраций действующих веществ, изучения специфической активности и безопасности гелей на модельных патологиях), которые позволяют объективно и полно оценить качественные и количественные показатели разрабатываемого лекарственного средства на основании экспериментально полученных и статистически обработанных результатов.
Научная новизна полученных результатов. Разработан научно-методический подход к созданию комбинированной мягкой лекарственной формы геля для применения в дерматологии и косметологии.
На основании результатов физико-химических, реологических, биологических исследований, впервые обоснован оптимальный состав и разработана технология геля с триклозаном и аллантоином, как средства целенаправленного антимикробного действия для лечения пиодермии.
Разработаны методики определения действующих веществ (триклозана и аллантоина) в разработанном геле.
Изучена стабильность геля с триклозаном и аллантоином при разных температурных режимах, определены оптимальные условия и срок хранения разработанного средства в течение двух лет.
Установлен высокий спектр антимикробной активности и доказана биологическая активность и безвредность предложенного препарата.
Полученные результаты исследования являются основанием для создания лекарственного препарата под условным названием «Пиотриалл».
Практическое значение полученных результатов. Создан и предложен для практической дерматологии и косметологии новый лекарственный препарат- гель «Пиотриалл» для использования в комплексной терапии пиодермии.
Разработаны проект технологического регламента на производство предложенного препарата и проект АНД, который регламентирует качество геля в процессе приготовления и хранения. Технология изготовления геля апробирована в условиях промышленного производства на АО Эффект” (акт внедрения от 25.10.2005).
Фрагменты работы внедрены в производство АО Эффект” и в учебный процесс кафедры косметологии и аромологии Национального фармацевтического университета Украины (акт внедрения от 10.10.05), на курсе технологии лекарственных средств Тернопольского государственного медицинского университета им. И.Я. Горбачевского (акт внедрения от 16.02.06), кафедры технологии лекарств Медицинского института Украинской ассоциации народной медицины (акт внедрения от 21.03.06), кафедры технологии лекарств Запорожского государственного медицинского университета (акт внедрения от 24.03.06), кафедры технологии лекарств и биофармации Львовского национального медицинского университета им. Д. Галицкого (акт внедрения от 17.04.06).
Личный вклад диссертанта. Лично автором проведен информационный поиск и анализ литературных данных по современному состоянию фармакотерапии пиодермии, выбору активных субстанций и вспомогательных веществ для создания лекарственного препарата местного применения.
Проведены структурно-механические, физико-химические и технологические исследования экспериментальных образцов. Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена эффективность нового лекарственного препарата геля «Пиотриалл».
Результаты исследований статистически обработаны, систематизированы и проанализированы диссертантом. Разработан проект технологического регламента на производство препарата.
Личное участие во всех опубликованных трудах с соавторами (Башурой А.Г., Малоштан Л.Н., Барановой И.И., Гейдерих О.Г., Губарь С.Н., Ковтун Ю.В.) указывается по тексту диссертации.
Апробация результатов диссертации. Основные результаты исследований по теме диссертационной работы изложены и обговорены на: научно-практической конференции Актуальные проблемы тяжелых дерматозов и инфекций, передающихся половым путем” (Харьков, 2004); научно-практической конференции Лікувальна косметика: дійсність та майбутнє” (Харьков, 2005); межвузовской студенческой научной конференции Наукові основи створення лікарських засобів” (Харьков, 2005); научно-практической конференции Фармацевтичне право в системі правовідносин: виробник-лікар-пацієнт-провізор-ліки-контролюючі та правоохоронні органи” (Харьков, 2005); межвузовской студенческой научной конференции Актуальні питання створення нових лікарських засобів” (Харьков, 2006);
Публикации. Основное содержание работы освещено в 9 научных трудах, в том числе в 4 статьях, опубликованных в научных специализированных изданиях и 5 тезисах докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа выполнена на 145 страницах и состоит из вступления, обзора литературы, 4 разделов экспериментальной части, выводов, списка использованной литературы, приложений. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 24 рисунками. Библиография включает 169 источников литературы, из них 45 - иностранные.

Список литературы

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. С использованием системного подхода на основе проведенных технологических, физико-химических, микробиологических и биологических исследований впервые предложен состав и разработана технология геля под условным названием «Пиотриалл» для использования в комплексной терапии пиодермии и некоторых других дерматологических заболеваний.
2. На основании микробиологических и биологических исследований обоснованы действующие субстанции триклозан как антимикробный агент и аллантоин как вещество с противовоспалительным и репаративным действием в концентрациях 0,4% и 0,2%, соответственно, в выбранном составе гелевой основы.
3. Учитывая специфику заболевания в качестве формы выпуска выбрана мягкая лекарственная форма гель, проведены физико-химические, реологические исследования различных гелеобразователей с целью выбора оптимального.
4. На основании физико-химических исследований экспериментальных образцов обосновано введение вспомогательных веществ (карбомера 980 0,4%, пропиленгликоля 20%, ПЭГ-40 гидрогенизированного касторового масла 2,5%), что позволило оптимизировать технологические и потребительские свойства разработанного препарата.
5. С целью стандартизации разработанного лекарственного препарата предложены современные методики контроля качества. Для количественного определения триклозана и аллантоина предложен метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с предыдушей пробоподготовкой. Предложенная методика отличается достоверной репродуктивностью результатов и чувствительностью. На основе проведенных аналитических исследований разработан проект АНД на предложенный препарат.
6. Экспериментально доказана стабильность разработанного препарата - геля «Пиотриалл» в течение двух лет при хранении в тубах алюминиевых (30 г.) в прохладном месте и при комнатной температуре.
В результате микробиологических исследований установлено, что в течение двух лет хранения гель «Пиотриалл» показывает высокую антимикробную активность по отношению к выбранным штаммам микроорганизмов.
7. Проведенными биологическими исследованиями установлено, что разработанный препарат обладает выраженными противовоспалительными, репаративными свойствами (препарат сравнения - мазь «Стрептонитол-Дарница»). Установлено отсутствие местнораздражающего и аллергизирующего действия.
8. Разработана рациональная технология изготовления препарата, на основе которой составлен технологический регламент на производство лекарственного средства «Пиотриалл». Технология апробирована в условиях производства на базе АО «Эффект».
9. Фрагменты работы внедрены в учебный процесс ряда высших медицинских и фармацевтических учебных заведений Украины III-IY уровня аккредитации.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамзон А.А. Поверхностно-активные вещества. Л.: Химия, 1981. 304с.
2. Абрамзон А.А., Зайченко Л.П., Файнгольд С. И. Поверхностно-активные вещества: Синтез, анализ, свойства, применение. Л.: Химия, 1988. С. 160-200.
3. Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии (методические указания). Ташкент, 1988. С.79-83.
4. Алексеев К. В. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения редкосшитых акриловых полимеров в технологии мягких лекарственных форм (мазей и гелей) и биопрепаратов: Дис...д-ра. фармац. наук: 15.00.01. - М., 1993. 223 с.
5. Алексеев К.В., Ли В.Н., Алюшин М.Т. Физико-химические и технологические свойства редкосшитых акриловых полимеров // Фармация. 1986. № 4-А. С. 22-25.
6. Алексеева О.Г., Петкевич А.И. К методике определения аллергенных свойств химических веществ // Гигиена и санитария. 1972. - №3. С. 64-67.
7. Алюшин М.Т., Алексеев К.В., Ли В.Н. Редкосшитые полимеры в фармации // Фармация. 1986. № 1-Б. С. 71-75.
8. Апоян К. А., Мелконян М. С. К методике изучения противовоспалительных средств местного действия // Экспериментальная и клиническая медицина. 1986. -№26 (5). - С.432436.
9. Аркуша А.А. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции. Дис... канд. фармац. наук. 15.00.01 Х., 1982. 192 с.
10. Баранова І.І. Розробка складу і технології гелю для лікування вугрової хвороби: Дис... канд. фармац. наук: 15.00.01. Х.., 2001. 121 с.
11. Барышев П.П., Василевская В.Ю., Кивман Г.Я. Микробиологическая чистота нестерильных лекарственных средств. М.: ЦБНТИ-Медпром, 1985. 132 с.
12. Башура А.Г., Баранова И.И., Набо Махмуд. Применение триклозана в дерматологической практике // Актуальные проблемы тяжелых дерматозов и инфекций, передающихся половым путем”: Сб. тез. докл. международной практической конф. Донецк, 2004.-С.116-117.
13. Безменов А.Я. Грахов В.П., Четверня С.А. Анализ свободных фенолкарбоновых кислот лекарственных растений методом ВЭЖХ. //II республиканская конф. по медицинской ботанике: Тез. докл. Киев.- 1988.- С.198-199.
14. Біофармація: Підруч. для студ. фармац. вищ. навч. закл. і ф-тів / О.І. Тихонов, Т.Г. Ярних, І.А. Зупанець, О.С. Данькевич, О.Є. Богуцька, Н.В. Бездетко, Ю.М. Азаренко; За ред. О.І. Тихонова. Х.: Вид-во НфаУ; Золоті сторінки, 2003.-240 с.
15. Борис А.И. Раны и их осложнения //Здравоохранение Белоруссии. 1995. -№ 1. С. 51-57.
16. Буцька В.С. Технологія та фізико-хімічна стабільність лікарських гелів на основі полиметилсилоксану: Дис... канд. фармац. наук: 15.00.01. К., 2000. 135 с.
17. Вацата В.Н., Миклош Г. Препараты местного применения, структурно соответствующие коже // Косметика и медицина. 2001. № 2. С. 32-37.
18. Вилламо Х. Косметическая химия: Пер. с финск. М.: Мир, 1990. 274 с.
19. Войцеховская А.Л., Вольфензон И.И. Косметика сегодня. М.: Химия, 1988. 175 с.
20. Воловик Н.В., Ляпунов М.О. Розробка гелевих основ з карбомерами для м’яких лікарських засобів // Вісник фармації. 2001. №3 (27). С. 51.
21. Вспомогательные вещества в производстве микрогетерогенных лекарственных форм / Р.Д., Дильбарханов, Г.С. Башура, Н.С. Дубинин, Д.П. Сало, Б.А. Унербаев.-Алма-Ата.:Из-во Алма-Атинской фарм.фабрики, 1978.-65 с.
22. Выбор и обоснование гелеобразователей с целью создания нового препарата для лечения пиодермий / Ю.Н. Волокита, М. Набо, А.Г. Башура, И.И. Баранова // Наукові основи створення лікарських засобів”: Зб. тез доп. міжвузівської. студ. наук. конф. Х.: НФаУ, 2005. С. 111.
23. Галаев И.Ю. «Умные» полимеры в биотехнологии и медицине. М.: Химия, 1994. 172 с.
24. Глухенький Б.Т. Гнойничковые болезни кожи. - К.: Здоровье, 1993. С.26.
25. ГНД 09-001-98. Продукція медичної та мікробіологічної промисловості. Регламент виробництва лікарських засобів. Зміст, порядок розробки, узгодження та затвердження. На заміну О Т 42У-9-92, - Введ. 27.05.98. К.: Держкоммедбіопром, 1998. 75 с.
26. Голиков П.П. К методике одновременного изучения противовоспалительного эффекта у крыс при разных видах воспаления // Фармакология и токсикология. 1964.- Т.5. - №6.-С.742-743.
27. Горохова Г.В., Тюкавкина Н.А., Бабкин В.А. Высокоэффективная жидкостная хроматография растительных фенольных соединений. // IX Всесоюзный симпозиум по фенольным соединениям: Тез. докл. - Ташкент: ФАН, 1982. С.21.
28. ГОСТ 29186-91 Пектин. Технические условия; Введ 1.1.93. М: Комитет стандартизации и метрологи СРСР, 1993. 21 с.
29. ГОСТ 29188.4-91 Изделия косметические. Метод определения стабильности эмульсии. Введ. 01.01.93. М.: -Изд-во стандартов, 1992. С.3.
30. ГОСТ 29189-91. Кремы косметические. Общие технические условия. Взамен ОСТ 18-21-81; Введ. 24.12.91. М.: Ком. стандартизации и метрологии СССР, 1991. 37 с.
31. Государственная фармакопея СССР / Под. ред. М.Д. Машковского. - ХІ изд. - вып.1 - М.: Медицина, 1987. 336 с.
32. Государственная фармакопея СССР / Под. ред. М.Д. Машковского. - ХІ изд. - вып.2 - М.: Медицина, 1989. 400 с.
33. Государственная фармакопея СССР/ Под. ред. М.Д. Машковского. - Х изд. - М.: Медицина, 1968. 1079 с.
34. Граник В.Г. Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты. М.: Вузовская книга, 2001. 408 с.
35. Грецкий В.М., Цагарейшвили Г.В. Носители лекарственных веществ в мазях. Тбилиси: Мецниереба, 1979. 202 с.
36. ГСТУ 42-3-93. Лекарственные средства. Порядок установления срока годности. Взамен ОСТ 42-2-72; Введ. 01.07.93. К: Мин-во здравоохр. Украины, 1993. 17 с.
37. Губарь С.М., Махмуд Набо. Використання методу рідинної хроматографії для визначення триклозана та алантоїну в гелі для лікування піодермії// Журнал органічної та фармацевтичної хімії. 2005. - №3 (11). С. 75-78.
38. Губіна Т.М., Назарова О.С., Шитєєва Т.О. Трансдермальні лікарські засоби в Україні: підсумки і перспективи розробок ДНЦЛЗ // Фармаком. 1999. № 3. С. 65-70.
39. Даценко Б.М., Бирюкова С.В., Тамм Т. И. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов для местного лечения гнойных ран (МЗ СССР Фармакологический Комитет). -М., 1989. 46 с.
40. Державна Фармакопея України / Державне підприємство Науково-екс­пертний фармакопейний центр. 1-е вид. Харків: РІРЕГ, 2001. 556с.
41. Державний реєстр лікарських засобів України. К.: PC World Ukraine, 1996. 400 с.
42. Дмитриевский Д.И. Создание комбинированных лекарственных форм с заданными фармакотерапевтическими свойствами на основе водорастворимых полимеров: Дис д-ра фармац. наук: 15.00.01. Х., 1985. 400 с.
43. Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) / За ред. О.В. Стефанова. К.: Авицена, 2001.-528 с.
44. Долейко Н.В. Аналитическое обеспечение качества и стандартизации мягких лекарственных средств. Выбор показателя «рН» или «кислотность/щелочность» для контроля качества субстанций и мягких лекарственных средств // Фармаком. 2001. № 4. С. 1-7.
45. Допоміжні речовини та їх застосування в технології лікарських форм: Довідковий посібник / Ф. Жогло, В. Возняк, В. Попович, Я. Богдан Львів: Львівський держ. мед. ун-т, 1996. 95 с.
46. Дранік Л.І. М’які лікарські форми та допоміжні речовини для їхнього виробництва // Фар мац. журн. - 1990. - № 3. С. 45-47.
47. Жидкостная хроматография растительных фенольных соединений. Обращенно-фазовая хроматография фенолокислот / Н.А. Тюкавкина, Г.В. Горохова, В.А. Бабкин и др. // Химия древесины 1979.- № 4.- С.76-80.
48. Западнюк М.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. Лабораторные животные. Использование в эксперименте. Киев., Высшая школа,1983. - 878 с.
49. Захарченко А.С., Салій О.О. Розробка складу та технології вагінального гелю з бішофітом та піридоксину гідрохдоридом // Вісник фармації. 2002. -№2 (30). С.56-57.
50. Значение осмотических свойств мазей при их использовании в медицинской практике. / И.М. Перцев, Н.Н. Беркало, С.А. Гуторов, В.В. Постольник // Вісник фармації. 2002. №2 (30). С. 7.
51. Изучение антимикробного действия препарата с триклозаном и аллантоином / Набо Махмуд, О.Г. Гейдерих, А.Г. Башура, И.И. Баранова //Збір. наук. пр. співработників КМАПО ім. П.Л. Шупика. К., 2005. Вип. 14.- кн.. 2 С. 670-673.
52. Иванова Л.А., Кондратьева Т.С. О микробной загрязненности мазевых основ и мазей // Фармация. 1969. - №1. С. 62-65.
53. Кивман Г.Я., Крылов Ю.Ф., Каграманова К.А. Вопросы и методы определения микробной загрязненности нестерильных лекарственных средств: Обзор // Хим.-фармац. журн. 1983.- Т 17, № 6. С.477-484.
54. Компендиум 1999/2000 - лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова.— К.: Морион, 1999.- С. 30.
55. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник/ В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотницкая; Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. 383 с.
56. Лотоцкая М. Е. Применение акмида в качестве вспомогательного вещества в технологии гормональных мазей: Дис... канд. фармац. наук: 15.00.01. М., 1992. 212 с.
57. Ляпунов Н.А., Воловик Н.В. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщ. 2. Исследование реологических свойств гелей, образованных карбомерами // Фармаком. 2001. № 2. С. 1-10.
58. Майорова А.В., Алексеев К.В., Суслина С.Н. Опыт использования редкосшитого акрилового полимера "Ареспол" в составе новых дерматологических препаратов // Актуальные вопросы косметологии: Материалы научно-практической конф.. СПб, 2000. - С. 80.
59. Майорова А.В., Суслина С.Н. Разработка состава и технологии геля противовоспалительного действия // Современные проблемы фармации. М, 1999. С.209214 Рус. Деп. в ГЦНМБ России 29.05.2000, №Д-26485.
60. Марголина А.Н. Увлажнение кожи новые стратегии // Косметика и медицина. 2003. № 2. С. 17-22.
61. Методические рекомендации по представлению документации на лекарственные средства в Фармакологический Комитет Министерства здравоохранения Украины. К., 1993. 36 с.
62. Мяконький А.Г. Биоциды в косметике: триклозан // Сырье и упаковка. 2001. -№ 10 (19). С.16-17.
63. Набо Махмуд, А.Г. Башура Обоснование состава геля для лечения пиодермий // Збір. наук. ст. Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Запоріжжя, 2006. Вип. XV. Т. 2. С. 350-356.
64. Набо Махмуд, Башура А.Г. Изучение осмотической активности гелевых основ // Фармацевтичне право в системі правовідносин: виробник-лікар-пацієнт-провізор-лікі-контролюючі та правоохоронні органи: Матер. наук.-практичн. конф. Лікі Украіни. 2005. -№9 (98). С. 182.
65. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. К.: Морион, 1999. 896 с.
66. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства. Руководство по качеству / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского. К.: Морион, 2001. 472 с.
67. Назарова О.С. Розробка складу та технологій одержання комбінованих препаратів протизапальної та венотонічної дії на гелевій основі // Фармаком. -2004.-№ 2.- С. 59-65.
68. Настанова 42-01-2003 «Лікарські засоби. Технологічний процес. Документація». К.: МОЗ України. 2003. 56 с.
69. О проекте общей статьи Государственной Фармакопеи Украины «Статистический анализ результатов химического эксперимента» / А.И. Коробов, А.И. Гризодуб, М.Г. Левин, И.С. Терно // Фармаком. 2003. № 1. С. 15-47.
70. Обґрунтування введення біологічно активних речовин у гідрогелеві основи з карбомером / О.Г. Башура, І.І. Баранова, Ю.В. Ковтун, Набо Махмуд // Вісник фармації. 2004. № 3 (39). С. 45-48.
71. Определение активности антибактериальных средств наружного применения для лечения гнойно-воспалительных инфекций: Метод. рек./ Калиниченко Н.Ф., Волянский Ю.Л., Старобимец З.Г. и др. Х., 1991. 16 с.
72. Орловецька Н.Ф. Гідрофільні неводні розчинники у технології мазей // Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія: Тези доп. ІІІ Міжнар. наук.-практ. конф. Ч. І. Х.: Вид-во НФаУ. 2003. С. 228.
73. Осмотически активные лекарственные гели для лечения воспалительных процессов / И.М. Перцев, Б.М. Даценко, Д.И. Дмитриевский и др. // Технологические аспекты создания лекарственных форм: Науч. тр. М., 1986. Т. 24.- С. 94-98.
74. Особенности изучения безвредности мазей и суппозиториев / Я.И. Хаджай, Т.В. Оболенцева, А.В. Николаева и др.// Фармация. - 1993. - № 1. С. 22-26.
75. Оценка воздействия вредных химических соединений на кожные покровы и обоснование ПДУ загрязнений кожи (методические указания МЗ СССР). М. - 1980. 123 с.
76. Перспективи використання карбомерів у технології косметичних і лікарських гелів / О.Г. Башура, Є.В. Гладух, І.І. Баранова, Н.П. Кисельова // Вісник фармації. 1999. № 2. С. 73-76.
77. Печенежская Л.А. Пиминов А.Ф. Бирюкова А.И. Экспериментальное изучение противомикробной активности новой мази// Провизор. 1999. -№15. С.90.
78. Полимеры в фармации. / Под ред. А.И. Тенцовой, М.Т. Алюшина. - М., Медицина, 1985. - 256 с.
79. Проблема створення осмотично активних лікарських систем для зовнішнього використання / В.Г. Гунько, І.М. Перцев, Б.М. Даценко, С.Г. Бєлов // Фармац. журн. 1991.-№3.- С. 62-67.
80. Промышленная технология лекарственных форм: В 2-х томах. Т.2/ Под ред. проф. В.И. Чуешова. - Х.: Основа, 1999. - 697 с.
81. РЛС-доктор. Регистр лекарственных средств России. - Москва:Ремаком, 1997/1998.-С.32.
82. Розробка гелю з новим антисептичним препаратом полігексаметиленгуанідину фосфатом. / В.В.Гладишев, В.В. Федорчук, Г.І.Баранова, Л.В. Гусакова, А.В. Головкін // Вісник фармації. 2002. №2 (30). С. 58.
83. Салій О.О. Розробка складу, технології та дослідження супозиторіїв і гелю метронідазолу у поєднанні з мебетизолом для комплексної терапії вагінальних інфекцій: Дис... канд. фармац. наук: 15.00.01 Запоріжжя, 1992. 134 с.
84. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсикология новых промышленных химических веществ. М., 1973. Вып. 13. С. 47-57.
85. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни. М.: Медицина, 1979. С. 351 362.
86. Соболева В.О., Холуп’як І.Ю., Кабачний Г.І. Порівняльна характеристика антибактеріальних властивостей і протизапальної дії м’яких лікарських форм на різних основах // Фармац. журн. 1990. - № 5. С. 68-69.
87. Совершенствование состава и технологи мягких лекарственных форм с помощью полимерных вспомогательных веществ / В.А. Головкин, В.В. Гладышев, О. В. Дуева и др. // Научн. тр. ВНИИ фармации. 1990. Т. 28,- С. 70-75.
88. Современные подходы к разработке нормативного документа на гели косметические на основе карбомера / О.В. Гудзь, О.А. Худайкулова, Е.И.Яловенко, И.К. Савкова // Провизор. 2000. № 12. С. 42-43.
89. Современные пути поиска и создания новых лекарственных средств / Ю.В. Губин, А.Н. Александров, Е.В. Бухарина, А.В. Улесов // Наукові основи розробки лікарських препаратів: Матеріали наук. сесії Від-ня хім. НАН України, 9-11 черв. 1998 р. Х.: Основа, 1998. С. 453-455.
90. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: ЗАО «АстраФармСервис, 1995. 1167с.
91. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: ЗАО «АстраФармСервис», 1999.- 1520 с.
92. Справочник по врачебной косметике / Под ред. Б.Т Глухенького. К.: Здоровье, 1990. 294 с.
93. Справочник Фарминдекс. Лекарственные препараты 97. К.: Морион, 1997. - 1030 с.
94. Стандартизация хроматографического анализа лекарственных средств. Сообщ. 1. Метрологические аспекты применения высокоэффективной жидкостной хроматографии / А.И. Гризодуб, М.Г. Левин., Д.А. Леонтьев, В. П. Георгиевский //Фармаком. -1995.-№ 7.- С. 8-19.
95. Структура дисперсных систем и свойства мягких лекарственных средств / Н.А. Ляпунов, В.П. Георгиевский, Е.П. Безуглая, Ю.М. Столпер, А.А. Зинченко, Т.Н. Пуховая // Наукові основи розробки лікарських препаратів: Мат. наук. сесії Від-ня хімії НАН України, 9-11 червня 1998 р. Х.: Основа. 1998. С. 427-430.
96. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. - М.: Медицина, 1974.-334 с.
97. Тенцова А.И., Грецкий В.М. Современные аспекты исследования и производства мазей. М.: Медицина, 1980. 191 с.
98. Термины фармакологии и фармации: Словарь / И. С. Чекман, В. А. Туманов, Н. А. Лорганова, О. К. Усатенко.— К.: Вищ. шк., 1989.—155 с.
99. Технология жиров /Под ред. М.Н. Жданова-Пушкина, Е..Ю. Миркина, С.Т. Либермана, М.Р. Помаренко. - М.; Л.: Пищепромиздат, 1940. 230 с.
100. Технология и стандартизация лекарств. Сб. науч. трудов ГНЦЛС, Госкоммедбиопром. / Под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Х.: ООО «Рирег», 1996. 784 с.
101. Технология лекарственных форм: В 2 т. / Р.В.Бобылев, Г.П. Грядунова, Л.А. Иванова. / Под ред. Л.А. Ивановой. - М.: Медицина, 1991. - Т. 2. - 544 с.
102. Ткаченко А.М., Перцев И.М., Халеева Е.Л. Изучение структурно-механических свойств гелей «Троксерутин 2 %» и «Эконазол 1%» // Вісник фармації. 2002. №2 (30). С. 43-45.
103. Ткаченко А.М., Перцев І.М. Обґрунтування складу та методів контролю якості гелю Троксерутин 2 %” // Вісник фармації. 2001. №4 (28). С. 46-48.
104. Ткаченко А.М., Перцев І.М. Обґрунтування складу та методів контролю якості гелю Еконазол 1% для лікування мікозів” // Вісник фармації. 2002. №3 (31). С. 55-57.
105. Триклозан - перспективный антимикробный агент для создания дерматологических препаратов / Набо Махмуд, О.Г. Гейдерих, О.Г. Башура, И.И. Баранова, Ю.Н. Волокита // Лікувальна косметика: дійсність та майбутнє: / Зб. матеріалів наук.-практ. конф., Х.. 2005 С. 33-34.
106. Файл Т. Диагностика и антимикробная терапия инфекций кожи и мягких тканей // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003. - № 2. С. 119-125.
107. Фармацевтические и биологические аспекты мазей: Монография. / Под ред. И.М. Перцева. Х.: Изд-во НФАУ, 2003. 288 с.
108. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств: В 2-х т. И.М.Перцев, И.А. Зупанец, Л.Д. Шевченко и др. / Под ред. И.М. Перцева, И.А. Зупанца. Х.: Изд-во НФАУ, 1999. Т. 2. 431 с.
109. Фарминдекс. Лекарственные препараты 1997 / Под. ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: НПП Морион, 1997. 1030 с.
110. Фицпатрик Т.Е., Джонсон Р., Вулф К. Дерматология: атлас-справочник / Пер. с англ. М.: Практика, 1999. 1088 с.
111. Фицпатрик Т.Е., Элинг Д.Л. Секреты дерматологии. М., 1999.-С.385-393.
112. Хойерова Я., Стерн П. Применение простых реологических исследований для сравнения текучести косметических загустителей // SÖFW (русская версия). - 2001. - № 2.- С.45-50.
113. Цагарейшвили Г.В., Башура Г.С. Консистентные свойства мягких лекарственных средств и методы их измерений. Тбилиси: Мецниереба, 1969. 96 с.
114. Цагарейшвили Г.В., Головкин В.А., Грошовый Т.А. Биофармацевтические, фармакокинетические и технологические аспекты создания мягких лекарственных форм. Тбилиси: Мецниереба, 1987. 261 с.
115. Чайка Л.А. Лекарственная форма: биофармацевтические аспекты влияния на биодоступность и фармакодинамику лекарств // Фармаком. 1994. №10/11. С. 2-7.
116. Шварц Р., Томас И. Увлажняющие средства // Косметика и медицина. 2002. № 3. С. 27-33.
117. Экспресс-метод определения среднесмертельных доз химических веществ / Т.В. Пастушенко, Л.Б. Маруший, А.А. Жуков, Ю. А. Пилипенко // Гигиена и санитария. 1985. - № 6. С. 46-49.
118. Эльнатанова М.И. Разработка состава и технологии линиментов с дибунолом и их исследование: Дис канд. фармац. наук: 15.00.01. Л., 1985. 163 с.
119. Эрнандес Е.Н. Триклозан: современные представления //Косметика и медицина. 2000.-№1.- С. 5-16.
120. Acute toxicity, percutaneous absorption and effect on hepatic mixed function oxidase activities of 2,4,4´-trichloro-2´-hydroxydiphenyl ether (lrgasan DP300) and its chlorinated derivatives / A. Kanetoshi, E. Katsura, H. Ogawa, H. Kaneshima, T. Miura
121. Adamovics J. Chromatographic Analysis of Pharmaceuticals. - New York: Marcel Dekker, 1997. 520 P.
122. Antimicrobial spectrum of triclosan, a broad spectrum antimicrobial agent for topical application. II. Comparisionwith some other antimicrobial agent / Regos, O. Zak, R. Solf, W. A. Visher, E. G. Weirich //J. Dermetologica. 1979. -Vol.158, №1. - P. 72-79.
123. Ayliffe GA. Surgical scrub and skin disinfection // Infect Control. 1984.-Vol.5, №1. - P. 23-27.
124. Barkvoll P, Rolla G. Triclosan proectsskin against dermatitis caused y sodium lauryl sulphate exposure. // J. Clin Periodontal. 1994. Vol.21.- P. 717-719.
125. Barkvoll P., Rolla G. Triclosan reduces the clinical symptoms of the allergic patch test reaction (APR) elicited 1% nickel sulphate in sensitized patients // J. Clin Periodontal. - 1995. Vol. 22, №6. P. 485-487.
126. Blanchard J.S. Molecular mechanism of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. // Annu Rev Biochem. 1996.- Vol. 65, №3. P. 215-239.
127. British Pharmacopoeia 2001. - Croun Copyrigh, 2001. On-line Version.
128. British Pharmacopoeia 2002. Croun Copyrigh, 2002. On-line Version.
129. Broad spectrum antimicrobial biocides target the Fabl component of fatty acid synthesis / R.J. Heath, Y.T. Yu, M.A. Shapiro, E. Oison, C.O. Rock // J. Boil. Chem. 1998. Vol. 273, №46. P. 30316-30320.
130. Carbomers // European Pharmacopoeia, 2000.- P. 488-489.
131. Carbopol Resins Handbook, BF Goodrich Company, Specsality Chemicals, 9921 Brecksville Road, Clevland, Ohio 44141-3247.
132. Champion R.H., Burton J.L., Ebling F.J.G. Textbook of dermatology. 5th ed.- Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1993. 700 р.
133. Comparative responses of Pseudomonas stutzeri and Pseudomonas aeruginosa to antibacterial agents / U. Tettawasart, J.Y. Maillard, J.R. Furr, A.D. Russel // J. Appi. Microbiol. 1999. Vol. 87, №3. P. 323-331.
134. Daas A.G.J., Miller J.H.McB . Relationship Between Content Limits, System Suitability for Precision and Acceptance/Rejection Criteria for Assays Using Chromatographic Methods// Pharmeuropa.- 1999. - Vol.1, № 4. - P.571-577.
135. Daas A.G.J., Miller J.H.McB . Content limits in the European Pharmacopoeia// Pharmeuropa. 1997. -Vol.9, № 1. - P. 148-156.
136. DeSalva S.J., Kong B.M., Lin Y.J. Triclosan: a safety profile // Am. J. Dent. 1989. Vol. 2,195. - P. 185-196.
137. European Pharmacopoeia. 4-th ed. Strasbourg: Council of Europe, 2001. 2416 p.
138. Hoang T.T., Schweizer H.P. Characterization of Pseudomonas aeruginosa enoyl АСР reductase (Fabl): a target for the antimicrobial triclosa and its roie in acylated homoserine lactone synthesis // J. Bacteriol. 1999. Vol. 181, №17. P. 5489-5497.
139. Inhibitor binding studies on enoyl reductase reveal conformational changes related to substrate recognition / A. Roujeinikova, S. Sedeinikova, G.J.de Boer, A.R. Stuitje, AR. Stabes, D.W. Rice, J.B. Rafferty // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274, 43. P. 30811-30817.
140. Kinetic and structural characteristica of inhibition of enoyl (acyl carrier protein) reductase by triclosan / W.H. Ward, G.A. Holdgate, S. Rowsell, EG. McLean, RA. Pauptit, E.Clayton, W.W. Nichols, J.G. Coils, C.A. Minshull, D.A. Jude, A. Mistry, D. Timma, R. Camble, N.J. Hales, C.J. Britton, I.W. Taylor // Biocheistry. 1999. Vol. 38, №38. P. 12514-12525.
141. Lachapelle J.M., Tennstedt D. Low allergenicity of triclosan in guinea pigs and in humans // Dermetologica. 1979. - Vol. 158, №5. P. 379-383.
142. Lorusso D.J., Miller T.L., Deinzer M.L. Effect of hydroxychlorodiphenyl ethers (chlorinated pre-and isopredioxins) on erythrocyte membrane adenosinettriphosphatase activity // J. Toxicol. Environ. Health. 1981. Vol. 8, №1-2. P. 215-223.
143. McMurry L.M., McDermott, Levy S.B. Genetic evidence that IngA of Mycobacterium smegmatis is a target for triclosan // Antimicrob Agents Chemother. 1999. - Vol. 43, №3. P. 711-713.
144. McMurry L.M., Oethinger M., Levy S.B. Triclosan targets lipid synthesis // Nature. - 1998. - Vol. 394. P. 531-532.
145. Mechanism of isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis: enzymatic characterization of enoyl reductase mutantsidentified in izoniazid-resistant clinical studies / L.A. Basso, R. Zheng, J.M Musser, W.R Jacobs, J.S. Blanchard // J. Infect. Dis. 1998. Vol.178, №3.- P. 769-775.
146. Mechanism of triclosan inhibition of bacterial fatty acid synthesis / R. J. Heath, J.R. Rubin, D.R. Holland, E. Zhang, M.E. Snow, C.O. Rock // J. Boil. Chem. 1999. Vol. 274, №16. P. 11110-11114.