РОЗРОБКА СКЛАДУ, ТЕХНОЛОГIЇ ТА МЕТОДIВ АНАЛIЗУ ТАБЛЕТОК НООТРИЛУ, ТIОТРИАЗОЛIНУ I ПIРАЦЕТАМУ : РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ И методов анализа ТАБЛЕТОК НООТРИЛУ, Тиотриазолина I ПIРАЦЕТАМУ

Краткое описание

МIНIСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЛЬВIВСЬКИЙ національНИЙ МЕДИЧНИЙ УНIВЕРСИТЕТ
iменi ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

На правах рукопису

КУЧЕРЕНКО ЛЮДМИЛА IВАНIВНА

УДК 615.225.2+615.274]07.012

РОЗРОБКА СКЛАДУ, ТЕХНОЛОГIЇ ТА МЕТОДIВ АНАЛIЗУ
ТАБЛЕТОК НООТРИЛУ, ТIОТРИАЗОЛIНУ I ПIРАЦЕТАМУ

15.00.01- технологiя лiкiв та органiзацiя фармацевтичної справи

Дисертацiя на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
доктор фармацевтичних наук,
професор Грошовий Тарас Андрійович

Львiв 2003

ЗМІСТ

ВСТУП

5

Розділ 1.

СУЧАСНИЙ СТАН МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ТІОТРИАЗОЛІНУ І ЙОГО КОМБІНАЦІЙ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ТАБЛЕТКОВАНИХ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

10

1.1

Аналіз медичного застосування тіотриазоліну

10

1.2

Обгрунтування створення комбінованого лікарського засобу на основі пірацетаму і тіотриазоліну

15

1.3

Раціональне поєднання тіотриазоліну з іншими лікарськими засобами

17

1.4

Деякі аспекти використання пірацетаму в медичній практиці

18

1.5

Сучасний стан виробництва та контролю якості таблеткованих препаратів

19

1.5.1

Технологія таблеток методом прямого пресування

20

1.5.2

Деякі аспекти отримання таблеток методом вологої грануляції

23

1.5.3

Деякі аспекти нанесення оболонки на таблетки

31

1.5.4

Регулювання біофармацевтичних показників таблеткованих препаратів

32

1.5.5

Оптимізація технології таблеткованих препаратів

35

Висновки

36

Розділ 2.

ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРІАЛІВ ТА МЕТОДІВ ДОСЛІДЖЕННЯ. РОЗРОБКА МЕТОДИК ІДЕНТИФІКАЦІЇ І КІЛЬКІСНОГО ВИЗНАЧЕННЯ ПІРАЦЕТАМУ І ТІОТРИАЗОЛІНУ В ТАБЛЕТКАХ НООТРИЛ”

38

2.1

Об’єкти і методи досліджень

38

2.1.1

Характеристика лікарських і допоміжних речовин

38

2.2

Характеристика методів дослідження

39

2.3

Розробка методик якісного і кількісного визначення пірацетаму і тіотриазоліну в таблетках Ноотрилу”

40

2.3.1

Контроль якості таблеток Ноотрилу”

40

2.3.2

Кількісне визначення пірацетаму та тіотриазоліну в таблетках Ноотрилу”

42

2.4

Газо-хроматографічний метод кількісного визначення пірацетаму

47

2.5

Газохроматографiчне визначення тiотриазолiну в таблетках

50

Висновки

52

Роздiл 3.

РОЗРОБКА ОПТИМАЛЬНОГО СКЛАДУ I ТЕХНОЛОГIЇ ТАБЛЕТОК НА ОСНОВI ПIРАЦЕТАМУ ТА ТIОТРИАЗОЛIНУ

53

3.1

Вибiр допомiжних речовин з метою отримання таблеток пiрацетаму з тiотриазолiном

53

3.2

Вивчення впливу кiлькiсних факторiв на властивостi таблеток-ядер Ноотрилу”

65

3.3

Оптимізація складу і технології таблеток-ядер „Ноотрилу”

70

3.4

Дослідження впливу режимів роботи установки псевдозрідженого шару на стирання таблеток-ядер Ноотрил”

76

3.5

Дослiдження і створення плiвкоутворюючого розчину для покриття таблеток Ноотрил” полiмерною плiвкою

79

Висновки

98

Роздiл 4.

ОПТИМIЗАЦIЯ СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГIЇ ТАБЛЕТОК ТIОТРИАЗОЛIНУ

100

4.1

Оптимiзацiя складу i технологiї таблеток методом вологої грануляцiї

100

4.1.1

Вибiр допомiжних речовин для отримання таблеток тiотриазолiну

101

4.1.2

Дослiдження впливу кiлькiсних факторiв на властивостi таблеток тiотриазолiну

111

4.2

Оптимiзацiя технологiї таблеток тiотриазолiну методом прямого пресування

118

4.2.1

Вибiр допомiжних речовин для отримання таблеток тiотриазолiну прямим пресуванням

118

Висновки

130

Роздiл 5.

ОПТИМIЗАЦIЯ ТЕХНОЛОГIЇ ТАБЛЕТОК ПIРАЦЕТАМУ ПО 0,4 г З ПОЛIМЕРНОЮ ОБОЛОНКОЮ

131

5.1

Розробка складу i технологiї таблеток-ядер пiрацетаму по 0,4 г методом вологої грануляцiї

131

5.2

Вивчення кількісних факторів на властивості таблеток-ядер пірацетаму по 0,4 г

135

5.3

Покриття таблеток пiрацетаму захисною полiмерною оболонкою в установцi псевдозрiдженого шару

138

Висновки

147

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

149

ЛІТЕРАТУРА

151

ДОДАТКИ

173

ВСТУП
Актуальність теми. Однiєю з актуальних проблем сучасної медицини є лікування iшемiчного ураження тканин головного мозку. Клiнiчнi спостереження показали високу ефективність одночасного використання пiрацетаму, що нормалiзує бiоенергетичнi процеси в iшемiчних тканинах, з тiотриазолiном реактиватором антиоксидантного захисту, як в гострому перiодi iшемiї мозку, так i в перiод реабiлiтацiї. В експериментальних дослiдженнях на ішемізованій тканині мозку така комбінація показала високу ефективність. Доклінічними дослідженнями доведено доцільність створення комбінованого лікарського засобу на підставі пірацетаму і тіотриазоліну.
Тiотриазолiн високоефективний лiкарський засiб з антиоксидантною, мембраностабiлiзуючою, протиiшемiчною, протизапальною, гепатопротекторною та іншими діями. При розробці складу і технології таблеток тіотриазоліну О.В. Дуєвою (1987) був запропонований склад і технологія таблеток методом прямого пресування. При апробацiї технології таблеток тiотриазолiну в заводських умовах було встановлено, що отримати таблетки вказаним методом неможливо через низьку їх механiчну мiцнiсть. При виробництві таблеток тіотриазоліну методом вологої грануляції теж не була вирішена проблема механічної міцності і вони руйнувалися при фасуванні та зберіганні.
Пiрацетам широко використовується в медицинi як ноотропний засiб майже 40 років. Рекомендацiї клiнiцистiв щодо призначення 0,4, 0,8 i 1,2 г пiрацетаму на один прийом спонукало закордонні фармацевтичнi фiрми створювати таблетки з вищевказаним вмiстом дiючої речовини. З позицiї фармакоекономiки доцiльно створити таблетки пiрацетаму з вмiстом 0,4 г дiючої речовини, так як до цього часу в нашiй країнi, пiдприємства випускають таблетки пiрацетаму з цукровою оболонкою по 0,2 г.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом проблеми Фармація” МОЗ України і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького (№ державної реєстрації 197U000589, шифр теми ІН 10.06.0001.96.).
Метою наших дослiджень є створення оптимального складу i технологiї таблеток пiрацетаму з тiотриазолiном (робоча назва Ноотрил”), нового складу i технологiї таблеток тiотриазолiну та оптимізація складу таблеток пiрацетаму по 0,4 г з полiмерною оболонкою.
Для цього необхiдно вирiшити наступнi завдання:
1. Розробити оптимальний склад i технологiю таблеток-ядер Ноотрилу”.
2. Створити плiвкоутворюючий розчин та вивчити процес нанесення полiмерної оболонки на таблетки Ноотрил” в установцi псевдозрiдженного шару.
3. Розробити оптимальний склад i технологiю таблеток-ядер пірацетаму по 0,4 г, а також умови нанесення захисної полiмерної оболонки на таблетки в установці псевдозрідженого шару.
4. Оптимiзувати склад i технологiю таблеток тiотриазолiну.
5. Розробити методики якісного і кількісного визначення пiрацетаму i тiотриазолiну в таблетках.
6. Вивчити стабiльнiсть i встановити термiн придатностi таблеток Ноотрилу”, пiрацетаму та тiотриазолiну.
7. Розробити проект АНД на таблетки Ноотрил”.
Об’єктами дослідження були тіотриазолін і пірацетам; допоміжні речовини різних технологічних груп.
Предметом дослідження стали якісні та кількісні показники готових таблеток-ядер, таблеток вкритих оболонкою; показники якості таблеток Ноотрил”, тіотриазоліну і пірацетаму по 0,4 г з полімерною оболонкою.
Методи дослідження. Технологiчнi методики отримання таблеток (одержання таблеток методом вологої грануляцiї, прямим пресуванням, покриття таблеток полiмерною оболонкою в псевдозрiдженому шарi); методики якiсного та кiлькiсного аналiзу тiотриазолiну та пiрацетаму в таблетках (методика якiсних реакцiй, тонкошарової хроматографiї та високоефективної рiдинної хроматографiї для iдентифiкацiї; методики газової хроматографiї та УФ-спектрофотометричного визначення). Методики вивчення стабiльностi таблеток Ноотрил”, пiрацетаму та тiотриазолiну. Математично-статистичнi методи обробки результатiв експерименту (статистичнi методи планування і обробки експерименту плани дисперсiйного і регресiйного аналiзу, ПЕВМ).
Наукова новизна одержаних результатів. Науково обгрунтований та експериментально визначений склад і технологія нового комбінованого лікарського засобу на основі пірацетаму і тіотриазоліну, оптимізовано склад і технологію таблеток тіотриазоліну та таблеток пірацетаму по 0,4 г з полімерною оболонкою. Отримано патент України № 55983 від 15.04.2003 р. на винахід Церебропротекторний і ноотропний лікарський засіб Ноотрил у таблетках, покритих оболонкою”.
За допомогою планів дисперсійного і регресійного аналізу встановлено математичний взаємозв’язок між фізичними і технологічними властивостями тіотриазоліну, пірацетаму та природою допоміжних речовин, їх кількістю в складі таблеток, режимами і методами виготовлення гранул, пресування таблеток та якістю таблеток Ноотрил”, тіотриазоліну і пірацетаму по 0,4 г. Опрацьовані методичні прийоми регулювання технологічних властивостей порошкоподібних мас (на прикладі таблеток тіотриазоліну) з метою отримання таблеток прямим пресуванням.
Вперше проведені дослідження із нанесення захисної полімерної оболонки на таблетки з легкорозчинною поверхнею в установці псевдозрідженого шару. За допомогою сучасних фізико-хімічних методів опрацьовані методики ідентифікації і кількісного визначення тіотриазоліну і пірацетаму в таблетках.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблена аналітично-нормативна документація на таблетки Ноотрил” з полімерною оболонкою, яка подана в Державний фармакологічний центр МОЗ України. Постановою Державного фармакологічного центру МОЗ України (протокол № 8 від 10.12.02 р.) таблетки були дозволені до 1-ї фази клінічних випробувань. Постановою Державного фармакологічного центру МОЗ України дозволена друга фаза кліничних досліджень (протокол № 4 від 24.04.03 р.). Склад і технологія таблеток Ноотрил” відтворені в промислових умовах ВАТ Галичфарм” і лягли в основу промислового регламенту їх виробництва (акт впровадження від 10.03.03 р.). Новий склад і технологія таблеток тіотриазоліну пройшли апробацію на ВАТ Галичфарм” (акт впровадження від 9.04.03 р.) Розроблений склад і технологія таблеток пірацетаму по 0,4 г з полімерною оболонкою, документація на які буде передана для апробації і впровадження у виробництво.
Фрагменти роботи впроваджено в навчальний процес Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 17 квітня 2003 р.), Запорізького державного медичного університету (акти впровадження від 25 березня і 24 квітня 2003 р.), і Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я.Горбачевського (акт впровадження від 9 квітня 2003р.).
Особистий внесок здобувача.
- розроблено склад і технологію таблеток-ядер Ноотрил”;
- опрацьований склад плівкоутворюючої суспензії і режими нанесення захисної полімерної оболонки на таблетки Ноотрил” в установці псевдозрідженого шару;
- оптимізований склад і технологія таблеток тіотриазоліну методом вологої грануляції;
- розроблений склад і технологія таблеток тіотриазоліну з високою стійкістю до роздавлювання методом прямого пресування;
- створені таблетки-ядра пірацетаму по 0,4 г;
- розроблений оптимальний склад і режими нанесення полімерної захисної оболонки на таблетки пірацетаму в псевдозрідженому шарі;
- розроблені методи якісного аналізу пірацетаму і тіотриазоліну в таблетках Ноотрил”;
- розроблений метод спектрофотометричного визначення пірацетаму і тіотриазоліну в таблетках Ноотрил”;
- спільно із спеціалістами іншого профілю складена нормативно-технічна та аналітично-нормативна документація на таблетки Ноотрил”, яка подана в Державний Фармакологічний центр МОЗ України.
Апробація результатів дослідження. Результати досліджень доповідались на науково-практичній конференції Научные направления в создании лекарственных средств в фармацевтическом секторе Украины” (Харків, 2000); на міжрегіональній науково-практичній конференції Актуальні проблеми фармацевтичної науки і практики” (Запоріжжя, 1995); на науково-практичній конференції Современное состояние и направления развития разработок готовых лекарственных средств” (Харків, 2003); на ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія” (Харків, 2003), науково-практичній конференції Тіотриазолін підсумки та перспективи використання в медицині” (Запоріжжя, 2002).
Публікації. Надруковано 16 наукових робіт, з яких 12 у вітчизняних фахових виданнях, 4 роботи в матеріалах і тезах конференцій, отриманий патент України.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
1. Вивчено вплив шести груп допоміжних речовин на процес пресування таблеток, однорідність їх дозування в масі, стійкість до роздавлювання, стирання в установці псевдозрідженого шару, час розпадання і кількісний вміст тіотриазоліну та пірацетаму в таблетках Ноотрил”. Оптимальний склад таблеток Ноотрил” забезпечується при використанні в якості допоміжних речовин цукру, мікрокристалічної целюлози, полівінілпіролідону, крохмалю картопляного і кислоти стеаринової.
2. Оптимальні режими виготовлення таблеток Ноотрил” забезпечуються при вмісті їх в складі 7,4% цукру, 18,6% мікрокристалічної целюлози, 1,34% полівінілпіролідону, 0,25% крохмалю картопляного і 1% кислоти стеаринової. Температура висушування гранул повинна складати 600С і залишкова волога гранул менше 1%.
3. Проведений підбір плівкоутворюючих речовин для покриття таблеток Ноотрил” захисною полімерною оболонкою в установці псевдозрідженого шару. Для покриття таблеток Ноотрил” раціонально використовувати оксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон, твін 80, титан (IV) оксид, тартразин і віск білий при температурі 950С.
4. Вивчено вплив складу плівкоутворюючої суспензії на процес нанесення оболонки і властивості покритих таблеток Ноотрил”. Встановлено, що на них впливає концентрація розчину оксипропілметилцелюлози, кількісний вміст титан (IV) оксиду в плівкоутворюючій системі, температура повітря під газорозподільною решіткою, створення гідрофобного шару.
5. За допомогою гіпер-греко-латинського квадрату вивчено вплив п’яти груп допоміжних речовин на властивості таблеток тіотриазоліну. Висока стійкість таблеток тіотриазоліну до роздавлювання та інші показники забезпечуються при використанні мікрокристалічної целюлози, полівінілпіролідону, цукру, крохмалю кукурудзяного і кислоти стеаринової.
6. Використання мікрокристалічної целюлози, натрію хлориду, Коllidon 17PF, аеросилу, ПЕГ 4000, крохмалю картопляного і кислоти стеаринової дозволяє отримати таблетки тіотриазоліну прямим пресуванням з показниками, які відповідають вимогам Державної фармакопеї України.
7. Проведений вибір різних груп допоміжних речовин з метою отримання таблеток-ядер пірацетаму по 0,4 г. За сукупністю основних показників таблеток пірацетаму кращими допоміжними речовинами є магнію карбонат основний, полівінілпіролідон, ПЕГ 4000, крохмаль картопляний, аеросил і магнію стеарат.
8. Встановлено, що найкраща оболонка утворюється на поверхні таблеток пірацетаму при використанні в якості плівкоутворювача оксипропілметилцелюлози, пластифікатора твіну 80, пігменту титану (IV) оксиду, барвника Е 102.
9. Проведені дослідження з вивчення стабільності і встановлення термінів придатності таблеток Ноотрил”, тіотриазоліну і пірацетаму з оболонкою по 0,4 г. У процесі зберігання основні фізико-хімічні властивості таблеток створених таблеток залишаються без змін протягом двох років (час спостереження).
10. За результатами досліджень опрацьовано аналітично-нормативну документацію на таблетки Ноотрил”, на яку одержано дозвіл Державного фармакологічного центру МОЗ України до 2-ї фази клінічних випробувань. Склад і технологія таблеток Ноотрил” відтворені в промислових умовах ВАТ Галичфарм” і лягли в основу промислового регламенту їх виробництва.

ЛІТЕРАТУРА
1. Абсава Г.И. Новая лекарственная форма пирацетама таблетки по 0,2 г. / Новые лекарственные препараты: Экспресс-информ // ВНИИМИ. - М., 1983. - №12. С. 2-15.
2. Авруцкий Г.Я., Ласкова Н.Т. Место ноотропила в комплексной терапии психических заболеваний. //Симпозиум Клиническое применение препарата ноотропил”. - М., 1976. С. 46-54.
3. Асатов С.И., Усуббаев А.М., Камилов Хн. М. Совершенствование технологии и изучение влияния вида упаковки на стабильность таблеток дибазола. //Хим.-фармац. журн, 2001. - № 4. С. 46-48.
4. Беленiчев I.Ф. Порiвняльна оцiнка антиоксидантної i протиiшемiч-ної активностi тiотриазолiну i пiрацетаму за умов експериментальної iшемiї головного мозку //Одеський мед. журнал, 1999. - № 4 (54). С. 28-31.
5. Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Коваленко С.И. Некоторые аспекты противоишемического действия тиотриазолина в условиях экспериментального нарушения мозгового кровообращения. //Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. С. 43-48.
6. Береговая Е.Г. Влияние на катионно-транспортные функции биомембран как основа антиаритмического действия тиотриазолина // Там же. С. 49-53.
7. Бибик В.В. Новий пiдхiд до фармакопрофiлактики загрози переривання вагiтностi у першопородiль зрiлого вiку // II Нацiональний з’їзд фармакологiв України Фармакологiя 2001 крок в майбутнє”: Тези доп. Дн-ськ, 2001. С. 21-22.
8. Бибик В.В., Мищенко Е.М. Антиоксидантная (антирадикальная) активность нового цереброактивного препарата тиотриазолина в комбинации с ацелизином // Там же. С. 22.
9. Болгов Д.М. Основы фармакодинамики тиотриазолина при длительной компрессорной травме // Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. С. 53-57.
10. Болгов Д.М. Связывающая способность сывороточных белков при краш-синдроме на фоне фармакокоррекции тиотриазолином // II Нацiональ-ний з’їзд фармакологiв України Фармакологiя 2001 крок в майбутнє”: Тези доп. Дн-ськ, 2001. С. 28.
11. Борзунов Е.Е. Исследования в области физико-химической механики таблетирования лекарственных порошкообразных веществ: Автореф. дис. д-ра фармац. наук: 15.00.01 / Львовский гос.мед.ин-т. - Львов, 1972. - 41 с.
12. Виговський В.П. Застосування тiотриазолiну при хронiчних гепатитах // Лiки. - 1994. - № 1-3. С. 38-39.
13. Вивчення впливу природи допомiжних речовин на властивостi таблеток тіотриазолiну з пірацетамом /Л.І. Кучеренко, Б.С. Зiменковський, Т.А. Грошовий та ін. // Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. С. 93-100.
14. Власенкова С.В., Мазур Л.С., Плюшка С.А. Применение аппарата с круговыми вибрациями для сушки гранул лекарственных веществ // Фармация в ХХI веке: инновации и традиции: Тез. докл. междунар. научн. конф., С-Петербург 7-8 апр. 1999. - СПб, 1999. С. 51.
15. Влияние таблеток Ноотрил” на секрецию желудочного сока и состояние слизистой оболочки желудка / В.Р. Стец, І.А. Мазур, Р.В. Стец и др. // II Нацiональний з’їзд фармакологiв України Фармакологiя 2001 крок в майбутнє”: Тези доп. Дн-ськ, 2001. С. 229-230.
16. Воронина Т.А. Фармакология ноотропов и нейропротекторов // Там же. С. 46.
17. Вплив пірацетаму на зміни проміжних філаментів, індукованих іонізую­чим випромінюванням / В.С. Недзвецький, А.О. Тихомиров, Ж.О. Корякіна та ін. // Там же. С. 174.
18. Выбор состава и разработка технологии получения таблеток экстракта касатика молочно-белого / С.А. Минина, Т.В. Астахова, Н.И. Пряхина и др. // Хим.-фармац. журн, 2001. - № 2. С. 24-26.
19. Геруш I.В. Розподiл тiотриазолiну у тканинах органiзму щурiв // II Нацiональний з’їзд фармакологiв України Фармакологiя 2001 - крок в майбутнє”: Тези доп. Дн-ськ, 2001. С. 53-54.
20. Геруш О.В., Кособа Р.Б. До механiзму натрiйуретичної дiї тiотриазолiну // Фармакологiчний вiсн. - 1998. - №3. С. 57-59.
21. Грошовый Т.А. Оптимизация процессов создания и исследование таблетированных лекарственных препаратов: Автореф. дис. д-ра фармац. наук: 15.00.01 / Харьк.гос.фарм.ин-т. Харьков, 1989. 45 с.
22. Грошовый Т.А., Маркова Е.В., Головкин В.А. Математическое планирование эксперимента в фармацевтической технологии // К.: Вища шк., 1992. 187 с.
23. Гуйтур М.М. Экспериментальное изучение нейропротективных свойств препарата Perminar”R в сравнении с известными и новыми церебропротекторами (пирацетам, тиотриазолин), в условиях моделирования ишемического повреждения головного мозга // Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. - Запорiжжя, 2002. - Випуск VIII. - С. 58-63.
24. Гуреева С.Н. Оптимизация промышленного производства таблеток с полимерной оболочкой, содержащих труднорастворимые и окрашенные вещества: Автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.01 / Харьк. гос.фарм.ин-т. - Харьков, 1991. - 25 с.
25. Демченко В.О. Організаційно-економічні дослідження з створення лікар­ських засобів серцево-судинної дії та розробка технології таблеток ніфедипіну з полімерною оболонкою: Автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.01 / Запорізький держ.мед.ун-т. -Запоріжжя, 1997. - 25 с.
26. Демчук И.А. Процесс капсулирования твердых лекарственных форм в аппаратах с псевдоожиженным слоем: Автореф. дис. канд. технич. наук: 15.00.01 / Львовский гос.политехн.ин-т. - Львов, 1991. - 17 с.
27. Демчук І.А., Грошовий Т.А., Кучеренко Л.І. Вивчення властивостей метилцелюлозної плівки, що наноситься на таблетки в псевдозрідженому шарі // Вісник фармації.-2001.- № 3 (27). С.68.
28. Державна Фармакопея України / Державне підприємство Науково-експертний фармакопейний центр. - 1-е вид. - Харків: РІРЕР, 2001. - 556 с.
29. Довбиш М.А. Застосування тіотриазоліну при гострих обструкціях верхніх сечових шляхів // Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. - Запорiжжя, 2002. - Випуск VIII. - С. 154-158.
30. До питання про стресопротекторні властивості пірацетаму в експерименті та клініці / Т.О. Дев'яткіна, О.М. Важнича, Е.Г. Коваленко та ін. // II Нацiональний з’їзд фармакологiв України Фармакологiя 2001 - крок в майбутнє”: Тези доп. - Дн-ськ, 2001. - С. 75.
31. Дослiдження з створення плiвкоутворюючого розчину для покриття таблеток Ноотрил” захисною полiмерною оболонкою /Л.І. Кучеренко, Т.А. Грошовий, В.В. Дячок та ін. // Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. - Запорiжжя, 2002. -Випуск VIII. - С. 81-87.
32. Дроговоз С.М. Перспективи створення синтетичних гепатопротекторiв в Українi. //Лiки. - 1994. - № 1-3. - С. 26-27.
33. Дроговоз С.М., Салтикова С.І. Механізм гепатозахисної дії тіотриазоліну // Вісник фармації. - 1994. - № 5-6. - С. 80-84.
34. Дуева О.В. Биофармацевтическое обоснование состава и технологии лекарственных форм с тиотриазолином: Автореф. дис. ... канд. фармац. наук: 15.00.01 / Харк.гос.фарм.ин-т.- Х., 1987. - 25 с.
35. Дунаев В.В., Крайдашенко О.В., Березин А.Е. Применение нового кардиопротекторного средства тиотриазолина в терапии ишемической болезни сердца у лиц старшего возраста // Экспериментальная и клинич. фармакология 1996. Т. 59, № 1. С. 21-23.
36. Жарікова Н.О. Розробка та дослідження оптимальних складів таблеток нікардипіну гідрохлориду і цинаризину: Автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.01 / Запор.держ.мед.ун-т. - Запоріжжя, 1997. - 24 с.
37. Изменение церебральной гемодинамики под влиянием тиотриазолина при моделировании вестибуловегетативных расстройств / Н.А. Скоромный, Г.Ф. Крутыпорох, Н.Н. Скоромная и др. // Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. С. 113-116.
38. Імуностимулюючий вплив ноотрилу на деякі ланки імунітету / В.О. Малажев, М.О. Волошин, І.В. Сидорова та ін. // Там же. С. 104-108.
39. Использование препарата тиотриазолина в комплексном лечении функциональных заболеваний сердечно-сосудистой системы у детей и подростков / Л.Н. Боярская, В.И. Мазур, И.В. Солодова и др. // Там же. С. 135-138.
40. Казаринов М.О., Штейнгарт М.В., Грошовий Т.А. Проблеми і сучасний стан виробництва таблетованих лікарських засобів // Фармац. журн. 1994. - № 4. С. 64-67.
41. Капшитарь А.В. Оценка эффективности лапароскопической блокады круглой связки печени с включением тиотриазолина в лечении больных катаральной формой острого холецистита // Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. С. 165-167.
42. Кількісне визначення пірацетаму методом газової хроматографії /Л.В.Вронська, Л.І.Кучеренко, Л.О.Лебединець та ін. // Фармаком. 2001. № 3 (27). С.124-127.
43. Коган В.С., Орлов Л.Н., Применко Л.Л. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов // М.: Медицина, 1986. - 287 с.
44. Кожакина И.П. Оптимизация промышленного производства ряда таблетированных препаратов: Автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.01/ Львовск. гос. мед. ин-т. Львов, 1986. 22 с.
45. Коломоєць М.Ю., Хуклiна О.С. Патогенiчне обгрунтування дезінтоксика­цiйної та протиоксидантної терапiї в комплексному лiкуваннi хронiчних дифузiйних захворювань печiнки // Лiкарська справа. 1998. - № 6. С. 51-56.
46. Компанцева Е.В., Гаврилин М.В., Монастирева И.И. Изучение взаимодействия дипразина с некоторыми полимерами в водных растворах и твердом состоянии // Хим.-фармац. журн. 2000. Т. 34, № 7. С. 52-54.
47. Компендиум. Лекарственные препараты 2001/2002. /Под ред. проф. Коваленко В.Н., Викторова А.П. //К.: Морион, 2001. 1536 с.
48. Корекція стану перекисного окислення ліпідів та антиперекисних факторів в хворих з хронічною серцевою недостатністю на тлі симптоматичної ниркової артеріальної гіпертензії. /В.І. Кошля, С.М. Дмитрієва, С.П. Пузік та ін. //Акту­альнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. С. 168-169.
49. Костенко І.Ф. Імунореабілітація дітей, котрі часто хворіють, з застосуванням засобів антиоксидантної і анаболічної дії //Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1998. - № 6. С. 23-25.
50. Кривицкая Г.Н., Гельфанд В.В., Попова Э.Н. Деструктивные и репаративные процессы при очаговых поражениях головного мозга //М.: Медицина, 1980. - 216 с.
51. Кучеренко Л.І., Грошовий Т.А. Оптимiзацiя складу таблеток тiотриазолiну //Вiсник фармацiї. 2001. - № 3 (27). С. 54.
52. Кучеренко Л.І., Грошовий Т.А., Георгiєвський Г.В. Вивчення впливу допомiжних речовин на властивостi таблеток тiотриазолiну //Научные направления в создании лекарственных средств в фармац. секторе Украины: Тез. докл. Х., 2000. С. 84-85.
53. Кучеренко Л.І., Грошовий Т.А., Калинюк Т.Г. Вивчення впливу кiлькiсних фармацевтичних факторiв на властивостi таблеток Тiотриазолiн” //Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. - Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. С. 87-93.
54. Лысенко Е.А., Бибик Е.Ю. Влияние ацелизина в комбинации с тиотриазолином на состояние липидпереокисления в условиях острой церебральной ишемии. //II На-цiональний з’їзд фармакологiв України Фармакологiя 2001 крок в майбутнє”: Тези доп. Дн-ськ, 2001. С. 156.
55. Лук'янчук В.Д., Бібік О.Ю. Розробка дозованого режиму комбiнованого застосування ацелiзину i тiотриазолiну за умов гострої iшемiї головного мозку //Одеський мед. журн. 2000. - № 2. С. 13-15.
56. Лук'янчук В.Д., Савченкова Л.В., Бібік О.Ю. Окисний гомеостаз мозку при iшемiї досвiд експериментальної фармокотерапiї: (огляд лiтератури i власних дослiджень) //Журн. АМН України. 2001. - № 4. С. 647-659.
57. Лунец Е.Ф., Харламова А.Н., Маслова Г.Т. Роль перекисного окисления в патогенезе ишемии мозга возможности ее коррекции. //Острая ишемия органов и ранние постишемические расстройства. М.: Медицина, 1978. С. 133-134.
58. Луценко Р.В. Порiвняння активностi рiзних доз пiрацетаму при гострому стресi //II Нацiональний з’їзд фармакологiв України Фармакологiя 2001 крок в майбутнє”: Тези доп. Дн-ськ, 2001. С. 155.
59. Мартинюк Л.П. Вплив комплексної терапії з використанням тіотриазоліну на клініко-лабораторні показники та мінеральну щільність кісткової тканини у хворих з хронічною нирковою недостатністю //Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. С. 169-174.
60. Мельничук З.А., Христич Т.М., Кендзерська Т.Б. Порушення окисного гомеостазу та антиоксидантна терапія при хронічному панкреатиті //Там же. С. 174-176.
61. Мерзляк С.В. Вплив тіотриазоліну на імунні процеси хворих на гострий калькульозний пієлонефрит у післяопераційному періоді //Урологія. 1999. - № 4. С. 17-20.
62. Мерзляк С.В. Динаміка змін деяких показників гемостазу у хворих на гострий пієлонефрит під впливом тіотриазоліну //Там же. 1999. - № 2. С. 13-14.
63. Нейко Є.М., Шевчук I.М Тiотриазолiн як засiб патогенетичної терапiї хронiчного гепатиту //Журн. АМН України. 1998. - № 4. С. 735-743.
64. Неруш П.О., Романенко Л.А., Демченко О.М. Вплив пірацетаму на поведінкові реакції щурів за умов дії низькодозованого опромінення //II Нацiональний з’їзд фармакологiв України Фармакологiя 2001 крок в майбутнє”: Тези доп. Дн-ськ, 2001. С. 176.
65. Никова Г., Шекеджийски Р., Дмитров Е. Сравнително изследване на Еlcema и Avicel PH 101 като помощно вещество за твьрди дозирани лекарствени форми .I.Таблетки, приготовлени след влажно гранулиране //Фармация (Бьлг.). 1994. - 34. С. 18-22.
66. Новик Ф.С., Арсов Я.Б. Оптимизация процессов технологии металлов методами планирования єкспериментов. М.: Машиностроение; София: Техника, 1980. 340 с.
67. Об общей фармакопейной статье Растворение” /В.Л Багирова, Л.Н. Взорова, Л.К. Граковская та ін. //Хим.-фармац. журн. 2001. - № 4 С. 39-41.
68. Оценка фармакодинамических эффектов тиотриазолина при гиперлипидемии //В.В. Дунаев, И.М. Белай , И.А. Мазур и др. //Актуальнi питання фар­мац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. С. 70-73.
69. Пашнев П.Д. Создание составов, разработка технологии новых лекарственных препаратов в форме таблеток и гранул с растительными экстрактами и их исследование: Дис. в форме научн. доклада д-ра фармац. наук: 15.00.01/ Харьк.гос.фарм.ин-т. Харьков, 1992. 53 с.
70. Паращук Б.М. Стан вільнорадикальних процесів у хворих на псоріаз та застосування тіотриазоліну для їх корекції //Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. С. 184-188.
71. Пермяков Н.К., Хучуа А.В., Туманский В.А. Постреанимационная энцефалопатия //М.: Медицина, 1986. 287 с.
72. Печерский П.П. Исследования по оптимизации технологии лекарств аптечного производства и совершенствование механизации трудоемких процессов работы: Дис. в форме научн. доклада д-ра фармац. наук: 15.00.01 / Харьковс. гос. фарм. ин-т. Харьков, 1992. 54 с.
73. Пiняжко О.Р., Пiняжко О.С. Нейропротекторнi та ранозагоювальнi властивостi тiотриазолiну i його нових лiкарських форм // II Нацiональний з’їзд фармакологiв України Фармакологiя 2001 крок в майбутнє”: Тези доп. - Дн-ськ, 2001. С. 196.
74. Поливода С.Н., Черепок А.А., Сычев Р.А. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью: эффективность и патофизиологическое обоснование применения тиотриазолина //Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. - Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. С. 193-196.
75. Применение тиотриазолина и прерывистой нормобарической гипоксии при лечении больных ИБС с артериальной гипертензией //В.Г. Дейнега, А.М. Мамедов, Н.Ф. Шапран и др. // Там же. С. 64-69.
76. Результаты клинического применения антиоксиданта тиотриазолина в комплексном лечении больных с тяжелой черепно-мозговой травмой. /Л.А. Дзяк, Н.И. Зорин, Е.А. Анин и др. // Там же. С. 146-151.
77. Репаративные процессы в постишемической церебральной коре в ранний постреанимационный период /А.А. Милохин, С.В. Буравков, Е.А. Никонова и др. //Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1990. - № 5. C. 506-508.
78. Розробка методу якiсного та кiлькiсного визначення пiрацетаму в таблетках Ноотрил” /Л.І. Кучеренко, І.М. Кожарська, З.Б. Моряк та ін. //Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. С. 101-104.
79. Руденко Г.М. Результаты клинических испытаний отечественного препарата пирацетам //Новые фармакологические препараты: сердечно-сосудистые, психотропные, антиаллергические //Сб. тр. ВНИХФИ. М., 1982. Вып. 9. С. 121-126.
80. Сиволап В.Д., Сиволап В.В. Оптимізація терапії післяінфарктної стенокардії тіотриазоліном //Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. С. 219-223.
81. Сидорова И.В., Кучеренко Л.И., Лящук С.Н. Анализ химико-фармакологи­ческого взаимодействия пирацетама с тиотриазолином //Там же. - С. 108-112.

82. Славкин Е.Ю., Пицера М.В., Славкина Ю.Л. Обоснование антиоксидантной терапии при головной боли у детей в периоде пре- и пубертата //Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. С. 203-206.
83. Славкин Ю.Л. Опыт использования тиотриазолина с пирацетамом при головной боли у детей //Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запоріжжя, 1998. Вип. 2, Т. 2. С. 204-207.
84. Славкин Ю.Л., Стец В.Р., Славкина Т.Ю. Эффективность сочетания применения тиотриазолина и пирацетама при головной боли у детей //Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запоріжжя, 1998. Вип. 2, Т. 2. С. 202-204.
85. Славкiн Ю.Л. Цефалгiї у дiтей в пре- i пубертантному перiодi: механiзми, дiагностика та обгрунтування вибору терапiї: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: / Запор.держ.мед.ун-т. Запоріжжя, 1999. 20 с.
86. Спиженко Ю.П., Борщевская М.И. Кристалличность лекарственных субстанций, ее изучение и влияние на качество различных ГЛС //Лiки України. 1999. - № 12. С. 10-11.
87. Старосек В.Н., Фомочкин И.И. Лекарственная коррекция гипоксии, реактивности сосудов микроциркуляции русла поджелудочной железы, процессов перекисного окисления липидов и активности дегидрогеназ при остром панкреатите // II Нацiональний з’їзд фармакологiв України Фармакологiя 2001 крок в майбутнє”: Тези доп. Дн-ськ, 2001. С. 228.
88. Старосек В.Н., Фомочкин И.И., Скоромный А.Н. Экспериментальное и клиническое обоснование применения тиотриазолина при лечении острого панкреатита //Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. С. 210-216.
89. Степанюк Г.I., Тереховський А.I., Бобрук В.П. Терапевтична ефективнiсть тiотриазолiну при експериментальнiй опiковiй травмi // II Нацiональний з’їзд фармакологiв України Фармакологiя 2001 крок в майбутнє”: Тези доп. Дн-ськ, 2001. С. 228-229.
90. Степанюк Г.І., Шевчук О.К. Захисна дія тіотриазоліну при експериментальній виразці шлунку у щурів // Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. - С. 116-119.
91. Стец Р.В. Повышение эффективности терапии ишемической болезни сердца у лиц пожилого и старческого возраста // Там же. С. 217-219.
92. Суховой Г.П. Розробка оптимальних складів та технології таблеток карбацетаму і пірикапірону: Автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.01/ Запор.держ.мед.ун-т. Запоріжжя, 1998. 16 с.
93. Сяркевич О.Р. Розробка і біофармацевтичне вивчення лікарських форм з піроксикамом: Автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.01 / Харк.держ.фарм.ак-я. Х., 1993. 22 с.
94. Тіотриазолін в комплексній терапії цирозів печінки //Є.М. Стародуб, О.Є. Самогальська, І.І. Мельник та ін. //Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. С. 206-210.
95. Тимошенко Н.Г. Разработка состава, технологии и биофармацевтическое изучение таблетированных лекарственных форм с индотером, нонахлазином и этаперазином: Автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.01 / Львовс.гос.мед.ин-т. - Львов, 1988. 19 с.
96. Тиотриазолин в терапии ишемической болезни сердца у лиц старшего возраста / В.В. Дунаев, О.В. Крайдашенко, Н.П. Красько и др. // Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. С. 158-162.
97. Тиотриазолин - достижения и перспективы применения в гепатологии /Н.А. Волошин, А.Д. Визир, В.В. Дунаев и др. // Зб. наук. праць співробітників КМАПО ім П. Щупика. Київ, 2000. Вип. 9, Кн. 4. С. 30-36.
98. Тиотриазолин - создание, механизм действия, достижения и перспективы применения в медицине /А.Д. Визир, В.А. Визир, Дунаев В.В. и др. // Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. С. 3-11.
99. Тихонов О.I., Сокуренко I.А. Вибiр покриття для таблеток Спiрумел” // Вiсник фармацiї. 2001.- № 3 (27). С. 57.
100. Тодоріко Л.Д., Рубель Г.І. Функціональна активність мембрано-рецепторного комплексу еритроцитів при бронхіальній астмі з адренергічним дисбалансом в динаміці лікування тіотриазоліном //Актуальнi питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя, 2002. Випуск VIII. С. 223-226.
101. Трофименко В.В. Оптимизация технологии получения тиотриазолина и продуктов его синтеза. Сообщение 3. Разработка лабораторно-промышленного синтеза 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты // Там же. С. 126-129.
102. Фармако-биохимические аспекты противоишемического действия препарата тиотриазолин в условиях эксперимента /В.В. Дунаев, И.Ф. Беленичев, И.А. Мазур и др. // Там же. С. 73-80.
103. Фомочкiн И.И., Казакова В.В., Колбасин П.Н. Клиническая эффекивность трентала и тиотриазолина при лечении острого панкреатита // Клiнiчна хiрургiя. 1999 - № 10. С. 10-12.
104. ФСУ-4-994-00.
105. Формування лiкарських порошкових систем в умовах вiбрацiйного поля /П.П. Печерський, I.А. Вишневський, В.В. Нежувака та ін. //Фармац. журн. 2000. - № 4. С. 51-55.
106. Шаповалов В.В., Шаповалова В.О., Друшлякова Л.В