СТВОРЕННЯ АЕРОЗОЛЬНОГО ПЛІВКОУТВОРЮЮЧОГО ЛІКАРСЬКОГО ПРЕПАРАТУ З ФЕНОЛЬНИМ ГІДРОФОБНИМ ПРЕПАРАТОМ ПРОПОЛІСУ ДЛЯ ВИКОРИСТАННЯ У МЕДИЧНІЙ РАДІОЛОГІЇ : СОЗДАНИЕ аэрозольного пленкообразующего Лекарственного препарата с фенольным гидрофобным ПРЕПАРАТОМ ПРОПОЛИСА ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В медицинской радиологии

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

АНДРЄЄВА ІННА ВІКТОРІВНА

УДК 615.451.35:638.135:615.849

СТВОРЕННЯ АЕРОЗОЛЬНОГО ПЛІВКОУТВОРЮЮЧОГО ЛІКАРСЬКОГО ПРЕПАРАТУ З ФЕНОЛЬНИМ ГІДРОФОБНИМ ПРЕПАРАТОМ ПРОПОЛІСУ ДЛЯ ВИКОРИСТАННЯ У МЕДИЧНІЙ РАДІОЛОГІЇ

Спеціальність 15.00.01 Технологія ліків та організація фармацевтичної справи

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Заслужений діяч науки і техніки України, доктор фармацевтичних наук, професор Тихонов Олександр Іванович

Харків 2003

ЗМІСТ
стор.

ВСТУП . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6

Розділ 1.

Сучасний стан проблеми променевих уражень шкіри та їх лікування (огляд літератури) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11

1.1.

Радіотерапія в онкології. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11

1.2.

Клініка та патогенез променевих ушкоджень . . . . . . . . . . . . . .

13

1.3.

Лікування та профілактика променевих ушкоджень . . . . . . . .

15

1.4.

Перспективи застосування фенольних сполук у медичній радіології . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

20

1.5.

Прополіс, його хімічний склад, фізико-хімічні та фармакологічні властивості . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

22

1.6.

Плівкоутворюючі аерозолі . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

25

1.7.

Допоміжні речовини у технології плівкоутворюючих аерозолів . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

27

1.8.

Аналіз асортименту лікарських препаратів для профілактики і лікування променевих пошкоджень . . . . . . . .

30

Висновки

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

33

Експериментальна частина

Розділ 2.

Об’єкти та методи дослідження . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

34

2.1.

Об’єкти дослідження. Характеристика лікарських і допоміжних речовин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

34

2.2.

Фізико-хімічні методи дослідження . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

36

2.3.

Дослідження якості розпилу аерозолю. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

41

2.4.

Дослідження анестезуючих властивостей місцевих анестетиків . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

42

2.5.

Мікробіологічні методи дослідження . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

44

2.6.

Біофармацевтичні дослідження аерозольних концентратів . . .

47

2.7.

Методики хімічного контролю технологічного процесу. . . . .

48

2.7.1.

Якісне та кількісне визначення фенольних сполук у плівкоутворюючому аерозолі . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

48

2.7.2.

Якісне та кількісне визначення тримекаїну у плівкоутворюючому аерозолі . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

50

2.7.3.

Якісне та кількісне визначення спирту етилового у плівкоутворюючому аерозолі . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

52

Розділ 3.

Розробка складу та технології плівкоутворюючого аерозольного препарату з ФГПП . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

54

3.1.

Обґрунтування вибору концентрації ФГПП у препараті . . . . .

54

3.1.1.

Фізико-хімічні дослідження спиртових розчинів ФГПП. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

54

3.1.2.

Біологічні дослідження по обґрунтуванню концентрації ФГПП. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

58

3.2.

Експериментальне обгрунтування вибору анестетику та його концентрації у складі аерозолю. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

60

3.3.

Дослідження можливості одержання стабільної системи аерозольного препарату . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

64

3.4.

Аналіз фізичних та технологічних показників аерозольних плівок. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

68

3.5.

Біофармацевтичні дослідження плівкоутворюючого аерозолю з ФГПП. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

74

3.5.1.

Вивчення швидкості і повноти вивільнення фенольних сполук ФГПП з аерозольних концентратів. . . . . . . . . . . .

75

3.5.2.

Вивчення швидкості і повноти вивільнення тримекаїну з аерозольних концентратів. . . . . . . . . . . . . .

77

3.6.

Дослідження дисперсності препарату . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

77

3.7.

Вивчення якості розпилу і встановлення оптимальної концентрації пропеленту . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

80

3.8.

Вибір матеріалів клапано-розпилювальної системи . . . . . . . . .

82

3.9.

Технологія виготовлення плівкоутворюючого аерозольного препарату . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

85

Висновки

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

92

Розділ 4.

Фізико-хімічні дослідження плівкоутворюючого аерозолю з ФГПП і вивчення його стабільності . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

93

4.1.

Якісний аналіз плівкоутворюючого аерозолю з ФГПП. . . . . .

93

4.2.

Кількісний аналіз аерозолю . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

95

4.3.

Вивчення стабільності плівкоутворюючого аерозолю з ФГПП в скляних балонах з полімерним покриттям . . . . . . . . .

97

4.4.

Вивчення стабільності плівкоутворюючого аерозолю з ФГПП в алюмінієвих балонах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

100

Висновки

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

105

Розділ 5.

Дослідження фармакологічних та мікробіологічних властивостей аерозолю . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

107

5.1.

Вивчення загальної фармакологічної активності та специфічної дії розробленого аерозолю . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

107

5.2.

Вивчення нешкідливості препарату (місцевоподразнюючої, алергізуючої дії, гострої та хронічної токсичності) . . . . . . . . .

112

5.2.1.

Встановлення місцевоподразнюючої та алергізуючої дії . .

112

5.2.2.

Дослідження гострої та хронічної токсичності аерозолю. . .

113

5.3.

Вивчення антимікробної активності препарату. . . . . . . . . . . . .

115

Висновки

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

116

Загальні висновки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

117

Список використаних джерел . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

119

Додатки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

134

СКОРОЧЕННЯ НАЗВ І ТЕРМІНІВ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ У ДИСЕРТАЦІЇ

· ФГПП

фенольний гідрофобний препарат прополісу

· НТД

нормативно-технічна документація

· АНД

аналітична нормативна документація

· ДФУ

Державна фармакопея України

· ДНЦЛЗ

Державний науковий центр лікарських засобів

· РТ

радіотерапія

· Na-КМЦ

натрій-карбоксиметилцелюлоза

· ОПМЦ

оксипропілметилцелюлоза

· ЕЦ

етилцелюлоза

· ПВС

полівініловий спирт

· ПВБ

полівінілбутираль

· ПВП

полівінілпіролідон

ВСТУП

АКТУАЛЬНІСТЬ ТЕМИ. Злоякісні новоутворення є однією з найгостріших проблем у світі. Особливо актуальна ця проблема для України, що зазнала на собі наслідки глобальної радіаційної катастрофи.
Відомо, що нині майже 70% ракових хворих отримують радіотерапію як частину програми їх первинного лікування, або ж у зв’язку з рецидивом хвороби. Сумарні поглинуті дози випромінювання знаходяться на межі толерантності нормальних тканин, оточуючих злоякісне новоутворення, і саме ця обставина, на тлі загальновідомих пошкоджуючих властивостей самого іонізуючого випромінювання, дає грунт щодо виникнення різних типів променевих уражень.
До числа найефективніших засобів лікування та профілактики ускладнень променевих уражень шкіри і слизових оболонок належать фенольні сполуки природного походження, які містяться, зокрема, у виділеному з прополісу фенольному гідрофобному препараті прополісу (ФГПП), що має протипроменеву, протизапальну, репаративну та капілярозміцнюючу дію. Слід відзначити, що ранні місцеві пошкодження слизових оболонок та шкіри супроводжуються відчуттям болю, для купірування якого доцільне застосування місцевих анестетиків.
В останній час гостро постає питання про щадячі і зручні шляхи нанесення лікарських препаратів на уражені ділянки тіла. Однією з перспективних лікарських форм при лікуванні захворювань шкіряних покровів і слизових оболонок є плівкоутворюючі аерозолі. Особливо треба підкреслити їх переваги при нанесенні на пошкодження специфічної локалізації, наприклад, області порожнини рота та дна язика.
У зв’язку з тим, що асортимент препаратів на основі природних сполук для профілактики та лікування променевих пошкоджень обмежений, проблема створення нового лікарського препарату в аерозольній упаковці, що має виражену комплексну протипроменеву, анестезуючу, протизапальну, капілярозміцнюючу та репаративну дію, є надзвичайно актуальною.
ЗВ’ЯЗОК РОБОТИ З НАУКОВИМИ ПРОГРАМАМИ, ПЛАНАМИ, ТЕМАМИ. Дисертаційна робота виконана згідно з планами науково-дослідних робіт Національної фармацевтичного університету (Створення нових лікарських препаратів на основі рослинної та природної сировини, зокрема продуктів бджільництва, для дорослих і дітей”, № держреєстрації 0198U007008) та проблемної комісії Фармація” МОЗ України.
МЕТА І ЗАДАЧІ ДОСЛІДЖЕННЯ. Метою роботи була розробка науково обґрунтованого складу, технології та методик контролю якості плівкоутворюючого аерозолю з ФГПП, призначеного для застосування у медичній радіології.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:
теоретично та експериментально обґрунтувати створення плівкоутворюючого аерозольного лікарського препарату на основі біологічно активної субстанції фенольного гідрофобного препарату прополісу, призначеного для профілактики і лікування променевих уражень шкіри та слизових оболонок;
провести комплекс фізико-хімічних, технологічних і біофармацевтич­них досліджень, спрямованих на розробку оптимального складу препарату;
обґрунтувати технологію плівкоутворюючого аерозолю;
провести дослідження по встановленню основних показників якості аерозолю з ФГПП, розробити умови його зберігання та термін придатності;
провести біологічні дослідження розробленого аерозольного препарату;
розробити та апробувати проект технологічного тимчасового регламе­нту виробництва аерозолю в промислових умовах;
розробити проект АНД на запропонований аерозольний препарат.
Об’єкти дослідження. Об’єктом дослідження є плівкоутворюючий аерозоль з ФГПП для використання в радіології.
Предмет дослідження. Предметом дослідження є розробка складу і технології лікарського препарату з ФГПП у вигляді плівкоутворюючого аерозолю.
Методи дослідження. Визначення фізико-хімічних та технологічних показників аерозолю проводили за загальновизнаними методиками. Для ідентифікації препарату використовували методи тонкошарової та паперової хроматографії, кольорові та осадові реакції; для кількісного визначення основних речовин спектрофотометричний метод та кислотно-основного титрування. Вивчення нешкідливості та специфічної активності аерозолю здійснювали методами токсикологічних та фармакологічних досліджень.
НАУКОВА НОВИЗНА ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. Вперше теоретично та експериментально обґрунтовані склад і раціональна технологія плівкоутворюючого аерозолю, який містить ФГПП і призначений для профілактики та лікування променевих уражень шкіри, слизових оболонок і має багатонаправлену терапевтичну дію (протипроменеву, анестезуючу, протизапальну, репаративну, капілярозміцнюючу).
Вивчені фізико-хімічні, технологічні, біофармацевтичні, мікробіологічні властивості розробленого аерозолю, запропоновані методи контролю якості, визначені умови і час його зберігання.
Доклінічними фармакологічними дослідженнями показана висока специфічна активність аерозолю з ФГПП при лікуванні променевих уражень шкіри та слизових оболонок.
За одержаними результатами отримано патент на винахід за № 58886А від 15 серпня 2003 року (Бюл. № 8).

ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. Для використання в практиці медичної радіології запропонований новий лікарський засіб у формі плівкоутворюючого аерозолю з ФГПП, що має виявлений комбінований ефект: протипроменевий, протизапальний, репаративний, капілярозміцнюючий.
Розроблено проект технологічного тимчасового регламенту на виробництво препарату та апробовано промислову технологію виробництва (акт від 13.03.03 р.)
Розроблено проект АНД на запропонований аерозольний лікарський препарат.
Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького (акт впровадження від 03.06.02 р.), Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 05.06.02 р.), Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 12.03.03 р.) та Київського Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (акт впровадження від 17.06.02 р.).
ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК ЗДОБУВАЧА.
Автором особисто проведено:
аналіз літературних даних стосовно лікування і профілактики променевих ушкоджень, перспектив застосування фенольних сполук у радіології, проведено аналіз номенклатури лікарських засобів, що застосовуються для лікування і профілактики променевих ушкоджень;
теоретично та експериментально обґрунтовано склад та технологію нового лікарського препарату з ФГПП плівкоутворюючого аерозолю;
розроблено методики контролю якості аерозолю з ФГПП, які увійшли до проекту аналітичної нормативної документації;
розроблено проект технологічного регламенту на виробництво плівкоутворюючого аерозолю з ФГПП та апробовано промислову технологію його виробництва;
узагальнено результати експериментальних досліджень: специфічної протипроменевої дії, мікробіологічної активності, нешкідливості препарату.
Персональний внесок у всіх опублікованих наукових працях зі співавторами (Тихоновим О.І., Тихоновою С.О., Шакіною Т.М., Компанєйцем Є.І., Барабоєм В.А., Азаренко Ю.М.) вказується за текстом дисертації.
АПРОБАЦІЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДИСЕРТАЦІЇ. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися на науково-практичній конференції Ліки людини” (Харків, 2001 р.), ІІ Національному з’їзді фармакологів України Фармакологія 2001 крок у майбутнє” (Дніпропетровськ, 2001 р.), науково-практичних конференціях Клінічна фармація в Україні: фокус на онкологічного хворого” (Харків, 2001 р.), Сучасні проблеми фармацевтичної науки і практики (Харків, 2001 р.), Вчені майбутнього” (Одеса, 2002 р.), Фармація ХХІ століття” (м. Харків, 2002 р.), Апітерапія: Погляд у майбутнє” (м. Харків, 2002 р.).
ПУБЛІКАЦІЇ. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 12 наукових робіт, у тому числі 6 наукових статей, 5 тез доповідей та 1 патент.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Теоретично та експериментально доведено доцільність створення плівкоутворюючого аерозольного лікарського препарату на основі біологічно активної субстанції фенольного гідрофобного препарату прополісу, призначеного для використання у медичній радіології.
2. На підставі результатів проведених фізико-хімічних, біофармацевтичних, мікробіологічних, біологічних досліджень розроблено оптимальний склад плівкоутворюючого аерозолю, що містить: ФГПП 0,25 (1%), тримекаїну 1,25 (5%), ПВП 2,5 (10%), спирт етиловий 21,0 (84%), хладон 134а 5,0 (20% по відношенню до маси концентрату).
3. Розроблено технологію плівкоутворюючого аерозолю з ФГПП, яка передбачає визначений порядок розчинення та оптимальні режими перемішування і часу розчинення біологічно активних та допоміжних речовин.
4. Запропоновано методики ідентифікації ФГПП, тримекаїну і спирту етилового у препараті. Визначено органолептичні, фізико-хімічні, мікробіологічні та технологічні показники якості аерозолю з ФГПП.
5. Розроблено методики кількісного визначення суми фенольних сполук (УФ-спектрофотометрія), тримекаїну (кислотно-відновне титрування) та спирту етилового (газорідинна хроматографія) у плівкоутворюючому аерозолі з ФГПП.
6. Експериментально доведено стабільність аерозолю у процесі зберігання впродовж 2-х років при температурі +20±5°С і +5±3°С у двох видах упаковки.
7. Розроблено проекти аналітичної нормативної документації та технологічного регламенту виробництва на плівкоутворюючий аерозоль з ФГПП, які апробовані в заводських умовах на дослідному заводі ДНЦЛЗ.
8. У результаті проведення мікробіологічних досліджень встановлено антимікробну активність аерозолю по відношенню до грампозитивних (S.aureus, B.subtilis) та грамнегативних (E.coli, P.aeruginosa) мікроорганізмів.
9. Проведеними біологічними дослідженнями встановлено протипроменеву, анестезуючу, протизапальну, капілярозміцнюючу, репаративну дію, а також нешкідливість препарату, що підтверджено результатами вивчення алергізуючої, місцевоподразнюючої дії, гострої та хронічної токсичності на лабораторних тваринах, а також гістологічними методами.
10. Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу ряду вузів України.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Стариков И.С. Современные представления о канцерогенозе // Междунар. медиц. журн. 2000. Т. 6, № 1. С. 76-79.
2. Ромашенко А.Е., Нягу А.И., Логановский К.М. Радиационная медицина в объективной оценке последствий Чернобыльской катастрофы // Междунар. журн. радиационной мед. 2000. № 1. С. 7-15.
3. Львова Л.В. Новый взгляд на старые проблемы // Провизор. 2001. № 10. С. 10-12.
4. Протоколи променевої терапії: Протираковий дослідницький Центр Британської Колумбії, Канада. Х., 2000. 198 с.
5. Сердюк А.М. Трагедії, які стосуються кожного з нас (сучасний стан медичних наслідків Чорнобильської катастрофи) // Здоровье и питание. 1998. №. 2. С. 3-5.
6. Николенко В.Ю., Бондаренко Г.А., Головченко Ю.И. Медицинские последствия действия ионизирующих излучений // Междунар. мед. журн. 1999. Т. 5, № 3. С. 109-111.
7. Худолей В.В., Дятченко О.Т. Экологическая обстановка, демография и злокачественные новообразования // Вопросы онкологии. 1998. Т. 44, № 3. С. 5-6.
8. Хансон К.П., Барчук А.С. Состояние и перспективы развития онкологической помощи населению // Вопросы онкологии. 1999. Т. 45, № 2. С. 6-8.
9. Пантік В. Загальна характеристика іонізуючого випромінювання та його впливу на організм людини // Вісник ВДУ. 1998. № 8. С. 129-132.
10. Новые технологии лечения местных лучевых повреждений кожи с помощью низкоинтенсивного лазерного излучения и аппликационной сорбции / Л.И.Симонова, А.А.Крапивный, Т.П.Якимова и др. // Фотобиология и фотомедицина. 1998. № 1. С. 95-100.
11. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями: Рук. для врачей / Под ред. В.И.Чисова. М.: Медицина, 1989. 560 с.
12. James I., Stark. Sequencing of chemotherapy and radiotherapy in Breast Cancer // N.Engl. J. Med. 1996. Vol. 335, N.# 16. P. 1240-1241.
13. The sequencing of chemotherapy and radiation therapy after conservative surgery for early stage breast cancer / Rechit A., Come S., Henderson I. at al. // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 334, N# 21. P. 1356-1362.
14. Breast cancer, diagnosis & treatment. New York: Mc Grow Hill Book Company. 1986. 420 p.
15. Пилипенко Н.И. Современная лучевая терапия в клинической практике // Междунар. мед. журн. 2000. Т. 6, № 1. С. 85-89.
16. Мороз В.А. Променеві ушкодження після проведення променевої терапії // Променева діагностика, променева терапія. 2000. № 1. С. 60-62.
17. Kurtz C., Czapp W., Klose K.J. Dosage monitoring as a quality control instrument in digital radiography // Rofo Fortschr. Rontgenstr. 1998. N. 5. P. 465-470.
18. Morgan G.W., Breit S.N. Radiation and the lung: a reevaluation of the mechanisms mediating pulmonary injury / Review // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995. V. 31, № 2. P. 361-369.
19. Sitton E. Early and late radiation induced skin alterations. Part. I: Mechanisms of skin changes // Oncol. Nurs. Forum. V. 19, № 5. P. 801-807.
20. Бардычев М.С., Цыб А.Ф. Местные лучевые повреждения. М.: Медицина, 1985. 240 с.
21. Wallner K., Harrison L. Dosimetry guidelines to milimize urethral and rectal morbidity following transperineal prostate brachytherapy // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 1995. V. 32, № 2. P. 465-471.
22. Niewald M., Feldmann U., Feiden W. et all. Multivariate logistis analysis of dose effect relationship and latency of radiomyelopathy after hyperfractionated and conventionally fractionated radiotherapy in animal experiments // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998. V. 41, № 3. P. 681-688.
23. Pekez C.A., Brady L.W. Principles and Practice of Radiation Oncology. Philadelphia: J.B.Lippincott company, 1992. 64 p.
24. Cohen L. Dose time relationship: computation of cell lethality following bractionated radiation therapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1978. Vol. 4, № 1. P. 267-273.
25. Tannock I.F., Hill R.P. The Basic Science of Oncology.- 2 nd ed,- ;New York: Mc Crow Hill, Inc, 1992. 250 p.
26. Hall E. Radiobiology for the Radiologist.- 4th ed..- Philadelphia: I.B.Lippincot Company. 1993. 300 p.
27. Сосновский А.Г. Лучевые дерматиты. Минск: Беларусь, 1974. С. 143.
28. Эмануэль Н.М. Кинетика и механизм цепных реакций жидкофазного окисления углеводородов // Изв. АН СССР, сер. «Химия». 1974. № 5. С. 1056-1072.
29. Африканова Л.А. Острая лучевая травма кожи. М.: Медицина, 1975. 129 с.
30. Владимиров В.Г. О патогенезе и ранней терапии острых лучевых поражений // Военно-медицинский. журн. 1991. № 9. С. 25-27.
31. Звягинцева Т.В. Тучные клетки и их роль в формировании радиоиндуцированных повреждений кожи // Експериментальна і клінічна мед. 1999. № 2. С. 173-176.
32. Лучевая терапия злокачественных опухолей / Под ред. Е.С. Киселевой. М.: Медицина, 1996. 460 с.
33. Rafstad E. Proceedingo of a workshop Radioresistanse of hyman tumours: mechanism and prediction. Mc. Giel: University Press, 1991. P. 7-9.
34. Барабой В.А., Орел В.Э. Перекисное окисление и радиация. К.: Наук. думка, 1991. 256 с.
35. Бритун А.И., Будагов Р.С. Комбинированное радиационное поражение: патогенез, клиника, лечение /Под ред. А.Ф. Цыба) // М.: Медицина, 1992. 190 с.
36. 9th International Symposium Supportive Care in Cancer” St. Gallen, Switzerland, 1997 // Support Care Cancer. 1997. Vol. 5, N# 2. P. 149-190.
37. Brady L. Therapeutic advances in radiologic treatment of cancer // Cancer. 1993. Vol. 72. P. 3463-3469.
38. Бардычев М.С. Местные лучевые повреждения и их классификация / В сб.: Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений. Обнинск, 1988. С. 16-20.
39. Владимиров В.Г., Красильников И.И., Арапов О.В. Радиопротекторы: структура и функция. К.: Наук. думка, 1989. 264 с.
40. Чертков К.С. Фармакозащита при малых и сублетальных дозах ионизирующего излучения: Тез.докл. науч. сессии по пробл. «Модификация действия иониз. радиации», г. Пущино, 24-26 февр., 1992 г. Пущино, 1992. С. 68-69.
41. Vos O., Van Der Schans G.R., Roos-Verney W.S.D. Reduction of intracellular glutathione content and radiosensitivity // Int. J. Radiat. Biol. 1986. V. 50, N. 1. P. 155-165.
42. Weller V.P., Anderson M.E., Part R.N. et al. Radioprotection by glutathione ester: transport of glutathione ester into human lymphoid cells and fobroblasts / Proc. Nat. Acad. Sci. USA, Biol. Sci. 1984. V. 81., № 4. P. 343-350.
43. Гугушвили В.С., Надарейшвили К.Ш. Противолучевые лечебные средства: Справочник. Тбилиси: Мецниереба, 1988. 267 с.
44. Rubin D.B., Drab E.A., Bauer K.D. et al. Thiols, cell cycle and endothelial response to irradiation // Int. J. Radiat. Biol. 1991. V. 60, № 1. P. 45.
45. Снижение токсичности серосодержащих радиопротекторов и повышение эффективности химической защиты от радиации с помощью унитиола / С.А.Грачев, А.Г.Свердлов, Н.Г.Никанорова и др. // Радиобиол. съезд Тез. докл. Ч. 1.г. Киев, 20-25 сент. 1993 г Пущино, 1993. С. 263.
46. Радиозащитные и антиоксидантные свойства солюбилизированного a-токоферола ацетата / А.В.Самойлов, Р.Д.Сейфулла, Н.О.Камаев и др. // Эксперим. и клиническая фармакология. 1992. № 4. С. 42-44.
47. Корекція променевих уражень, спричинених низько інтенсивним опроміненням за допомогою антиоксидантів /Барабой В.А., Горчакова Н.О., Олійник С.А. та ін. // Укр. біохімічний. журн. 1994. Т. 66, № 6. С. 3-22.
48. Васин М.Г., Чернов Ю.Н. Противолучевые свойства радиопротекторов // Радиобиология. 1991. Т. 31, № 2. С. 271-275.
49. Витамин Е. Молекулярные механизмы действия в биологических мем­бранах / Ерин А.Н., Скрыпин В.И., Прилипко Н.Н. и др. // Кислородные радикалы в химии, биологии, медицине. Рига, 1988. С. 109-129.
50. Maschke U., Dierichs R. Effects of alpha-tocopherol on human platelets: 36th Annu. Meet. GTH, Heidelberg, 9-12 Fedr., 1992 // Ann. Hematol. 1992. V. 64, N. 1. P 4-8.
51. Konings A.W.T., Drijver E.B. Radiation effects on membranes. Vitamin E deficiency and lipid peroxidation // Radiat. Res. 1979. V. 80, № 3. P. 494-501.
52. Hoffer A., Roy R.M. Vitamin E decreases erythrocyte fragility after whole-body irradiation // Ibid. 1975. V. 61, № 3. P. 439-443.
53. Korkut S. The effect of X-irradiation on vitamin E deficient rat liver mitochondrial ATPase and cytochrom oxidase // Int. J. Radiat. Biol. 1978. V. 34, № 4. P. 385-389.
54. Recent advances in radiation oncology / Allen S. Lichter, Theodore S. Lawrence // The N. Engl. J. Med.. 1995. № 6. P. 370-379.
55. Загальні принципи пошуку шляхів фармакологічної корекції при опроміненні в малих дозах та інтенсивностях / В.А.Барабой, Н.О.Горчакова, С.А.Олійник та ін. // Вісник фармації. 1995. № 1-2. С. 118-121.
56. Radioprotection by vitamin E: effects of hepatic enzymes, delayed type hy­persensitivity / V.Srinivason, A.I.Jacobs, S.A.Simpson et al. // Modul and Mediation Cancer Vitam. Basel, 1983. P. 119-131.
57. Roy R.M., Malick M.A., Clark G.M. Increased haemopoetic sem cell survival in mice injecta with tocopherol after X-irradiation // Strahlentherapie. 1982. V. 158, № 5. P. 312-318.
58. Malhotra N., Rana K., Rani Nulam Role of vitamin E in rapair of radiation induced spleen injury in mice // Nat. Acad. Sce. Lett. 1990. V. 13, № 5. P. 183-185.
59. Sklan P. Vitamin A absorbtion and metabolism in chick: response to hign die­tary intake and tocopherol // Brit. J. Nutr. 1983. V. 50, № 2. P. 401-407.
60. Виленчик М.М., Кузин А.М. Радиозащитное действие каротинсодержащих препаратов // Радиобиология.- 1988. Т. 28, Вып. 4. С. 542-544.
61. Сухомлинов Б.Р., Верніковська Я.І. Дослідження структурно-функціональних властивостей еритроцитів при сукупній дії опромінення та введення b-каротину // Вісн. Львів. ун-т, Вип. 23, 1994.
62. Popescu L. Les méchanisms d’action et de répression du stress oxydatif // Rev. Physiol. 1990. V. 27, № 2. P. 85-91.
63. Som S., Rana C., Chatteriee J.B. Ascorbic acid as a scavenger of superoxide radicals // Acta vitaminol. et enzymol. 1983. № 4. P. 234-250.
64. Морозкина Т.С., Гринько И.В., Суколинский В.Н. Эффективность совместного применения липидо- и водорастворимых биоантиоксидантов (вит. Е, А, С) // Вопросы питания. 1989. № 3. С. 56-60.
65. Парфенов Э.А., Смирнов Л.Д. Успехи и перспективы создания лекарственных препаратов на основе аскорбиновой кислоты // Хим.-фарм. журн. 1992. Т. 62, № 9-10. С. 4-17.
66. Гуревич В.С., Елисеев В.В., Шаталина Л.В. Влияние эссенциальных фосфолипидов на интенсивность липопероксидации в миокарде при экспериментальной постгипоксической реоксигенации // Вопр. мед. химии. 1992. № 2. С. 55-57.
67. Донченко Г.В. Биохимия убихинона (Q). К.: Наук. думка, 1988. 240 с.
68. Імуномодуляторні та антиоксидантні властивості екдистерону / А.Г.Бердишев, Л.М.Саад, Г.Н.Фомовська та ін. // VI Укр.. біохім. з’їзд: Тез.доп. Ч. 3. К.: Видав. УСГА, 1992. С. 94.
69. Болдырев А.А. Карнозин: биологическая роль и возможности применения в медицине // Биохимия. 1992. Вып. 2. С. 1302-1310.
70. Мечев Д.С., Ивчук В.П. Лекарственное сопровождение при проведении лучевой и радионуклеидной терапии у онкологических больных / Променева діагностика, променева терапія. 2000. № 1. С. 56-57.
71. Радиозащитная эффективность препарата МИГИ-К при облучении животных в среднелетальных и сублетальных дозах рентгеновского и g-излучения / Ю.В.Кудряшов, Е.Н.Гончаренко, Л.И.Деев и др. // Радиобиол. съезд ( Киев, 20-25 сент. 1993 г.): Тез.докл. Ч. 2. Пущино, 1993. С. 539-540.
72. Беленичев И.Ф., Башкин И.Н., Визир В.А. Изучение антиоксидантных свойств метаболитов цикла трикарбоновых кислот // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: Материалы. 2 Всесоюз. конф. Ч. 3 / Ин-т фармакол. АМН СССР. Гродно, 1991. С. 400-401.
73. Дардымов И.В. Женьшень, элеутерококк (к мех.-му биологического действия). М.: Наука, 1976. 184 с.
74. Модифицирующее действие софоры японской (Sophora japonica) и антиоксидантного комплекса витаминов при остром лучевом поражении организма / Сокольчик И.Г., Суколинский В.Н., Морозкина Т.С. // Радиобиология. 1992. Т. 32, вып. 5. С. 728-730.
75. Радиоадаптогенные свойства экстракта из хвои пихты / С.Н.Осипова, В.И.Осипов, Е.И.Фомичева и др. // Радиобиол. съезд (Киев, 20-25 сент., 1993 г.): Тез.докл. Ч. 2. Пущино, 1993. С. 751.
76. Antioxydants et radioprotection: resultants experimentaux et developpements: 2éme forum Soc. Pharm. Lyon, Dijon et Grenoble (Grenoble, 30 nov. 1990) Part 2 / P.Bienvehu, J.Y.Therin, R.Viret et al. // Lyon pharm. 1991. № 3. P. 265.
77. Сравнительная оценка анестезирующего эффекта и побочных влияний новокаина, дикаина и тримекаина при эндоскопии / Е.И.Зайцева, Р.С.Богачев, О.С.Аксенов и др. // Новые лекарственные препараты: Экспресс информ., 1985. № 9. С. 2-4.
78. Конобевцев О.Ф., Кандаурова В.Н., Зидра С.И. Сравнительная анестезирующая активность пиромекаина, тримекаина, дикаина в стоматологии // Новые лекарственные препараты: Экспресс информ., 1986. № 4. С. 17-20.
79. Использование тримекаина в бронхолегочных исследованиях / И.П.Пяточкина, И.С.Хованец, Б.А.Мисула и др. // Новые лекарственные препараты: Экспресс информ., 1985. № 9. С. 6-8.
80. Прянишникова Н.Г. Пиромекаин новый анестетик для поверхностного обезболивания // Пиромекаин и тримекаин в эксперименте и клинике: Тез. докл. Всесоюзн. симпоз. Москва, 1977. С. 44-46.
81. Лекарственные препараты: Справочник. М.: АстраФармСервис, 1998. 1600 с.
82. Кабиев О.К., Балмуханов С.Б. Природные фенолы перспективный класс противоопухолевых и радиопотенцирующих соединений.- М.: Медицина, 1975. 190 с.
83. Тихонов А.И., Барабой В.А., Трирог Э.В. Фенольные препараты прополиса как средства лечения местных лучевых повреждений кожи // В кн.: Лучевое поражение и его модификации.- М., 1985. С. 118-120.
84. Сараф А.С., Оганесян Э.Т. Флавоноиды как потенциальные противоаллергические соединения (Обзор) // Хим.-фармац. журн. 1991. № 3. С. 4-8.
85. Копылов В.А., Ревин А.Ф. Влияние о-полифенолов растительного происхождения на радиочувствительность мышей // Совещ. Пути изменения радиочувствительности организма с помощью химических соединений” (Пущино, 24-26 февр. 1992 г.). Информ. бюлл., Вып. 2. Пущино, 1992. С. 41-42.
86. Барабой В.А., Ятченко О.О. Харчові продукти та добавки з антирадіаційною активністю / Укр.. радіол. журн. 1997. № 5. С. 184-188.
87. Барабой В.А., Шестакова О.М., Ятченко О.О. Біорегулятори-адаптогени: можливості протипроменевого застосування // Фармац.журн. 1998. № 4. С. 30-35.
88. Мітряєва Н.А. Адаптаційні реакції організму та їх нейрогуморальна регуляція під впливом радіації в низьких дозах: Автореф. дис. ... д-ра. біол.. наук. Київ, 1995. 42 с.
89. Флавоноїдні препарати з протирадіаційною дією / Г.В.Оболєнцева, Я.А.Френкель, В.П.Георгієвський та ін. // Фармац. журн. 1992. № 5-6. С. 14-15.
90. Hétérosides polyphénoliques des fluilles de Citrus craeticus L. / C.Demetzoc, S.Mitaku, F.Hotellier et al. // Ann. Pharm. franc. 1999. № 5. P. 317-318.
91. Stosic P., Gorunovic M., Scalsounis A.L. Flavonosides des fenilles de Paeonia tenuifolia L. // Plant. med. Phytother. 1999. № 4. P. 275-282.
92. Теорія та практика виробництва лікарських препаратів прополісу / О.І.Тихонов, Т.Г.Ярних, В.П.Черних та ін. ; За ред. акад. О.І.Тихонова. Х.: Основа, 1998. 384 с.
93. Тихонов А.И. Разработка технологи и исследования лекарственных форм с фенольными соединениями прополиса: Автореф. дисс. д-ра фармац. наук. Харьков, 1983. 50 с.
94. Будникова Т.М. Розробка складу та технології твердих лікарських форм на основі фенольного гідрофобного препарату прополісу: Автореферат дис. ... д-ра фармац. наук. м. Харків. 1996. 47 с.
95. Studium obsahovych laten propolisu ces-koslovenske protenience. 111. Derivaty flavononu / D. Tekelova, V.Sucky, D.Gencai et al. // Geskose farm. 1985. T. 34. № 10. S. 405-407.
96. Спосіб одержання витяжки прополісу м’якої: Патент № 98052638 МКИ3 А 61 К 35/78 / Лабінський А.Й., Масна О.З. // Промислова власність. 1999. № 8.
97. Лікарські препарати продуктів бджільництва / О.І.Тихонов, Т.Г.Ярних, О.С.Смирнова та ін. // Фармац. журн. 1991. № 3. С. 50-55.
98. Тихонов А.И. Новые лекарственные препараты на основе биологически активных продуктов пчеловодства // Апитерапия сегодня. Матер. Совещания по апитерапии (2-4 дек. 1992 г.). Рыбное. 1993. С. 49-54.
99. Cyclodextrin-Enclosed Substances of Brazilian Propolis / Alaa Mohamed Nafady, Mohamed Ahmed El-Shanawany, Mahmoud Hamed Mohamed et al. // Chem.Pharm. bull. 2003. Vol. 26. No. 7. P. 1057-1059.
100. Cell Growth Inhibitory Effect of Cinnamic Acid Derivatives from Propolis on Human Tumor Cell Lines / Yukihiro Arao, Hiroe Maruyama, Kenji Matsumoto et al. // Biol.Pharm. bull. 2003. Vol. 51. No. 8. P. 984-985.
101. Синяков А.Ф. Пчелиная аптека. М.: Физкультура и спорт, 1995. 464 с.
102. Стегній С.І., Городиська З.А. Продукти бджільництва і їх застосування. К.: Вища шк., 1993. С. 102-109.
103. Школьник В.М. Роль продуктов пчеловодства в лечебной коррекции последствий ионизирующего излучения / Акт. пробл. ликвидации мед. последствий аварии на ЧАЭС. Киев, УНЦРМ, 1992. С. 128.
104. Способ лечения дерматитов прополисом. Заявка 2142734. Япония. МКИ3 сf К35/64 Йвасани Масуко. Заявл. 24.11.88. Опубл. 31.05.90. Колай тонкё лохо. № 51. С. 205-206.
105. Ein Beitrag zur fungistatischen wirkung von Propolisi Lisa Mileni, Ulurtova irena, Balloun Jan // Folia farm. Univ. Carolinae.-1998.- №13.-c.29-44.
106. Constitens of propolis of Chechoslovak origin.V. / Nady M., Suchy V.Vhin D. // Chem.Pap.-1998 № 5 с.691-696.
107. Rhasnodeski I. Wlasciwsci I sastosuvannie propolisi.// Pol, Gyd. lek. 1982. V.37.-№49. S. 1489-1492.
108. Крылов В.Н., Корягин А.С., Николаева А.А. Апитерапия эксперимен­тального лучевого поражения крыс / Мат. Х Международной научно-практической конференции по апитерапии. Рязань, 2002. С. 41-44.
109. Крылов В.Н., Корягин А.С. Сравнительный анализ радиопротекторного действия продуктов пчеловодства при экспериментальном лучевом поражении крыс / От медоцелительства до научной пчелотерапии III тысячелетия; Мат. I Междунар. научн.-практ. конф. по пчеловодству и пчелотерапии. Минск, 2002. С. 59-60.
110. Куркин В.А., Браславский В.Б., Запесочная Г.Г. Определение флавоноидов в прополисе // Фармация. 1992. Т. 41 , № 1. С. 35-39.
111. Поправко С.Я., Гуревич А.И., Колосов М.Н. Флавоноидные компоненты прополиса // Химия природн. соедин., 1969. № 6. С. 476-482.
112. Тихонов А.И., Сало Д.П. Лечебные свойства прополиса. Киев: Наук.Думка, 1977. 72 с.
113. Тихонов А.И. Лечебные свойства фракций прополиса // Пчеловодство. 1979. № 3. С. 30.
114. Тихонов А.И., Явтушенко С.В. Прополис и его лекарственные формы // Пчеловодство. 1984. № 5. С. 28-29.
115. Технология аэрозольных лекарственных форм / Г.С.Башура, А.А.Яремчук, Ю.А.Кошелев и др..- Бийск: ЗАО Алтайвитамины”, 1997. С. 66-70.
116. Аэрозоли настоящее и будущее / Г.С.Башура, Н.А.Ляпунов, В.П.Георгиевский и др. // Фармац.журн. 1990. № 3. С. 49-59.
117. Проблемы создания и производства аэрозольных лекарственных форм / Г.С.Башура, И.Г.Зайцева, Н.А.Ляпунов и др. // Фармаком. 1993. № 3. С. 3-12.
118. Induction feating tests aerosols in pharmaceutical operation // Aerosol Asc. 1985. V. 27, № 1. P. 14-17.
119. Фармацевтические аэрозоли / Г.С.Башура, П.П.Неугодов, Я.И.Хаджай и др. // М.: Медицина, 1978. 272 с.
120. Выбор состава стоматологических пленок анестезирующего действия / Л.Н.Олешко, А.Л.Голованенко, Р.В.Кириллова и др. // Фармация. 1999. № 6. С. 30-32.
121. Башура Г.С. Фармацевтические аэрозоли: научные разработки и организация производства // Фармаком.- 1995. № 1/2. С. 2-8.
122. Шульпина Н.В., Ленкевич М.М., Александрова З.И. Санация конъюктивальной полости рта с помощью лекарственных пленок, импрегнированных лекарственными веществами // Вестник. офтальмалогии. 1975. № 1. С. 78-80.
123. Betram G., Katzuns. Basic and clinical pharmacology by Appleton and lange. 1998. 7th Edition, USA. P. 186-191.
124. Cooke N.E., Chen C. A contribution to a mathematical theory for polymer based controlled release devices // Int. J. Pharm. 1995. № 115. P. 17-27.
125. Davidson R., Ek R., Ragnarsson G. Determination of the expansion characteristics of porous cellulose matrices by image analysis // Int. J. Pharm. 1994. № 112. P. 153-163.
126. Ouriemcni E.M., Bouzon J., Vergnaud J.M. Modeling the process of controlled release of drug in vitro and in vivo tests // Int. J. Pharm. 1995. № 113. P. 231-240.
127. Schott H. Kinetics of swelling of polymers and their gels // J. Pharm. Sci. 1992. № 81. P. 467-470.
128. Допоміжні речовини та їх застосування в технології лікарських форм / Ф.Жогло, В.Возняк, В.Попович // Львів: Центр Європи, 1996. 95 с.
129. Изучение сродства лекарственных веществ к биомембранам in vitro и биодоступности лекарственных веществ in vivo при оптимизации сосатва и технологии лекарственных форм / Л.В.Иванов, И.Н.Орлова, Б.Ю.Ясницкий и др. // Международный семинар «Перспективные готовые лекарственные формы»: Тез.докл. Рига. 1991. С. 65.
130. Иванов Л.В., Орлова И.Н. Биофармацевтические исследования, направленные на оптимизацию состава, свойства, свойств и пути введения лекарственных препаратов // В сб. «Технология и стандартизация лекарств». Т. 2. Харьков. 2000. С. 558-615.
131. Ляпунов Н.А. Технологические и биофармацевтические основы создания пенных препаратов в аэрозольной упаковке антибактериального и противовоспалительного действия: Дисс.... на соиск. степени доктора фармац. наук: 15.00.01. Харьков. 1989. 509 с.
132.&nbs