РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ТАБЛЕТОК «АПІТАР» З ВОЛОГОЗАХИСНИМ ПОКРИТТЯМ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Тимченко Андрій Юрійович

УДК: 615.014.1:615.32:638.16

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ТАБЛЕТОК «АПІТАР» З ВОЛОГОЗАХИСНИМ ПОКРИТТЯМ

15.00.01 Технологія ліків та організація фармацевтичної справи

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Тихонов Олександр Іванович
академік Української АН,
доктор фармацевтичних наук, професор,
заслужений діяч науки і техніки України

Харків-2009

З М І С Т
стор

Перелік умовних скорочень.

4

ВСТУП

.................................................................................................................

5

Розділ 1.

Сучасні аспекти застосування продуктів бджільництва при екстремальних фізичних навантаженнях..................................

12

1.1.

Енергетичний обмін при фізичній роботі ..

12

1.2.

Використання лікарських засобів для підвищення працездатності людини................

16

1.3.

Перспективи застосування продуктів бджільництва як актопротекторів.....................

18

1.3.1.

Хімічний склад меду і його застосування для відновлення фізичної працездатності.

18

1.3.2.

Біологічно активні сполуки обніжжя бджолиного.............................

26

1.4.

Фармакологічні властивості кислоти бурштинової..

32

1.5.

Деякі аспекти технології таблеткових лікарських форм

34

Висновки

.................................................................................................................

36

Розділ 2.

Обґрунтування загальної концепції та методів досліджень.......................................................................................

37

2.1.

Вибір загальної методології досліджень.

37

2.2.

Характеристика субстанцій та допоміжних речовин як об’єктів дослідження ..

39

2.3.

Методи оцінки технологічних характеристик досліджуваних порошків та таблеток...........................................................................

39

2.4.

Методи якісного та кількісного визначення лікарських речовин у препараті...............................................................................................

43

2.4.1.

Якісне визначення діючих речовин в субстанціях

43

2.4.2.

Кількісне визначення діючих речовин в субстанціях

45

Розділ 3.

Розробка складу та технології таблеток «Апітар» вкритих оболонкою

49

3.1.

Вивчення кристалографічних, технологічних та фізико-хімічних властивостей меду натурального порошкоподібного, обніжжя бджолиного і кислоти бурштинової

49

3.2.

Вибір допоміжних речовин..

56

3.3.

Одержання таблеток-ядер методом вологої грануляції

59

3.4.

Вивчення кінетики та умов сушки грануляту

65

3.5.

Вивчення вологопоглинаючих властивостей таблеток-ядер «Апітар».

69

3.6.

Вибір захисного покриття для таблеток-ядер «Апітар»

70

3.7.

Технологічний процес отримання таблеток «Апітар»..

72

Висновки

.................................................................................................................

77

Розділ 4.

Фізико-хімічні дослідження таблеток «Апітар»

79

4.1.

Вивчення показників якості таблеток «Апітар» вкритих оболонкою.

79

4.2.

Вплив вологості навколишнього середовища на якість таблеток «Апітар».

80

4.3.

Визначення тотожності діючих речовин в лікарській формі

82

4.4.

Кількісне визначення компонентів лікарської форми..

85

4.5.

Вивчення стабільності таблеток «Апітар» у процесі зберігання.

92

Висновки

.................................................................................................................

94

Розділ 5.

Біологічні дослідження таблеток «Апітар»..

95

5.1.

Вивчення гострої токсичності таблеток «Апітар»............................

95

5.2.

Дослідження антигіпоксичної активності таблеток «Апітар»..

97

5.3.

Дослідження актопротекторної дії таблеток «Апітар».

99

5.4.

Мікробіологічні дослідження таблеток «Апітар».

105

Висновки

.................................................................................................................

107

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ.....................................................................................

108

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ......................................................

110

ДОДАТКИ................................................................................................................

122

Перелік умовних скорочень

ОБ

Обніжжя бджолине

ЛЗ

Лікарський засіб

БАР

Біологічно активні речовини

ТУ

Технічні умови

ДСТУ

Державний стандарт України

ДФУ

Державна фармакопея України

ТШХ

Тонкошарова хроматографія

РСЗ

Робочий стандартний зразок

ТР

Технологічний регламент

АНД

Аналітична нормативна документація

НТД

Нормативно-технічна документація

НФаУ

Національний фармацевтичний університет

ЦНДЛ

Центральна науково-дослідна лабораторія

ІК

Інтактні тварини

ТК

Тренований контроль

НК

Нетренований контроль

АГА

Антигіпоксична активність

ДНК

Дезоксирибонуклеїнова кислота

РНК

Рибонуклеїнова кислота

ПОЛ

Перекисне окислення ліпідів

АОС

Антиоксидантна система

ВГ

Відновлений глютатіон

ПВК

Піровиноградна кислота

СДГ

Сукцинатдегідрогеназа

ТБК-АП

Активні продукти перекисного окиснення ліпідів, що реагують з тіобарбітуровою кислотою

Актуальність роботи. Однією з найбільш важливих завдань нашого суспільства є вирішення питань оптимізації фізичної працездатності людини на різних етапах її діяльності. Наприклад, фахівці, що працюють у сфері спортивної медицини, постійно проводять пошук нових підходів для удосконалення методів профілактики і лікування різних порушень, що виникають в організмі, етіологічним фактором яких є максимальні фізичні навантаження. Виконання інтенсивних і/чи тривалих навантажень сприяє розвитку перевтоми і зниженню потенціалу адаптації. Звуження меж адаптації призводить до зниження працездатності. При цьому проблема зниження працездатності, виходить далеко за межі фізіології і стає соціальною проблемою першорядного значення [3]. Таким чином, вирішення питань оптимізації фізичної працездатності є актуальною задачею. Розв’язання її повинне ґрунтуватися на загально-біологічних принципах, і внесок фахівців у її розв’язання можливий лише на основі глибокого вивчення різних стадій патогенезу процесів стомлення, фізіологічних і біохімічних механізмів дезадаптації [2]. На сьогодні накопичено досить великий фактичний матеріал з етіології, патогенезу і клініки порушень, що виникають під впливом фізичного навантаження різної інтенсивності, а також оцінки ефективності заходів, спрямованих на підвищення адаптаційно-пристосувальних можливостей організму. Одним з можливих шляхів розширення меж адаптації людини є фармакологічна корекція препаратами, що діють на базальні процеси біоенергетики.
Згідно із сучасними уявленнями про патогенез розвитку різних порушень, що виникають в окремих органах і тканинах організму під впливом інтенсивного фізичного навантаження, найбільш важливою його патогенетичною ланкою є зміна адекватного функціонування реакцій вуглеводно-енергетичного обміну, що призводить до зниження енергетичних запасів клітин. Ці порушення призводять до розвитку стомлення, зниження загальної працездатності організму. Однак вибір засобів корекції даних порушень метаболізму дуже обмежений.
У медицині ще не досить повно визначені принципи метаболічної терапії, що регламентують науково обґрунтований підбір препаратів, режим дозування, раціональне комбінування. Одним з перспективних напрямків у цьому відношенні є використання лікарських засобів на основі природних субстанцій дозволених до широкого застосування (продукти бджільництва, рослинні екстракти та ін.), фармакотерапевтичні можливості яких, при фізичних навантаженнях, вивчені не повною мірою.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планами науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету "Створення нових лікарських препаратів на основі рослинної та природної сировини, зокрема продуктів бджільництва, для дорослих", № держреєстрації 0198U007008 та проблемної комісії "Фармація" МОЗ та АМН України.
Мета і завдання дослідження. Метою роботи є наукове обґрунтування складу та розробка технології твердої лікарської форми з медом натуральним порошкоподібним, обніжжям бджолиним і кислотою бурштиновою у вигляді таблеток для застосування при екстремальних фізичних навантаженнях. Реалізація поставленої мети вимагала вирішення таких завдань:
· аналіз і узагальнення сучасних літературних даних щодо фармакотерапії фізичних навантажень;
· вивчення фізико-хімічні властивості та технологічних характеристик діючих та допоміжних речовин;
· наукове й експериментальне обґрунтування складу і розроблення технології таблетованої лікарської форми з медом натуральним порошкоподібним, обніжжям бджолиним та кислотою бурштиновою;
· розроблення методики якісного та кількісного аналізу препарату під умовною назвою «Апітар»;
· проведення дослідженнь зі встановлення основних показників якості розроблених таблеток;
· обґрунтування умов зберігання та строків придатності препарату;
· розроблення та апробація у промислових умовах проектів технологічного регламенту і аналітичної нормативної документації на запропонований препарат;
· проведення фармакологічних і мікробіологічних дослідженнь розробленого лікарського препарату.
Об’єкти дослідження. Мед натуральний порошкоподібний, обніжжя бджолине, кислота бурштинова та таблетки на їх основі.
Предмет дослідження. Розробка складу та раціональної технології препарату у вигляді таблеток на основі меду натурального порошкоподібного, обніжжя бджолиного і кислоти бурштинової для застосування при екстремальних фізичних навантаженнях. Вивчення фізико-хімічних властивостей розробленого засобу, вибір та обґрунтування критеріїв якості препарату, а також методик їх визначення; розробка проекту аналітичної нормативної документації. Вивчення специфічної біологічної активності, а також обґрунтування типу упаковки і терміну придатності препарату. Розробка проекту технологічного регламенту виробництва, необхідного для впровадження препарату у промисловість.
Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі завдань були використані такі технологічні, фізичні, фізико-хімічні методи:
· методи оцінки технологічних властивостей порошків (вологовміст, плинність, кут природного укосу, насипна густина та насипна густина після усадки);
· фармакопейні методи дослідження показників якості розроблених таблеток (однорідність маси, розпадання, мікробіологічна чистота тощо);
· методи ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин (якісні кольорові реакції, тонкошарова хроматографія, спектрофотометрія, потенціометричне титрування тощо).
· мікробіологічні методи (мікробіологічна чистота лікарської форми);
Дослідження специфічної активності таблеток «Апітар» проводили за методиками, рекомендованими Фармакологічним центром МОЗ України.
Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше науково й експериментально обґрунтовано склад та технологію нового лікарського препарату у формі таблеток, який містить мед натуральний порошкоподібний, обніжжя бджолине і кислоту бурштинову та рекомендується для застосування при екстремальних фізичних навантаженнях. Визначено вплив допоміжних речовин на технологічні властивості сумішей для таблетування.
Вперше застосовано нову субстанцію меду натурального порошкоподібного в розробці складу таблеток «Апітар».
Вивчено властивості розроблених таблеток, запропоновано методики аналізу їх якості, визначено умови та термін зберігання.
Подано заявку на патент № а 200805512 від 27.04.2008 «Фармацевтична композиція на основі продуктів бджільництва у формі таблеток» до ДП «Український інститут промислової власності».
Практичне значення одержаних результатів. Створено новий оригінальний вітчизняний препарат у формі таблеток з медом натуральним порошкоподібним, обніжжям бджолиним і кислотою бурштиновою під умовною назвою «Апітар», який має актопропротекторну, антигіпоксичну дію.
Розроблено технічні умови на мед натуральний порошкоподібний (ТУ У 01.2-02010936-001:2007).
Розроблено проект аналітичної нормативної документації на запропонований препарат і проект технологічного регламенту на виготовлення таблеток під умовною назвою «Апітар». Технологія отримання та методики аналізу таблеток апробовані на підприємстві ЗАТ «Луганський хіміко-фармацевтичний завод» (акт апробації від 21.10.2008).
Розроблено та затверджено Українським центром наукової медичної інформації та патентно-ліцензійної роботи МОЗ України інформаційний лист «Технологія виготовлення порошку з медом ліофілізованим, обніжжям бджолиним та кислотою бурштиновою в умовах аптек» № 110 - 2007 (протокол № 47 від 20.06.2007р.), який впроваджено в роботу аптек (акти впровадження від 26.11.08, 28.11.08).
Окремі фрагменти роботи впроваджені у навчальний процес кафедри промислової фармації Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 11.03.2008), курсу технології ліків Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського (акт впровадження від 17.04.2008), кафедри технології ліків, організації та економіки фармації Луганського державного медичного університету (акт впровадження від 18.09.2008), кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 07.12.2007) та кафедри фармацевтичної технології і біофармації Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (акт впровадження від 24.10.2008).
Особистий внесок здобувача. Автором особисто:
· проаналізовано та узагальнено дані літератури стосовно сучасного стану фармакотерапії екстремальних фізичних навантажень;
· обґрунтовано склад та розроблено технологію лікарської форми у вигляді таблеток з медом натуральним порошкоподібним, обніжжям бджолиним і кислотою бурштиновою під умовною назвою «Апітар»;
· вивчено фізико-хімічні та біофармацевтичні показники створеного препарату;
· розроблено методики контролю якості одержаного лікарського засобу, які були взяті за основу при розробці проекту АНД
· розроблено проект технологічного регламенту на виробництво таблеток «Апітар»;
· проведено апробацію технології та методик аналізу таблеток «Апітар» в умовах промислового виробництва;
· статистично оброблено, систематизовано та проаналізовано результати експериментальних досліджень.
У наукових працях, опублікованих зі співавторами, дисертантом обґрунтовано та розроблено оптимальний склад і технологію таблеток «Апітар», вивчено технологічні та фізико-хімічні властивості досліджуваних субстанцій, порошкових композицій і таблеток «Апітар», розроблені методики якісного та кількісного аналізу таблеток, проведено стандартизацію та вивчено їх стабільність при зберіганні.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на: ІІІ з’їзді апітерапевтів України «Апітерапія: досягнення та перспективи розвитку» (Харків 2006), науково-практичній конференції «Сучасні проблеми екстемпоральної рецептури» (Харків, 2007), Міжнародній науково-практичній конференції «Современные проблемы и пути их решения в науке, транспорте, производстве и образовании» (Одеса 2007), XI Ювілейному Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених присвяченому 50-річчю заснування ТДМУ (Тернопіль 2007), 76-ій міжвузівській науковій конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю «Працюємо, творимо, презентуємо» (Івано-Франківськ 2007), XXV Ювілейній науково-практичній конференції з міжнародною участю «Лекарства-человеку. Современные проблемы создания, исследований и апробации лекарственных средств» (Харків, 2008), Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Актуальні питання створення нових лікарських засобів» (Харків 2008).
Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 14 робіт, у тому числі 6 статей (4 з яких у наукових фахових виданнях), 7 тез доповідей, 1 інформаційний лист, подана заявка на патент № а 200805512 від 27.04.2008 до ДП «Українського інституту промислової власності».
Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 135 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури, експериментальної частини (розділи 2-5), висновків, списку літератури, який включає 126 джерел, з яких 22 іноземних авторів, та додатків. Робота ілюстрована 25 таблицями, 14 рисунками.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
1. Вперше науково та експериментально обґрунтовано склад та розроблено технологію твердої лікарської форми під умовною назвою «Апітар» для застосування при екстремальних фізичних навантаженнях, яка містить: меду натурального порошкоподібного 0,100, обніжжя бджолиного 0,120, кислоти бурштинової 0,050, Polyplasdone XL 0,020, Рlasdone К25 0,010, мікрокристалічна целюлоза 0,0536, натрію кроскармелоза 0,040, аеросил 0,0024, магнію стеарат 0,004).
2. Встановлено взаємозв’язок між впливом допоміжних речовин (МКЦ, натрію кроскармелоза, Polyplasdone XL, Рlasdone К25, аеросил та ін.) та параметрами якості порошкових сумішей для таблетування.
3. Розроблено технічні умови на субстанцію меду натурального порошкоподібного ТУ У 01.2-02010936-001:2007.
4. На підставі проведених досліджень розроблено раціональну технологію комбінованого препарату у вигляді таблеток, та проекти промислового технологічного регламенту та АНД, які апробовані в умовах виробництва заводу ЗАТ «Луганський хіміко-фармацевтичний завод» місто Луганськ.
5. Розроблено методики якісного та кількісного аналізу меду натурального порошкоподібного, обніжжя бджолиного та кислоти бурштинової, які введені до проекту АНД на таблетки «Апітар».
6. Прийнята заявка на патент № а 200805512 від 27.04.2008 до ДП «Українського інституту промислової власності» «Фармацевтична композиція на основі продуктів бджільництва у формі таблеток», розроблено інформаційний лист «Технологія виготовлення порошку з медом ліофілізованим, обніжжям бджолиним та кислотою бурштиновою в умовах аптек» № 110 - 2007 (затверджено Укрпатентінформ МОЗ України, протокол № 47 від 20.06.2007р.), який впроваджено в роботу аптек.
7. На підставі проведених термогравіметричних досліджень було встановлено оптимальну температуру сушки грануляту, яка складає 40±2°С.
8. Експериментально доведено стабільність препарату «Апітар». Встановлено термін та умови його зберігання 2 роки при температурі 18-25 ºС у сухому, місці.
9. Біологічними дослідженнями доведено антигіпоксичну, актопротекторну та адаптогенну дію таблеток «Апітар».
10. Мікробіологічними дослідженнями встановлено, що розроблений препарат за рівнем мікробної контамінації відповідає вимогам ДФУ на препарати для внутрішнього застосування.
11. Фрагменти роботи впроваджено до навчального процесу ряду медичних та фармацевтичних вузів України.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Особенности энергетического обмена и пластических процессов у атлетов высокой квалификации / Нкамуа Арно, М.Д. Дидур, А.А. Жлоба [и др.] // Современные технологии в реабилитации и спортивной медицине: материалы Российского научного форума «Реаспомед 2005». М., 2005. С. 81 82.
2. Dynamycs of blood pressure in athletes of high qualification before and after lasting physical exercise / Arnaud Nkamhoua, B. Bondarenko, I. Guija [et al.] // «Abstracts of lectures of the International Congress «HYPERTENSIONfrom Korotkov to present days», 1517.09.2005. Saint-Petersburg, 2005. P.5.
3. Интенсивные физические нагрузки в патогенезе нарушения обмена липидов в молодом возрасте / Нкамуа Арно, И.В. Гижа, М.Д. Дидур [и др.] // Современные технологии в реабилитации и спортивной медицине: материалы Российского научного форума «Реаспомед 2006». М., 2006. С. 97 98.
4. Башкін І.М., Левченко Л.І. Особливості фармакологічної дії екзогенних макроергічних фосфатів при виснажливих фізичних навантаженнях / І.М. Башкін, Л.І. Левченко // Медичні перспективи, 2002. Т.VII, №3. С. 15 19.
5. Левченко Л.І. Комплексні підходи до корекції функціонального стану організму футболістів / Л.І. Левченко // Молода спортивна наука України: зб. наук. пр. в галузі фізичної культури та спорту. Львів: Видавничий дім «Панорама», 2002. С. 143 145.
6. Кулиненков О.С. Фармакология и физиология силы / О.С. Кулиненков. М.: МЕДпресс-информ, 2004. 207 с.
7. Сейфулла Р.Д. Лекарства и БАД в спорте / Р.Д. Сейфулла, З.Г. Орджоникидзе. М.: Изд-во «Литтерра», 2003. 311 с.
8. Гаркави Л.Х. Адаптационные реакции и резистентность организма / Л.Х. Гаркави, Е.Б. Квакина, М.А. Уколова. Ростов н/Д., 1979. 119 с.
9. Фармакологическая коррекция утомления / Ю.Г. Бобков, В.М. Виноградов, В.Ф. Катков [и др.] М.: Медицина, 1984. 207 с.
10. Федоров В.Н. Фармакодинамика адаптогенов: экспериментальное и клиническое исследование : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра. мед. наук : спец. 14.03.05 «Фармакологія» / В.Н. Федоров. М., 1999. 47 с.
11. Справочник по биологически активным добавкам компании "Nature's Sunshine Products, Inc."/ под ред. С.Н. Федорова. К.: Логос, 2001. 215 с.
12. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России : справ. М.: АстраФармСервис, 2004. 1488 с.
13. Регистр лекарственных средств России. РЛС Аптекарь / гл. ред. Ю.Ф. Крылов 2-е изд. перераб. и доп. М.: РЛС, 2000. 1376 с.
14. Компендиум 2005-2006. Лекарственные препараты / под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: Морион, 2004. 1456 с.
15. Нкамуа Арно Динамика спектра и количества липидов в условиях стресс-теста у спортсменов высоких достижений / Нкамуа Арно // Ученые записки Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П. Павлова. 2005. Том XII, № 4. С. 111-112.
16. Высокие физические нагрузки как альтернативная причина нарушения обмена липидов в молодом возрасте / Нкамуа Арно, И.В. Гижа, М.Д. Дидур [и др.] // Тезисы докл. Всеросс. науч.-практ. конф., посвящ. 25 лет. со дня основания НИИ кардиологии им. В.А. Алмазова, СПб., 2005. С. 11.
17. Русанова Т.М. Что такое мёд / Т.М. Русанова // Пчеловодство. 1998. № 2. С. 55 57.
18. Чепурной И.П. Лечебные свойства мёда / И.П. Чепурной // Пчеловодство. 1998. № 1. С. 54 55.
19. Вахонина Т.В. Незаменимая добавка к пище / Т.В. Вахонина // Пчеловодство. 1997. № 5. С. 49 50.
20. Дорошенко В.Е., Воронцова И.Н. Азы пчеловодства и применение пчелиных лекарств / В.Е. Дорошенко, И.Н. Воронцова. К.: «Знание», 1993. 48 с.
21. ГОСТ 19792 - 87 на Мёд натуральный (технические условия). М.: Издательство стандартов, 1988. 22 с.
22. Синяков А.Ф. Стимуляторы жизни: о лекарственных растениях и продуктах пчеловодства / А.Ф. Синяков. М.: Молодая гвардия, 1990. 189 с.
23. Чепурной И.П. Свободные аминокислоты мёда / И.П. Чепурной // Пчеловодство. 1983. № 12. С. 25 26.
24. Paima de Maldonado S., Fontanarrosa M.E., Vigil J.B. Determinaction cualitativa deaminoacides en mieles por oromatografia / Paima de Maldonado S., M.E. Fontanarrosa, J.B. Vigil // Rev. Fac. ing. gbim. Univ. nac. Litoral. 1982. Vol. 45, № 1. P.73 80.
25. О составе мёда Приморья/ В.М. Дедюхина, О.Г. Читикова, С.А. Калугина, О.Н. Анисина // Пчеловодство. 1983. - №1. С. 30.
26. Практическое пчеловодство / С. Неделков, Б. Жижев, Б. Митев [и др.]. София : Земиздат, 1985. 123 с.
27. Новый ГОСТ на мёд // Пчеловодство. 1989. №1. С. 45 48.
28. Сластинский М.В. Пчёлы : мёд и другие продукты / М.В. Сластинский. Л.: Лениздат, 1992. 150 с.
29. Кузьмина К. Лечение пчелиным медом и ядом / К. Кузьмина. К.: Знание Украины, 1992. 95 с.
30. Йойриш Н.П. Продукты пчеловодства и их использование / Н.П. Йойриш. М.: Россельхозиздат, 1986. С. 175.
31. Младенов С. Мед и медолечение / С. Младенов; под ред. Т.Д. Билаша. Кишинев : Штинца, 1992. 197 с.
32. Джарвис Д. Мед и другие естественные продукты / Д. Джарвис. М.: Народная медицина, 1990. 118 с.
33. Аганин А.В. К исследованию амилаз мёда / А.В. Аганин // Технология производства продуктов пчеловодства / Всесоюз. Академия сельхоз. наук им. В.И. Ленина. М., 1990. С. 235 244.
34. Smiljanc D. Prilog Analizi lipida meda / D. Prilog Smiljanc // Wrana i ishrana. 1984. Vol. 25, № 7 10. P. 171 174.
35. Schepartz F.J. The glocose oxidase of honey / F.J. Schepartz // Biochim. Biophys. Acta. 1966. Vol. 118, № 3. P. 637 640.
36. Studelmeier M. Proteinr des Biener honigs. 6 Tsoelektrische Focussierung der Amylase veischiedener Honigosorten / M. Studelmeier, R.G. Bergner // Z. Lebensm.Untersuch. Und Forsch. 1998. Vol. 182, № 1. P. 25 28.
37. Rowe T.G. Cost effective freeze drying / T.G. Rowe, M.G. Powell // Processing. 1981. Vol. 27, № 6. P. 23 27.
38. Шакарян Г.А. Концентрация и продолжительность сохранения антибиотиков в мёде / Г.А. Шакарян, З.М. Акопян // Антибиотики. 1973. Т. 18, № 10. С. 925 926.
39. Вахонина Т.В. Единство продуктов пчеловодства / Т.В. Вахонина // Пчеловодство. 1989. №10. С. 32 34.
40. Синяков А.Ф. Мёд шедевр природы / А.Ф. Синяков // Пчеловодство.-1989. №7. С. 45 47.
41. Кудрявцева Т.В. Мёд в комплексной терапии нарушений жёлчевыводящей системы детей / Т.В. Кудрявцева // Пчеловодство. 1995. №6. С. 60 61.
42. Пиана Дж. П. Пчела и продукты пчеловодства / Дж. П. Пиана Бухарест, 1992. С. 154 158.
43. Агафонов Б.В. Применение продуктов пчеловодства в медицине / Б.В. Агафонов, В.П. Мореженков. М.: Медицина, 1991. 37 с.
44. Чепурной И.П. Только натуральный / И.П. Чепурной // Пчеловодство. 1985. № 8. С. 29.
45. Заремба Е.Ф. Пчелиный мёд в комплексном лечении сахарного диабета. Науч. основы питания здорового и больного человека / Е.Ф. Заремба, Н.И. Бегас // материалы 1-ой Всесоюзной конф. Алма-Ата, 1975. Т. 2. С. 279 281.
46. ДСТУ 3127-95.Обніжжя бджолине (пилок квітковий) і його суміші. К., 1995. 52 с.
47. Пыльца цветочная (обножка пчелиная) в фармации и медицине (теория, технология, медицинское применение) : моногр. / [А.И. Тихонов, К. Содзавичный, С.А. Тихонова и др.] ; под ред. акад. А.И. Тихонова. Х.: НФаУ; Оригинал, 2006 308 с.
48. Тихонова С.О. Лікарські препарати квіткового пилку / С.О. Тихонова // Фармац. журн. 1999. № 2. С. 42 45.
49. Тихонова С.О. Розробка складу та технології лікарських препаратів на основі продуктів бджільництва : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра. фарм. наук : спец. 15.00.01 «технологія ліків та організація фармацевтичної справи» / С.О. Тихонова. Х., 1999. 30 с.
50. Waring C., Jamp D.R. Beekeeping in Cambodia with Apis dorsata / C. Waring, D.R. Jamp // Bee world. 2004. Vol. 85, № 1, Р. 14 18.
51. Хисматулина Н.З. Апитерапия / Н.З. Хисматулина. Пермь : Мобиле, 2005. 296 с.
52. Bent H. Havsteen The biochemistry and medical significance of the flavonoids / Bent H. Havsteen // Pharmacology and Therapeutics. 2002. Vol. 96, № 6. P. 167 202.
53. Котенко О.М. Вивчення хімічного складу ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного / О.М. Котенко // Вісник фармації. 2004. № 3 (39). С. 32 37.
54. Капсульована лікарська форма з ферментним препаратом квіткового пилку / О.І.Тихонов, Т.Г. Ярних, В.Ю. Соколова, Ю.В. Ковтун // Тез. доп. XVII Укр. конф. з органічної хім. Х., 1995. С. 735.
55. Тихонов О.І. Дослідження по створенню нових лікарських препаратів на основі продуктів бджільництва / О.І. Тихонов, О.В. Сидоренко // Ліки України. 2005. № 9 (98). С.160.
56. Застосування квіткового пилку в медичній практиці / О.М. Котенко, С.В.Андрєєва, В.П. Черненко та ін. // Вісник фармації. 1993. № 1 2. С. 166 170.
57. Застосування продуктів бджільництва для лікування простатитів та аденоми передміхурової залози / О.І. Тихонов, Т.Г. Ярних, О.С. Данькевич та ін. // Лекарства человеку : материалы научн.-практ. конф. Х., 2002. Т. ХVII, № 1. С. 45 47.
58. Ковтун Ю.В. Розробка технології та дослідження фізико-хімічних властивостей ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. фарм. наук : спец. 15.00.01 «технологія ліків та організація фармацевтичної справи» / Ю.В. Ковтун. Х.: 1998. 20 с.
59. Yarnych T.G. Tecnology of a refinement the bee pollen / T.G. Yarnych, O.S. Dankevich, T.V. Kalinichenko // XL Naukova konferencja pszczelarska. Pulavy, 2003. P. 125 126.
60. Тюкавкина Н.А. Природные флавоноиды как пищевые антиоксиданты и биологически активные добавки / Н.А. Тюкавкина, И.А. Руленко, Ю.А. Колесник // Вопр. питания. 1996. № 2. С. 33 38.
61. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). М.: Эхо, 2004. Выпуск V. 944 с.
62. Комплексные природные препараты адаптогенного действия совремеменные лечебно-профилактические средства / В.Е. Рыженков, В.Г. Макаров, В.А. Дадали, О.В. Лобанков // Вестник СПб мед. Академии им. И.И. Мечникова. 2000. №1. С. 46 49.
63. Кондрашова М.Н. Регуляция энергетического обмена и физиологическое состояние организма / М.Н. Кондрашова. М.: Наука, 1978. 240 с.
64. Смирнов А.В. Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы / А.В. Смирнов. СПб: Изд. Военно-мед. акад. МО РФ. 1999. Вып. 3. С. 164.
65. Use of polymer materials in creation of oral forms with controlled physico-chemical and biopharmaceutical properties / N. Kazarinov, J. Borisenko, S. Shevchenko, M. Shteingart // Intern. Seminar Novel drug formulation systems and delivery devices. May 20 24. Riga, 1991. P. 12.
66. Белоусов В.А. Закономерности прессования тонкодисперсных структур, разработка и внедрение высокопроизводительных роторных прессов для прямого таблетирования : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра. фарм. наук : спец. 15.00.01 «технологія ліків та організація фармацевтичної справи» / В.А. Белоусов. Х., 1989. 41с.
67. Colombo P. Drug content uniformity of directly compressed tablets sn relation to thephysical characteristics of diluents / P. Colombo, L. Conte, C. Carambella et. al. // Boll. Chim. Farm. 1998. Vol. 117. № 12. P. 711 720.
68. Nustrom Ch. Studies on direct compression of tablets. I The influence of the particle size of a dry binder on the mechanical streng th of tabletts / Ch. Nustron, J. Masur, J. Sjogren // Int. J. Pharm. 1992. Vol. 10. № 3. P. 209 218.
69. Виробництво таблеток. Повідомлення ІІ Виробництво таблеток методом прямого пресування / Т.А. Грошовий, Є.Є. Борзунов, М.О. Казарінов // Фармац. журн. 1993. № 5. С. 33 37.
70. Laboratory studies on tableted unit dosage forms scaling under pilot production conditions. Novel drug formulation systems and delivery devices / V.A. Miroshnikov, N.A.Kazarinov, M.V. Steingart, Y.V. Vedmedenko. Riga, 1992. P. 122 123.
71. Пашнєва Р.О. Розробка складу та технології твердих лікарських форм серцево-судинної дії: дис. канд. фармац. наук / Р.О. Пашнєва. Х., 1997. 160 с.
72. Державна Фармакопея України / Державне п-во «Науково-експертний фармакопейний центр». 1-е вид. Харків: РІРЕГ, 2001.556с.
73. Технология и стандартизация лекарств : сб. науч. тр. / под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Х.: Рирег, 2000. Т. 2. 784 с.
74. Казаринов Н.А. Основные результаты и перспективы развития исследований по созданию твердых лекарственных форм / Н.А. Казаринов, М.В. Штейнгарт // Фармаком. 1995. № 4. С. 4 7.
75. Гладух Є.В. Розробка складу та технології таблеток альтану / Є.В. Гладух, П.Д. Пашнєв // Фармаком. 2003. № 2 С. 85 89.
76. Тихонов А.И. Актуальность создания драже на основе меда и цветочной пыльцы / А.И. Тихонов, А.Ю. Тимченко // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики : зб. наук. ст. 2006. Т. 2., Вип. ХV. Запоріжжя, С. 477 478.
77. Тихонов О.І. Вивчення фізико-хімічних властивостей меду ліофілізованого / О.І. Тихонов, А.Ю. Тимченко, В.П. Черненко // Вісник фармації. 2007. № 2 (50) С. 39 43.
78. Тихонов О.І. Перспективи розробки екстемпоральних лікарських засобів на основі меду ліофілізованого / О.І. Тихонов, А.Ю. Тимченко // Сучасні проблеми екстемпоральної рецептури : матеріали наук-практ. конф., 27-28 верес. 2007 р. Х.: Вид-во НФаУ, 2007 С. 72 76.
79. Пашнев П.П. Технологические аспекты создания комбинированого препарата на основе панкреатина и силибора / П.П. Пашнев, Н.А. Казаринов // Фармаком. 2003. № 3 С. 66 70.
80. Зубченко Т.М. Фармацевтична розробка складу таблеток „силібор 35” / Т.М. Зубченко, М.В. Штейнгарт, Т.Г. Ярних // Вісник фармації. 2006. № 4 (48). С. 45 49.
81. Данькевич О.С. Технологічні дослідження обніжжя бджолиного / О.С. Данькевич, Т.Г. Ярних, В.А. Якущенко // Апітерапія: погляд у майбутнє : матеріли II з’їзду апітерапевтів України, м. Харків 31 жовт. 1 листоп. 2002 р. C., 2002. С. 73 77
82. Данькевич О.С. Розробка складу, технології та дослідження капсульованої лікарської форми з препаратом прополісу : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. фармац. наук : спец. 15.00.01 «технологія ліків та організація фармацевтичної справи» / О.С. Данькевич. Х., 1999. 18 с.
83. Тихонов О.І. Дослідження по розробці складу та технології таблеток з обніжжям бджолиним, медом ліофілізованим та кислотою бурштиновою / О.І. Тихонов, А.Ю. Тимченко // Вісник фармації. Х.: 2007. № 1 (49) С. 39 43.
84. Сидоренко О.В. Розробка технології капсул з ФГПП та обніжжям бджолиним / О.В. Сидоренко // Апітерапія: погляд у майбутнє : матеріали ІІ з’їзду апітерапевтів України, 31 жовт. 1 листоп. 2002 р. Х.: Вид-во НФаУ; Золоті сторінки, 2002. С. 136.
85. Тихонов О.І. Розробка складу та технології капсул з обніжжям бджолиним і препаратом прополісу / О.І. Тихонов, О.В. Сидоренко, О.С. Данькевич // Вісник фармації. 2004. №3 (39) С. 28 31.
86. Тихонов О.І. Обґрунтування комбінованої фармакотерапії атеросклерозу статинами та продуктами бджільництва / О.І. Тихонов, А.Ю. Тимченко // Лекарства человеку : материалы ХХV Юбилейной науч.-практ. конф. с междунар. участием. Х.: Изд-во НФаУ. 2008, С. 152 153.
87. Тимченко А.Ю. Продукты пчеловодства в профилактике и лечении атеросклероза / А.Ю. Тимченко, А.И. Тихонов // Современные проблемы и пути их решения в науке, транспорте, производстве и образовании 2007 : сб. науч. тр. по материалам междунар. науч.практ. конф., 15 25 декаб. 2007 г. Одесса, 2007. Т. 18. С. 43 44.
88. Тимченко А.Ю. Дослідження по розробці технології таблеток з квітковим пилком, медом ліофілізованим та янтарною кислотою / А.Ю. Тимченко, О.І. Тихонов // матеріали ХІ Ювілейного міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених, 10-12 трав. 2007 р. Тернопіль: Укрмедкнига, 2007. С. 274.
89. Тимченко А.Ю. Перспективы применения меда лиофилизированого, пыльцы цветочной, кислоты янтарной для профилактики и лечения атеросклероза / А.Ю. Тимченко // Працюємо, творимо, презентуємо : тез. доп. 76-ої міжвузовської конф. студентів та молодих вчених з міжнар. участю, м. Івано-Франківськ, 26 27 квіт. 2007 р. Івано-Франківськ, 2007. С. 46 48
90. Промышленная технология лекарств / под ред. проф. Чуешова В.И. Х., 1999. Т. 2. С. 235 240.
91. Штейнгарт М.В. Исследования и разработка методов оптимизации физико-химических свойств и технологии таблетирования лекарственных препаратов : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра. фарм. наук : спец. 15.00.01 «технологія ліків та організація фармацевтичної справи» / М.В. Штейнгарт. Х., 1992. 72 с.
92.