СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ КОНДЕНСОВАНИХ І НЕКОНДЕНСОВАНИХ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СИСТЕМ НА ОСНОВІ 4-АЗОЛІДОНІВ : СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КОНДЕНСИРОВАННЫХ И НЕ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ НА ОСНОВЕ 4-азолидон

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

На правах рукопису

ЛЕСИК
Роман Богданович

УДК 615.012.1:547.79

Синтез ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ КОНДЕНСОВАНИХ І НЕКОНДЕНСОВАНИХ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СИСТЕМ НА ОСНОВІ 4-АЗОЛІДОНІВ

15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
доктора фармацевтичних наук

Науковий консультант
ЗІМЕНКОВСЬКИЙ
Борис Семенович
доктор фармацевтичних наук, професор, академік АН ВШУ

Львів - 2004

ЗМІСТ
стор.
ВСТУП . 8
1. ОСОБЛИВОСТІ ХІМІЇ ТА ФАРМАКОЛОГІЇ 4-ТІАЗОЛІДОНІВ ЯК МОДЕЛЬНИХ КАРКАСІВ ДЛЯ СПРЯМОВАНОГО ПОШУКУ ПОТЕНЦІЙНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ (огляд літератури).. 15
1.1. Методи побудови 4-тіазолідонового циклу .. 16
1.1.1. Реакції [2+3]-циклоконденсації ... 16
1.1.2. Перетворення в межах споріднених гетероциклів для
синтезу 4-тіазолідонів .. 22
1.1.3. Реакції рециклізації в синтезі похідних 4-тіазолідиндону 25
1.2. Особливості хімічної модифікації 4-тіазолідонового циклу ... 27
1.2.1. Синтез похідних 4-тіазолідону за реакціями в положенні
5 тіазолідинового циклу .... 27
1.2.2. Синтез похідних 4-тіазолідону за реакціями в положенні
3 тіазолідинового циклу 41
1.3. 4-Тіазолідони ефективні структурні блоки” для побудови
конденсованих та неконденсованих гетероциклічних систем. 46
1.4. Реакції, які проходять з розкриттям 4-тіазолідонового
кільця ... 53
1.5. Сучасний стан та перспективи застосування в медичній практиці
4-тіазолідонів та споріднених гетероциклічних систем .. 55
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА .. 65
2. 2-АРИЛАМІНО-2-ТІАЗОЛІН-4-ОНИ ТА 2-ІМІНО-4-ТІАЗОЛІДОНИ: МЕТОДИ CИНТЕЗУ, ОСОБЛИВОСТІ ОПТИМІЗАЦІЇ СТРУКТУРИ ПОТЕНЦІЙНИХ БІОЛОГІЧНО-АКТИВНИХ СПОЛУК ТА ЇХ ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ . 65
2.1. Синтез 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів, 2-ариліміно-4-тіазолідонів та
їх 5-іліденпохідних .. 65
2.1.1. Синтез 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів та їх 5-іліденпохідних .. 65
2.1.2. Фізико-хімічні властивості 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів та їх
5-іліденпохідних . 67
2.2. Синтез 2-ариламіно-2-тіазолін-4-он-5-ацетатних кислот та їх амідів 86
2.3. Синтез 3-аліл-2-арилімінотіазолідин-4-онів та їх 5-заміщених .. 93
2.4. Синтез 5-заміщених 2-іміно-4-тіазолідонів основі тіосемікарбазонів . 100
2.4.1. Синтез 5-заміщених 2-фенілпропеніліденгідразоно-4-тіазолідонів . 100
2.4.2. Синтез 2-(антипірил-4)іміно-4-тіазолідонів 105
2.4.3. Синтез 3-(4-оксифеніл)-2,4-тіазолідиндіон-2-іліденгідразонів 108
2.5. Опис експериментів .. 110
2.6. Висновки 119
3. КОМБІНАТОРНІ ПІДХОДИ ДО МОЛЕКУЛЯРНОГО ДИЗАЙНУ ПОТЕНЦІЙНИХ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ СПОЛУК НА ОСНОВІ 2,4-АЗОЛІДИНДІОН-5-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ 121
3.1. Методи синтезу 2,4-азолідиндіон-5-карбонових кислот ... 121
3.2. Cинтез та фізико-хімічні властивості амідів 4-азолідиндіон-5-
карбонових кислот 123
3.3. Синтез ацилоксибензальдегідів з 2,4-азолідиндіоновим фрагментом
в молекулі та їх похідних .... 135
3.4. Методи синтезу 3-заміщених похідних 2,4-тіазолідиндіон-5-
карбонових кислот 137
3.4.1. Вивчення реакції амінометилювання похідних
2,4-тіазолідиндіон-5-карбонових кислот .. 137
3.4.2. Синтез 3-заміщених N-(тіазол-2-іл)-(2,4-тіазолідиндіон-5-іл)
ацетамідів ..... 140
3.4.3. Синтез диамідів 5-карбоксиметиліден-2,4-тіазолідиндіон-3-
оцтової кислоти . 144
3.5. Оптимізація підходів до синтезу 5,5’-біс-2,4-тіазолідиндіонів . 148
3.6. Особливості підходів до синтезу 4-імінопохідних на основі
2,4-тіазолідиндіон-5-оцтової кислоти . 150
3.7. Опис експериментів 152
3.8. Висновки . 160
4. 4-АЗОЛІДОН-3-КАРБОНОВІ КИСЛОТИ ТА ЇХ 5-ІЛІДЕНПОХІДНІ: ПІДХОДИ ДО СПРЯМОВАНОГО СИНТЕЗУ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ СПОЛУК ЯК ПОТЕНЦІЙНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ . 162
4.1. Синтез похідних 2,4-тіа(іміда)золідиндіон-5-оцтових кислот .... 166
4.2. Cинтез похідних 5-ариліден-4-азолідон-3-алканкарбонових кислот
як потенційних біологічно активних сполук . 170
4.2.1. Опрацювання та оптимізація методів синтезу 5-ариліден-2,4-
тіазолідиндіон-3-алканкарбонових кислот .... 170
4.2.2. Cинтез похідних 5-ариліден-2,4-тіазолідиндіон-3-алканкарбонових
кислот з використанням хлорангідридів як ключових реагентів 174
4.2.3. Синтез амідів 5-ариліден-2,4-імідазолідиндіон-3-оцтових кислот на
основі реакцій N-алкілювання . 185
4.2.4. Синтез 5-іліден-2-тіоксо-4-тіазолідон-3-алканкарбонових кислот
як модельних сполук для одержання водорозчинних субстанцій 188
4.3. Оптимізація структури 5-фенілпропеніліденроданін-3-сукцинатної
кислоти для спрямованого пошуку потенційних лікарських
засобів .. 190
4.4. Опис експериментів 192
4.5. Висновки . 203
5. 5-ІЛІДЕНЗАМІЩЕНІ АЗОЛІДОНИ В СИНТЕЗІ КОНДЕНСОВАНИХ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СИСТЕМ ДЛЯ МОДЕЛЮВАННЯ СТРУКТУРИ ПОТЕНЦІЙНИХ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ СПОЛУК .. 206
5.1. Реакція гетеро-Дільса-Альдера в синтезі оригінальних
конденсованих систем з тіазолотіопірановим каркасом ..... 206
5.1.1. Синтез нових тіазолотіопіранів на основі акролеїну, кротонового
альдегіду та малеїнімідів з амінокислотними фрагментами як
гетеродієнофілів .. 208
5.1.2. Синтез нових поліциклічних конденсованих систем з
тіазолотіопірановим на норборнановим форагментами в молекулах .. 211
5.1.3. Вивчення особливостей реакції гетеродієнового синтезу при використанні
естрів ненасичених дикарбонових кислот як гетеродієнофілів . 213
5.2. Вивчення особливостей тандемних доміно” процесів на на основі
реакції гетеро-Дільса-Альдера для моделювання оригінальних
поліциклічних систем . 219
5.2.1. Особливості взаємодії ангідридів ненасичених карбонових кислот з
5-(2-оксифенілметиліден)ізороданінами в умовах реакції
гетеродієнового синтезу 221
5.2.2. Доміно” реакції на основі 5-незаміщених 4-азолідинтіонів 227
5.3. Синтез ізотіокумарин-3-карбонових кислот та їх похідних на основі
5-(2-карбоксибензиліден)роданінів ... 238
5.3.1. Синтез ізотіокумарин-3-карбонових кислот на основі
5-(2-карбоксифеніл)метиліден-2-тіоксо-4-тіазолідонів 238
5.3.2. Cинтез функціональних похідних тіоізокумарин-3-карбонових кислот
за карбоксильною групою .. 240
5.4. Опис експериментів .. 244
5.5. Висновки 248
6. БІОЛОГІЧНІ ТА ФАРМАКОЛОГІЧНІ АСПЕКТИ ЛОГІКИ І ТАКТИКИ СПРЯМОВАНОГО ПОШУКУ КАНДИДАТІВ В ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ”
З ГРУПИ 4-АЗОЛІДОНІВ ТА СПОРІДНЕНИХ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ
СИСТЕМ ... 251
6.1. Стратегічні особливості спрямованого пошуку потенційних
біологічно активних сполук з групи 4-азолідонів та
споріднених гетероциклічних систем ..... 252
6.2. Протипухлинна активність конденсованих і неконденсованих похідних
4-азолідонів 255
6.2.1. Прескринінг протиракової активності комбінаторної бібліотеки
4-азолідонів та споріднених гетероциклічних систем 256
6.2.2. Протимітотична активність синтезованих сполук на 60 лініях
ракових клітин ..... 257
6.2.3. Токсикометричні дослідження сполук з протипухлинною активністю ..272
6.3. Пошук потенційних коректорів синдрому пероксидації,
церебропротекторів та антигіпоксантів серед 4-азолідонів та споріднених
гетероциклічних систем ... 274
6.3.1. Відбір структур-кандидатів для фармакологічних досліджень на основі
віртуального скринінгу 274
6.3.2. Антиоксидантна активність 277
6.3.3. Вивчення антирадикальної активності похідних тіазолідину in vitro 279
6.3.4. Вивчення протиішемічної активності гетероциклів на основі
4-тіазолідонового каркасу як потенційних церебропротекторів 281
6.3.4.1. Скринінг і порівняльні оцінка ефективності потенційних
церебропротекторів серед похідних тіазолідину на моделі гострої
ішемії головного мозку .. 281
6.3.4.2. Опрацювання оптимального режиму дозування потенційного
церебропротектора 5-(3-феніл-2-пропеніліден)-2-тіоксо-4-
оксотіазолідин-3-ацетату натрію (Les-13) на моделі гострої
ішемії головного мозгу .. 286
6.3.5. Протигіпоксична активність синтезованих сполук . 292
6.3.6. Гостра токсичність структур-лідерів з антиоксидантною,
антирадикальною, протиішемічної та антигіпоксичною активністю 297
6.4. Спрямований пошук потенційних нестероїдних протизапальних засобів
з групи 4-тіазолідонів ... 298
6.5. Спрямований пошук сполук з антимікробною активністю серед
4-азолідонів та споріднених гетероциклічних систем ... 303
6.5.1. Скринінг антимікробної активності комбінаторних бібліотек 4-азолідонів
та споріднених гетероциклічних систем .. 303
6.5.2. 2D QSAR-аналіз результатів скринінгу протимікробної активності 308
6.6. Антиконвульсантна активність синтезованих сполук 315
6.7. Висновки 322
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ . 325
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ . 330

ВСТУП

Актуальність теми. Похідні 4-азолідонів це традиційно відомий клас біологічно активних сполук. Проте останнім часом у зазначеному напрямку здійснено ряд принципово нових наукових рішень, які привели до впровадження у медичну практику цілої групи інноваційних лікарських засобів, серед яких гіпоглікемічні тіазолідиндіони (піоглітазон та його аналоги), інгібітори альдозоредуктази (епальрестат), подвійні інгібітори COX-2/5-LOX (дарбуфелон), діуретики нового покоління (етозолін) тощо. У теперішній час спостерігається бурхливий розвиток хімії та фармакології 4-азолідонів, що відображено в роботах Б.С. Зіменковського, О.В. Владзімірської, В.П. Музиченка, Й.Д. Комариці, Р.О. Кочканяна, Ohishi Yoshitaka, B.B. Lohray, K.A. Reddy, Mui Mui Sim, T. Sohda, D.L. Mohler та інших. Завдяки комлексному використанню інноваційних технолологій (віртуальний та високоефективний скринінг, комбінаторна хімія, молекулярне моделювання), встановлено, що 4-азолідони проявляють високий афінітет до сімейства PPAR-рецепторів і є високоселективними інгібіторами UDP-MurNAc/L-Ala лігази. Це привело до створення серії потенційних протиракових, протизапальних, гіпоглікемічних, серцевосудинних та антимікробних засобів, які знаходяться на різних стадіях клінічних досліджень. Крім того, ідентифіковано високу антиоксидантну, противірусну, протитуберкульозну, антитиреоїдну та антиконвульсантну активності зазначеного класу гетероциклів. З хімічної сторони 4-азолідони завдяки різноплановим хімічним властивостям є потужними структурними блоками” для досліджень у хімії гетероциклів. Отже поглиблене вивчення названих гетероциклічних систем, їх синтез, вивчення біологічної активності та встановлення взаємозв’язку між структурою і дією представляє безперечний інтерес як з теоретичної точки зору, так і в плані спрямованого синтезу потенційних лікарських засобів.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом проблеми Фармація” МОЗ України і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (№ державної реєстрації 0101U009227, шифр теми ІН 10.06.0001.01). Дослідження протиракової активності синтезованих сполук проводились у рамках програми Developmental Therapeutics Program (DTP) Національного інститутуту раку США (м. Бетезда, США).
Мета та завдання дослідження. Метою даної роботи був синтез нових конденсованих і неконденсованих гетероциклічних систем на основі 4-азолідонів, пошук серед них ефективних та малотоксичних речовин з протираковою, антиоксидантною, антирадикальною, протигіпоксичною, церебропротекторною, протизапальною, антиконвульсантною та антимікробною активностями як потенційних лікарських засобів.
Для досягнення цієї мети були поставлені наступні завдання:
· розробити методи синтезу 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів, 3-аліл-2-ариліміно-4-тіазолідонів та їх 5-заміщених; вивчити особливості аміно-імінної таутомерії 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів на основі квантово-хімічних розрахунків, ІЧ- та ПМР-спектрів; дослідити в реакціях [2+3]-циклоконденсацій 4-незаміщені та 4-(арил)гетерилтіосемікабазони, як S,N-бінуклеофіли, і монохлороцтову кислоту, малеїновий ангідрид, малеїніміди та ароїлакрилові кислоти в якості еквівалентів діелектрофільного синтону [C2]2+;
· розробити ефективні методи синтезу 2,4-азолідиндіон-5-оцтових кислот, провести модифікацію зазначених сполук за карбоксильною групою для одержання комбінаторної бібліотеки амідів, серії ацилоксибензальдегідів та їх гідразонів складної структури;
· вивчити можливості хімічних перетворень за положенням 3 похідних 2,4-тіазолідиндіон-5-карбонових кислот на основі реакцій Манніха та алкілювання; запропонувати метод синтезу 5,5’-біс-2,4-тіазолідиндіонів на основі 5-карбоксиметиліден-2,4-тіазолідиндіону; дослідити взаємодію метилового естру 4-тіоксо-2-тіазолідон-5-оцтової кислоти з розчином аміаку та ароматичними амінами;
· розробити методи синтезу 5-ариліден-2,4-тіа(іміда)золідиндіон-3-карбонових кислот та їх функціональних похідних за карбоксильною групою; синтезувати циклічні іміди на основі ангідриду 5-фенілпропеніліденроданін-3-сукцинатної кислоти;
· вивчити реакцію гетеродієнового синтезу 5-ариліденізороданінів з наступними дієнофілами: акролеїном, кротоновим альдегідом, малеїнімідами на основі амінокислот, естрами малеїнової, фумарової та ацетилендикарбонової кислот, 2-норборненом, ангідридом та імідами 5-норборнен-2,3-дикарбонової кислоти;
· дослідити тандемні доміно реакції 5-(2-оксифенілметиліден)-ізороданінів з малеїновим, цитраконовим та ітаконовим ангідридами, а також взаємодію 5-незаміщених 4-азолідиндіонів з альдегідами, які вміщують дієнофільний фрагмент;
· розробити методи синтезу та перетворення ізотіокумарин-3-карбонових кислот;
· вивчити спектральні характеристики синтезованих сполук;
· провести віртуальний біологічний скринінг синтезованих сполук, на підставі якого вивчити їх протиракову, антиоксидантну, антирадикальну, протигіпоксичну, церебропротекторну, протизапальну, антиконвульсантну та антимікробну активності;
· провести 2D QSAR-аналіз результатів скринінгу протизапальної та антимікробної дії для оптимізації "структур-лідерів" та спрямованого синтезу біологічно активних сполук в ряду 4-азолідонів.
Об’єктами дослідження були реакції [2+3]-циклоконденсацій у синтезі 4-азолідонів, взаємодія 4-азолідонів з оксосполуками, реакції ацилювання, гетероциклізації, амінометилювання, лужного гідролізу, алкілювання, гетеродієнового синтезу, доміно” реакції.
Предметом дослідження стали 2,4-тіа(іміда,селена)золідиндіони, 4-тіазолідинтіони, 2-іміно-4-тіазолідони як структурні блоки” для пошуку біологічно активних сполук - потенційних лікарських засобів.
Методи дослідження: органічний синтез, спектральні методи (УФ-, ІЧ-, ЯМР-, мас-спектроскопія), рентгеноструктурний аналіз, елементний аналіз, тонковерствова хроматографія, віртуальний біологічний скринінг, традиційний та високоефективний фармакологічний скринінг, 2D QSAR-аналіз.
Наукова новизна одержаних результатів. Опрацьовано нові підходи до одержання 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів, 3-заміщених 2-ариліміно-4-тіазолідонів та 2-іліденгідразоно-4-тіазолідонів, в тому числі різноманітних 5-іліден- та 5-ароїлметиленпохідних, 2-заміщених 4-тіазолідон-5-оцтових кислот та їх амідів. Запропоновано ефективні методи синтезу 2,4-азолідиндіон-5-карбонових кислот, на основі яких одержано нові аміди, гідразиди, ацилоксибензальдегіди та їх гідразони, 5,5’-біс-2,4-тіазолідиндіони, 4-імінопохідні. Вивчено реакції алкілювання амідів 2,4-тіазолідиндіон-5-оцтових кислот арилметиленхлоридами та похідними галогенкарбонових кислот. Опрацьовано новий підхід до синтезу 5-ариліден-2,4-тіазолідиндіон-3-алканкарбонових кислот з різною довжиною вуглецевого ланцюга, на основі яких одержано ряд нових функціональних похідних. Вперше синтезовано аміди 5-незаміщеної та 5-ариліден-2,4-імідазолідиндіон-3-оцтової кислоти, циклічні іміди 5-фенілпропеніліденроданін-3-сукцинатної кислоти, ряди 2-оксо-7-арил-3,5,6,7-тетрагідро-2Н-тіопірано[2,3-d][1,3]тіазол-6-карбальдегідів, 5,7-діоксо-8-R-2,3,4a,5,6,7,7a,8-октагідропіроло [3',4':5,6]тіопірано[2,3-d][1,3]тіазол-6-іл)ал-канкарбонових кислот, естрів 2-оксо-7-арил-3,5,6,7-тетрагідро- та 2-оксо-7-арил-3,7-дигідро-2Н-тіопірано[2,3-d]тіазол-5,6-дикарбонових кислот. Одержано нові полігетероциклічні системи - 3,7-дитіа-5-азатетрацикло [9.2.1.02,10.04,8] тетрадецен-4(8) та 3,7-дитіа-5,14-діазапентацикло[9.5.1.02,10.04,8.012,16]гептаде-цен-4(8). Вперше встановлено, що взаємодія 5-(2-оксифеніл)метиліден-ізороданінів з ангідридами ненасичених кислот проходить за ”доміно” механізмом, що дозволило одержати оригінальні 2,6-діоксо-3,5a,6,11b-тетрагідро-2Н,5Н-хромено[4’,3’:4,5]тіопірано[2,3-d]тіазоли. Вперше синтезо-вано 3,5a,6,11b-тетрагідро-2H,5H-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d][1,3]азоли, 3,5a,6,13c-тетрагідро-2H,5H-бензо[5',6']хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d][1,3] азоли та 3,5,5a,6,7,8,9,9a-октагідро-2H-ізотіохромено[4a,4-d][1,3]азоли на основі тандемних реакцій Кньовенагеля і гетеродієнового синтезу. Запропоновано метод синтезу тіоізокумарин-3-карбонових кислот.
На основі досвіду попередніх досліджень, віртуального скринінгу та результатів QSAR-аналізу проведено спрямований синтез 694 сполук. В результаті високоефективного та традиційного фармакологічного скринінгу ідентифіковано 80 структур-лідерів” з протираковою, протизапальною, антиоксидантною, протиішемічною, антирадикальною, церебропротекторною, антимікробною активностями. Ідентифіковано 3 потенційні протиракові агенти, які характерні селективним впливом на ракові клітини на фоні низької цитотоксичності та гострої токсичності in vivo. Для 4-азолідонів протиракова активність виявлена вперше, що свідчить про новизну та пріоритет дослідження.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препаративні методи синтезу 2-ариламіно-2-тіазолін-4-нів, 2-іміно-4-тіазолідонів, 2,4-тіа(іміда)золідиндіон-3 та 5-карбонових кислот та їх функціональних похідних, азолотіопіранів, тіоізокумаринів. Виявлено ряд нових високоактивних та малотоксичних сполук для поглиблених досліджень як потенційних лікарських засобів. На основі 2D QSAR-аналізу скринінгових результатів сформульовано ряд положень для спрямованого синтезу сполук з протизапальною та антимікробною діями з групи азолідинів.
Фрагменти роботи впроваджено в навчальний та науковий процес Національного фармацевтичного університету (акти впровадження від 27.05.04, 3.06.04 та 10.06.04), науковий процес Інституту молекулярної біології та генетики НАН України (обидва акти впровадження від 14.01.04), Луганського державного медичного університету (акт впровадження від 10.11.03), а також використані у навчальній програмі дисципліни «Комп’ютерні технології у фармації» (програма затверджена ЦМК ЛДМУ імені Данила Галицького від 5.12.02, протокол №2).
Особистий внесок здобувача. У ході роботи над дисертацією автором сформована стратегія і тактика дослідження, реалізовано виконання експериментальної частини, узагальнення результатів та формування положень і висновків, які виносяться на захист.
Співавторами наукових праць є науковий консультант, а також науковці, разом з якими, проводились спільні дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей синтезованих сполук.
Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на XVIIІ та XIX Українських конференціях з органічної хімії (Дніпропетровськ, 1998; Львів, 2001), 135, 136, 139 Британських фармацевтичних конференціях (Великобританія, Істборн, 1998; Кардіф, 1999; Манчестер, 2002) V Національному з’їзді фармацевтів України (Харків, 1999), конференції Органическая химия в XX веке” (Москва, 2000), Міжнародних конференціях "Хімія азотовмісних гетероциклів" ХАГ-2000 та ХАГ-2003 (Харків, 2000, 2003), конференції Научные направления в создании лекарственных средств в фармацевтическом секторе Украины” (Харків, 2000), XVIII та XIX Наукових З’їздах Польського фармацевтичного товариства (Польща, Познань, 2001; Вроцлав, 2004), І Міжнародній конференції "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001), ІІ Національному з’їзді фармакологів України (Дніпропетровськ, 2001), Всеукраїнській науково-практичній конференції "Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії" (Харків, 2003), науковій конференції Львівські хімічні читання” (Львів, 2003), XLVI З’їзді Польського хімічного товариства (Польща, Люблін, 2003), II Міжнародній конференції "Кислород- и серусодержащие гетероциклы" (Москва, 2003), IV Політематичній конференції з наук про ліки MKNOL-IV (Польща, Гданськ-Собєшево, 2004), засіданні кафедри фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії ЛНМУ ім. Данила Галицького (Львів, 2004).
Публікації. За результатами дисертації опубліковано 65 наукових робіт, з яких 24 статті у наукових фахових виданнях, 10 статей в іноземних фахових журналах, 7 робіт в інших виданнях, 23 тези до

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Розроблено ефективні методи синтезу і одержано 694 нові похідні 4-азолідонів та споріднених гетероциклічних систем, встановлена їх будова, вивчені фізико-хімічні параметри та біологічна активність. На основі комплексу досліджень кореляції "структура-активність", який включав віртуальний, традиційний та високоефективний фармакологічний скринінг, 2D QSAR-аналіз, виділено 80 "сполук-лідерів" з високою протираковою, протизапальною, антиоксидантною, протиішемічною, антирадикальною, церебропротекторною, антимікробною активностями для поглиблених досліджень та спрямованого синтезу нових біологічно активних гетероциклів.
2. 2-Карбетоксиметилтіо-2-тіазолін-4-он легко піддається амінолізу ароматичними амінами, на основі чого запропоновано ефективний метод синтезу 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів, що дозволяє синтезувати серію 5-іліденпохідних в умовах реакції Кньовенагеля. Встановлено, що 5-іліден-2-ариламіно-2-тіазолін-4-они можуть бути одержані зустрічно за допомогою одностадійного методу, що базується на послідовному проходженні [2+3]-циклоконденсації арилтіосечовин з монохлороцтовою кислотою та взаємодією 2-ариламіно-2-тіазолін-4-ону, утвореного in situ, з оксосполуками при каталізі безводним ацетатом натрію. Запропопоновані нами методи немають суттєвих переваг один перед одним і можуть бути використані альтернативно для синтезу наведених вище сполук.
3. Ароїлакрилові кислоти, малеїнангідрид та малеїніміди можуть бути використані як еквіваленти діелектрофільного синтону [C2]2+ в реакціях [2+3]-циклоконденсації, що дозволило запропонувати ефективний метод синтезу 5-ароїл-4-тіазолідонів, 4-тіазолідон-5-оцтових кислот та їх амідів.
4. Взаємодія тіосечовин з похідними ненасичених дикарбонових кислот у середовищі концентрованої соляної кислоти проходить з утворенням 2,4-тіазолідиндіонового циклу за рахунох трьохетапного процесу, який включає приєднання ізоформи тіосечовини до подвійного зв’язку, рециклізацію інтермедіату в похідне псевдотіогідантону і гідроліз іміногрупи в положенні 2. На основі дослідження реакції запропоновано ефективний одностадійний метод синтезу 2,4-тіазолідиндіон-5-оцтових кислот та 5,5’-біциклічних 2,4-тіазолідиндіонів.
5. Показано, що хлорангідриди 2,4-азолідиндіон-5-карбонових кислот, одержані взаємодією зазначених кислот з SOCl2 в середовищі діоксану, є доступними і ефективними реагентами, що дозволило синтезувати комбінаторну бібліотеку амідів, гідразидів та ацилоксибензальдегідів, які, в свою чергу, можуть бути використані як структурні блоки” для спрямованого пошуку потенційних біологічно активних сполук - оригінальних несиметричних гідразонів складної структури, що відповідають структурним вимогам до потенційних лігандів PPAR-рецепторів, та серії неописаних в літературі 3,5-дизаміщених 2,4-тіазолідиндіонів за реакціями Манніха та алкілювання.
6. Метиловий естр 2,4-тіазолідиндіон-5-оцтової кислоти при дії P2S5 селективно тіонується в положення 4 тіазолідинового циклу, що використано для синтезу оригінальних 4-імінопохідних.
7. Використання калійних солей 2,4-тіазолідиндіону та його 5-ариліденпохідних у реакціях N-алкілювання етилхлорацетатом, натрійними солями галогенкарбонових кислот та γ-бутиролактоном є ефективним підходом до синтезу 2,4-тіазолідиндіон-3-оцтової кислоти та 5-іліден-2,4-тіазолідиндіон-3-алканкарбонових кислот з різною довжиною вуглецевого радикалу, що позволяє синтезувати ряди амідів, гідразидів та ацилоксибензальдегідів на основі відповідних хлорангідридів, одержаних взаємодією зазначених гетероциклічних карбонових кислот з SOCl2 в середовищі бензолу. З’ясовано, що при взаємодії калійних солей 5-ариліденгідантоїнів з хлорацетамідами в середовищі ДМФА та присутності KI з високими виходами утворюються аміди 5-ариліден-2,4-імідазолідиндіон-3-оцтових кислот, що, окрім опрацювання альтернативного методу синтезу такого типу сполук, дозволило одержати структурні аналоги амідів 5-ариліден-2,4-тіазолідиндіон-3-оцтових кислот для дослідження впливу природи гетероатома в положенні 1 4-азолідонів на біологічну активність. На метод синтезу 5-ариліден-2,4-тіазолідиндіон-3-алканкарбонових кислот одержано деклараційний патент України на винахід.
8. Взаємодія 5-фенілпропеніліден-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-сукцинатної кислоти з SOCl2 в середовищі безводного діоксану приводить до відповідного циклічного ангідриду, який може реагувати з ароматичними амінами та амінокислотами в середовищі оцтової кислоти з утворенням циклічних імідів.
9. У спектрах ПМР 5-ариліден-4-тіазолідонів сигнал протону метиліденової групи спостерігається при ~7.9 м.ч., що дозволяє стверджувати стереоселективне проходження реакції Кньовенагеля з утворенням виключно Z-ізомерів.
10. У реакціях гетеродієнового синтезу в якості дієнофілів вивчено акролеїн, кротоновий альдегід, естри малеїнової, фумарової та ацетиледикарбонової кислоти, 2-норборнен, ангідрид та іміди 5-норборнен-2,3-дикарбонової кислоти, що дозволило запропонувати ефективний підхід до функціоналізації тіазолотіопіранового ядра та одержати нові полігетероциклічні системи - 3,7-дитіа-5-азатетрацикло[9.2.1.02,10.04,8]тетрадецен-4(8) та 3,7-дитіа-5,14-діазапентацикло[9.5.1.02,10.04,8.012,16]гептадецен-4(8).
11. Генерація in situ N-карбоксіалкілмалеїнімідів для реакцій [2+3]- та [4+2]-циклоконденсацій є оптимальним вирішенням проблеми синтезу важкодоступних амідів 4-тіазолідон-5-карбонових кислот з фрагментами амінокислот в молекулах та (5,7-діоксо-8-R-2,3,4a,5,6,7,7a,8-октагідропіроло[3',4':5,6]тіопірано[2,3-d][1,3]азол-6-іл)алканкарбонових кислот, які є перспективними біологічно активними сполуками.
12. Вперше встановлено, що взаємодія 5-(2-оксифеніл)метиліденізороданінів з ангідридами ненасичених кислот проходить за ”доміно” механізмом, що включає реакцію ацилювання фенольної групи із спонтанною [4+2]-циклоконденсацією інтермедіату in situ, яка приводить до неописаних в літературі карбонових кислот 2,6-діоксо-3,5a,6,11b-тетрагідро-2Н,5Н-хромено[4’,3’:4,5]тіопірано[2,3-d]тіазолового ряду. Показано відносну селективність реакції для цитраконового ангідриду. Виявлено високу активність в доміно” реакціях гетеродієнового типу ітаконового ангідриду, який не є дієнофілом, що, правдоподібно, є аргументом на користь реакції ацилювання фенольної групи на першому етапі доміно” процесу і одним з варіантів можливого використання ітаконового ангідриду як прихованого дієнофілу”.
13. Вперше встановлено, що при взаємодії 4-азолідинтіонів з альдегідами, що вміщують дієнофільний фрагмент, проходить тандемна реакція за доміно” механізмом, яка об’єднує послідовні конденсацію Кньовенагеля та гетеродієновий синтез. На основі вивчення реакції запропоновано метод синтезу поліциклічних азолотіопіранів, що дозволило одержати ряд представників нових гетероциклічних систем - 3,5a,6,11b-тетрагідро-2H,5H-хромено[4',3':4,5] тіопірано[2,3-d][1,3]азолів, 3,5a,6,13c-тетрагідро-2H,5H-бензо[5',6']хромено[4',3':4,5]тіопі-рано[2,3-d][1,3]азолів та 3,5,5a,6,7,8,9,9a-октагідро-2H-ізотіохромено[4a,4-d][1,3]азолів.
14. На основі рентгеноструктурного аналізу показано, що доміно” реакція ізороданіну з цитронелалем з використанням в якості каталізатора етилендіамонію діацетату стереоселективно приводить до утворення (5aR,8R,9aR)-5,5,8-триметил-3,5,5a,6,7,8,9,9a-октагідро-2H-ізотіохромено[4a,4-d][1,3]тіазол-2-ону, що може бути використано як методичний підхід до синтезу гетероциклічних аналогів природніх сполук.
15. Лужний гідроліз 5-(2-карбоксифеніл)метиліденроданінів приводить до рециклізації гетероциклу і є методом синтезу важкодоступних ізотіокумарин-3-карбонових кислот, що дозволяє одержати серію нових естрів та амідів на основі відповідних хлорангідридів, одержаних взаємодією зазначених гетероциклічних кислот з SOCl2.
16. Запропоновано стратегію пошуку біологічно активних сполук, яка включає комбінаторний підхід до синтезу з систематизацією даних доступним комп’ютерним забезпеченням, поєднання традиційного, високоефективного і віртуального скринінгу, QSAR-аналіз. Практичне використання опрацьованого підходу дозволило суттєво оптимізувати процес досліджень, що відображено виявленням нової групи протиракових агентів, яка налічує 50 високоактивних та низькотоксичних сполук, ідентифікацією 4 потенційних церебропротекторів, антигіпоксантів та антиоксидантів, 3 антиконвульсантів, 10 сполук з високою протизапальною та 13 речовин з суттєвою антимікробною діями. На синтез та біологічну активність сполук одержано 4 деклараційні патенти України на винахід.

17. З метою спрямованого синтезу біологічно активних сполук з групи 4-тіазолідонів проведено 2D QSAR-аналіз результатів фармакологічного скринінгу групи зазначених гетероциклів, на основі якого сформульовано деякі вимоги до структур з протизапальною та антимікробною діями. Достовірність методу підтверджено синтезом теоретично змодельованих структур - 3-(3-трифторметилфеніл)-5-ариліден-2-тіоксотіазолідин-4-онів, для яких антиексудативна дія в експерименті еквівалентна або переважає активність вольтарену, аспірину, бутадіону та ібупрофену.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. The Merck Index. 13th Edition Merck&CO., Inc. Whitehouse Station, J. 2001. 1818p.
2. Negwer M. Organic-chemical drugs and their synonyms // http://organic.chemweb.com/negwer
3. Charlier C., Mishaux C. Dual inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) and 5-lipoxygenase (5-LOX) as a new strategy to provide safer non-steroidal anti-inflamatory drugs // European Journal of Medicinal Chemistry. 2003. 38. P.645-659.
4. Brown C.F. 4-Thiazolidones // Chem. Rev. 1961. Vol.61. P.463-521.
5. Chemistry and biological activity of thiazolidinones / Shiva P. Singh, Surendra S. Parmar, Krishna Raman, Virgil I. Steinberg // Chem. Rev. 1981. Vol.81. P.175-203.
6. Якубич В.Й., Грицюк Л.В. Синтез та властивості роданінів, одержаних на основі метіоніну // Фармацевтичний журнал. 1984. -№1. С.40-43.
7. Якубич В.Й., Федірко Я.М. Синтез та властивості роданінів, одержаних на основі аспарагінової кислоти // Фармацевтичний журнал. 1983. -№5. С.58-60.
8. Hanefeld Wolfgang, Jalili Mohamed. Synthese und reactionen von 3-aminorhodanine // Arch. Pharm. 1987. Vol.320. -№4. Z.329-337 // Цит. по РЖХим. 1987. 17Ж345.
9. Danila Georghe, Cionga Emil. Patent 74974 СРР. Derivat al thiazolidinei si proceden de prepare a acestuia. Опубл. 30.11.80 // Цит. по РЖХим. 1983. 2066П.
10. Тарасевічюс Е.Л. Синтез 3-фурфурилроданіну та його 5-ариліденпохідних // Фармацевтичний журнал. 1966. -№6. С.11-14.
11. Holmberg B. Estersauren von schwefelsubstituierter Kohlensaure mit aliphatischen Alkoholsauren // Chem. Zentr. 1905. Bd.I. Z.1228-1230.
12. Крус К., Масиас А., Белецкая И.П. Взаимодействие хлорангидрида уксусной кислоты с солями N-алкил(арил)дитиокарбаминовой кислоты удобный метод синтеза 3-замещенных роданинов // ЖОргХ. 1988. Т.24, №10. С.2024-2026.
13. Patent 16285. I CI1 C 07 D A 01 n. 2-Thioxo-4-thiazolidinone-5-acetic acid derivatives / Kinugawa J., Nagase H. (Japan). Mitsibishi Gas Chemicals, Inc.; Kumiai Chemical Industri Co. Ltd. (Japan). №6918512, Claim. 13.03.69. Publ. 6.11.72 / Chem. Abstr. -1967. Vol.66. -№10928.
14. Kamal A. Kandeel, Ahmed S.A. Youssef. Reaction of 5-aroylmethylene-3-benzyl-4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidines with nitrile oxides // Molecules 2001. №6. P.510-518.
15. Mohamed T. Omar, Nadia K. El-Aasar, Khaled F. Saied. A One-pot synthesis of 2,3-dihydro-2-thioxothieno[2,3-d]thiazoles // Synthesis. 2001. -№3. P.413-418.
16. Nagase H. Reaction of dimethylacethylenedicarboxylate with dithiocarbamates, thiosemicarbazones // Chem Pharm Bull. 1973. Vol.21. P.279-284.
17. Synthese von 5-methylthio-2-thioxo-1,3-dithiol-4-carbonsaurenamiden und thioestern, 3-alkyl-5-bis(alkylthio)methylen-2-thioxo-1,3-thiazol-4(5H)-onen soure ronthhenkristallstrukturanalyse des 5-methylthio-2-thioxo-1,3-dithiol-4-carbonsaure-(N-methyl-anilids) / Wolfgang Dolling, Kerstin Friedemann, Frank Heinemann, Helmut Hartyng // Z. Naturforsch. B. 1991. Vol.46. -№9. Z.1251-1257.
18. Holmberg B., Rozen W. Stereochemische Studien, X.: Uber l-Methyl-xanthogenamide // Ber. 1925. Bd.58. -№8. Z.1834-1842.
19. Libermann C., Voltzkow M. Ueber Phenylsenfolglycolid // Ber. 1880. Bd.13. Z.276-279.
20. Meyer P.I. Ueber eine zweite (Ortho-) Phenylsulfohydantoinsaure // Ber. 1881. Bd.14. Z.1659-1664.
21. Wheeler H.L. Uber einige Additionscreactionen der Thiosauren // Chem. Zentr. 1901. Bd.III. Z.629-636.
22. Thiazolidinediones, specific ligands of the nuclear receptor retinoid Z-receptor/retinoid acid receptor-related orphan receptor α with potent antiartritic activity / M. Missbach, B. Jagher, I. Sigg et al. // JBC Online. Vol. 271, №23 (7). 1996. P. 13515-13522.
23. Syntheses and in vitro antimicrobial evaluation of some benzimidazol-2-ylmethylthioureas, benzimidazol-2-ylacethylthiosemicarbazides and products of their condensation with monochloroacetic acid / Samia M. Rida, Ibrahim M. Labouta, Hassan M. Salama, Yasser S.A.-Ghany, E. El-Ghazzau, O. Kader // Pharmazie. 1986. 41. P.475-478.
24. Krishna C. Joshi, Vijai N. Pathak, R.K. Chaturvedi. Synthesis and antifertifity activity of some new fluorine containing 2-{[2-(fluoroaryl)-1H-indol-3-yl]methylene}hydrazinecarbothioamides and 2-(fluoroaryl)-{[5-(substituted menzylidne)-4-oxo-2-thiazolidinylidene]hydrazone}-1H-indole-3-carboxaldehydes // Pharmazie. 1986. 41. P.634-636.
25. Mohareb R.M., Fleita D.H. One pot syntheses of thiazol-2-hydrazone, pyridino[2,3-d]pyridazine, pyrazolo[3,4-d]pyridazine, and isoxazolo[4,5-d]pyridazine derivatives // Heteroatom Chemistry. 2002. Vol.13, №3. P.258-262.
26. Матійчук В.С. Циклізації продуктів галогенарилювання акролеїну і похідних акрилової кислоти з S,N-нуклеофілами: Автореф. дис. канд. хім. наук. Львів, 2001. 19с.
27. Novel antidiabetic and hypolipidemic agents. 3. Benzofuran-containing thiazolidinediones / K. Anji Reddy, B.B. Lohray, V. Bhushan et al. // J. Med. Chem. 1999. Vol.42. P.1927-1940.
28. Novel euglycemic and hypolipidemic agents. 4. Pyridyl and quinolil-containing thiazoidinediones / B.B. Lohray, V. Bhushan, A.S. Reddy et al. // J. Med. Chem. 1999. Vol.42. P.2569-2581.
29. Thiazolidinediones with thyroid hormone receptor agonistic activity / M. Ebisawa, N. Inoue, H. Fukasawa et al. // Chem. Pharm. Bull. 1999. Vol.47, №9. P.1348-1350.
30. Molecular design, synthesis and hypoglycemic activity of a series of thiazolidine-2,4-diones / Minoru Ohuchi, Kunio Wada, Hidehito Honnue et al. // J. Med. Chem. 2000. Vol.43. P.3052-3066.
31. Novel benzoxazole 2,4-thiazolidinediones as potent hypoglycemic agents. Synthesis and structure activity relationships / K. Arakawa, M. Inamasu, M. Matsumoto et al. // Chem. Pharm. Bull. 1997. 45(12). P.1984-1993.
32. 2-Imino-4-oxo-5-thiazolidineacetic acid and its derivatives / A.N. Arakelian, H. Dunn, J.L.L. Grieshammer, L.E. Coleman // J. Org. Chem. 1960. Vol.25. P.465-467.
33. Hoh-Gyu Hahn, Kee Dal Nam, Heduck Mah. A simple construction of 2-phenylimino-1,3-thiazolidin-4-ones // Heterocycles. -2001. vol.55, №7. P.1283-1289.
34. Шрот В. Аспекты и перспективы химиии органических гетероциклов (обзор) // ХГС. -1985. -№12. -С.15871623.
35. Кололейкина О.Д., Гелла И.М., Орлов В.Д. Взаимодействие частично гидрированных хиназолинтионов с амидами a-галогенуксусной кислоты // Вестник Харьковского национального университета. 2000. -№495. Химия. Вып. 6(29). С.50-54.
36. Choughuley A.S., Chadna M.S. Reactions of some epoxy acids with thiourea // Indian J. Chem. 1963. Vol.1, October. P.437-440.
37. Nektegayev I., Lesyk R. 3-Oxyarylthiazolidones-4 and their choleretic activity // Sci. Pharm. 1999. Vol.67. P. 227-230.
38. Holmberg B., Psilanderhielm B. Uber einige Amidderivate von Thiocarbonglycolsauren // Chem. Zentr. 1911. Bd.I. Z.296-297.
39. Синтез та протизапальна активність 3-арил-5-ариліден-2-тіоксотіазолідин-4-онів / О.М. Роман, І.О. Нєктєгаєв, В.Я. Горішній, Р.Б. Лесик // Фармацевтичний журнал. 2002. -№3. С.56-59.
40. Роман О.М. Синтез, перетворення та властивості 3,5-дизаміщених 4-тіазолідонів: Автореф. дис. канд. фарм. наук. Львів, 2003. 20с.
41. Nencki M. Uber die Einwirkung der Monochloressigsaure auf Sulfocyansaure und Salze // J. Pract. Chem. 1877. Bd.16. -№2. S.1-8.
42. Грищук А.П., Баранов С.Н. К вопросу о синтезе роданина // Журнал прикладной химии. 1959. Т.32. Вып.6. С.2601-2602.
43. Минка А.Ф. Синтез та властивості 5-алкілпохідних роданіну // Фармацевтичний журнал. 1963. -№5. С.32-35.
44. Hendry C.M. The synthesis and reactions of some cyclic imides // J. Amer. Chem. Soc. 1958. Vol.80. P.973-976.
45. Зильберман Е.Н., Лазарис А.Я. Реакция органических роданидов с водой в присутствии хлористого водорода // ЖОХ. 1963. Т.33. -№3. С.1023-1026.
46. Wheeler H., Johson T. Uber einige Acetyl- und Benzoylpsevdothioharnstoffe // Chem. Zentr. 1901. Bd.IV. Z.1336-1337.
47. Осипов В.Н., Савенков Н.Ф., Хохлов П.С. Фосфорилированные тиазолидиноны и тиазолидиндионы // Материалы I Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов». -Москва, 2001. -Т.2. -C.227.
48. Зубенко В.Г. Новый метод получения производных тиазолидиндиона-2,4 // Некоторые вопросы фармации. -Киев: Здоров’я, 1956. -С.155.
49. Зубенко В.Г. Синтез 5-арилиденпроизводных тиазолидиндиона-2,4 // Труды Львовского мединститута. -Львов: Изд-во Львовского университета, 1957. -Т.12. -С.15.
50. Pirki Jaromir, Podstat Jiri. Patent 232342 CSSR. Zpusob pripravy 3-alyl-rhodaninu. опубл. 15.07.86 // Цит. по РЖХим. 1988. 10Н149П.
51. Andreasch R. Uber substituierte Rhodanine und einige ihrer Aldehydkondensationsprodukte // Chem. Zentr. 1918. Bd.I. Z.545-546.
52. Andreasch R. Uber eine neue Synthese der sogenannten Senfolessigsaure und des Phenykselfolglycolids // Chem. Zentr. 1918. Bd.I. Z.546-547.
53. Кретов А.Е., Беспалый А.С. О производных тиазолидина // ЖОХ. 1963. Т.33. -№6. С.1878-1882.
54. Кретов А.Е., Беспалый А.С., Политун Н.Н. Синтез производных тиазолидин-5-уксусной кислоты // ЖОХ. вып.9. т.34. С. 3063-3066.
55. Becker H., Bistrzycki A. Uber die Produkte der Addition von Benzilzaure an Arylsenfole // Helv. Chim. Acta. 1919. Vol.2. -№1. P.114-116.
56. Cheng Leng Lee, Mui Mui Sim. Solid-phase combinatorial synthesis of 5-arylalkylidene rhodanine // Tetrahedron Letters. 2000. 41. P.5729-5732.
57. Volhard J. Ueber einige Derivate des Sulfoharnstoffs // J. Pr. Chem. 1874. Vol.9. -№1. S.9-11.
58. Туркевич Н.М., Якубич В.И. Синтез и гидразинолиз 3-замещенных производных роданина // ХГС, 1971. -Сб.3. С.121-125.
59. Ладна Л.Я., Капустяк С.М., Туркевич М.М. п-Етоксифенілпохідні псевдотіогідантоїну і тіазолідиндіону-2,4 // Фармацевтичний журнал. 1960. -№2. С.14-20.
60. Ладна Л.Я., Фаркун Г.П. Синтез тіазолідонів-4 на основі п-амінофенолу. І. Моно-2'-п-оксифенілпсевдотіогідантоїни та їх перетворення // Фармацевтичний журнал 1969. -№3. С.25-29.
61. Ладна Л.Я., Матіко Ю.Ю. Синтез тіазолідонів-4 на основі п-амінофенолу. ІІ. 2',3'-Ди-п-оксифенілпсевдотіогідантоїни та їх перетворення // Фармацевтичний журнал 1969. -№6. С.23-27.
62. Лозинский М.О., Кукота С.Н., Пелькис П.С. Реакции конденсации и циклизации арилазохлоруксусных кислот. VIII. Новые производные 5-арилгидразоно-3-арил-2-ариламино-4-тиазолидона и их реакции гидролиза и окисления // ХГС, 1971. -Сб.3. С.171-175.
63. Лозинский М.О., Кукота С.Н., Пелькис П.С. Новый метод получения замещенных 4-тиазолидона // Укр. хим. журн. 1967. -№10. С.1096-1097.
64. Bhargava P.N., Sharma S.Ch. 3-Aryl-2,4-thiazolidinediones // Bull. Chem. Soc. Jap. 1962. Vol.35, №10. P.1926-1929.
65. Минка А.Ф. Одержання похідних тіазолідону-4 з дикарбонових кислот як вихідних речовин // Фармацевтичний журнал. 1964. -№3. С.47-50.
66. Ладная Л.Я., Туркевич Н.М. Синтез и электронные спектры поглощения 3-п-оксифенипроизводных 2-иминотиазолидин-4-она и тиазолидин-2,4-диона // ХГС. -1971. -Сб.3. С.133-139.
67. (3-Substituted Benzyl)thiazolidine-2,4-diones as structurally new antihyperglycemic agents / Masahiro Nomura, Susumu Kinoshita, Hiroya Satoh et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 1999. 9. P.533-538.
68. Туркевич Н.М., Введенский В.М., Петличная Л.П. Метод получения псевдотиогидантоина и тиазолидиндиона-2,4 // Укр. хим. журн. 1961. Т.27, №5. С.680-681.
69. Van Allan J.A. 2-Carboxymethylmercaptobenzimidazole and Related Compounds // J. Org. Chem. 1956. Vol.21. P.24-27.
70. Чижевская Н.И., Завадская М.И. Синтез 2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-b)тиазол-3-она и его 2-арилиден- и 2-азопроизводных // ХГС. -1971. -Сб.3. -С.93-95.
71. Campaigne J., Wani M.C. Reactions of Ethylenethiourea with a- and b-Halo Acids and Derivatives // J. Org. Chem. 1964. Vol.29. P.1715-1719.
72. Гинак А.И., Вьюнов К.А., Сочилин Е.Г. Препаративный метод синтеза 2,4-тиазолидиндионов // Журнал прикладной химии. -1972. -Т.45,№2. -С.460-462.
73. Гинак А.И., Сочилин Е.Г. Алкилирование 5-бензилиденроданина // ЖОрХ. 1967. Т.3. -№9. С.1711-1712.
74. Пячура Р.Б. Синтез и ииследование производных 2-аминотиазолин-2-она-4 на основе некоторых лекарственных средств, относящихся к аминам: Автореф. дисс. канд. фарм. наук. Львов, 1982. 23с.
75. Бесядецкая Е.Й. Синтез и превращения производных 2-аминотиазолин-2-она-4: Автореф. дисс. канд. фарм. наук. Львов, 1968. 20с.
76. Владзимирская Е.В. Синтез производных тиазана и тиазолидина: Автореф. дисс. . д-ра фарм. наук. -Львов, 1965. 40c.
77. Владзимирская Е.В. Превращение роданинов в тиазолидиндионы // ЖОХ. 1959. Т.29. -№8. С.2795-2798.
78. Орлинський М.М. Синтез a,e-біс(тіазолідин-2,4-діон-3-іл)гексану та його 5-іліденпохідних // Фармацевтичний журнал. 1994. -№3. -С.95-96.
79. Kitamura R. Uber die Reaction zwischen organischen Schwefelverbindungen und Wasserstoffsuperoxyd IX. Uber cyclische Schwefelverbindungen // Chem. Zentr. 1938. Bd.II. Z.1240-1241.
80. Homotherapeutics for Mycobacterium tuberculosis. 16. Synthesis and antibacterial activity of 4-thiazolidones derivatives containing the unsaturated carbonyl group / H. Taniyama, K. Hagikawa, H. Okada, H. Uchida // Yakugaku Zasshi 1957. Vol.77. -№6. P.1236-1239. Ref. // Chem. Abst. 1958. Vol.52. -№14356.
81. Oxidationen an Thiouretanen. 10 Synthese, Kristallstruktur, Oxidationen und Photochemic der thion-S-oxide cyclischer Dithiorethane und Dithicarbazate / W. Hanefeld, M. Shlitzer, H. Shuts et al. // Liebigs Ann. Chem. 1992. -№4. Z.337-344.
82. Орлинский М.М. Препаративный метод синтеза тиазолидиндиона-2,4- и его N-производных // ХФЖ. 1995. -№2. С.59-60.
83. Орлинский М.М. Рециклизация 2-тиоксо-1,3-тиазан-4-она и его производных // ЖОрХ. 1993. Т.29, вып. 11. С.2323-2324.
84. Орлинский М.М., Зименковский Б.С., Стец В.Р. Синтез и биологическая активность неконденсированных тиазолидонов-2 с полиметиленовыми мостиками // ХФЖ. 1994. -№4. С.27-29.
85. Орлинский М.М. Циклизация и кислотный гмдролиз S-(тиокарбамоил)тиоуксусных и 3-(тиокарбамоил)-b-тиопропионовых кислот // ЖОрХ. 1994. Т.30. -Вып.11. С.1696-1697.
86. Красовський О.М., Андрушко О.П. Рециклізація 5-R-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-тіонів під дією a-галогенкарбонільних сполук // Тези доповідей міжнародної конференції Хімія азотовмісних гетероциклів - 2000”. Харків, 2000. -С.157.
87. Вивчення шляхів синтезу, будови і властивостей деяких азот- і сірковмісних гетероциклів / О.П. Андрушко, І.О. Красовський, А.К. Булгаков, О.М. Красовський // Тези доповідей XIX Української конференції з органічної хімії. -Львів, 2001. -С. 293.
88. Gulbins K., Roth M., Hamann K. Unzetzung cyclischer Carbonate von a-Hydroxsauren und verwandter Verbindungen mit Isocyanaten // Angew. Chem. 1961. Bd.73. -№12. S.434-437.
89. Светкин Ю.В., Васильев С.А., Токарев Л.Д. Реакция 2-имино-3-арил-4-оксотиазолидинов с фенилизотиоцианатом // ХГС. 1976. -№7. С.903-905.
90. Katsuhiko Nagahara, Masae Sekine, Atsushi Takada. Study of thiazolo[4,5-d]pyridines: the synthesis of thiazolo[4,5-]pyrimidine-2,7-diones and novel ring opening to 2,4-thiazolidinedione // Heterocycles. 1993. vol.36, №5. P.923-927.
91. Баранов C.Н. Исследование реакционной способности водородных атомов метиленовой группы некоторых азолидинов // ЖОХ. 1961. №2. С.512-515.
92. Zipser A. Uber Kondensation der Rhodaninsaure und Verwandter Korper mit Aldehyden // Chem. Zentr. 1903. Bd.I. Z.283-284.
93. Musial L., Staniec J. Synteza nowych zwiazkow o dzialaniu przeciwgrzybiczym z grupy pochodnych tiazolidyno-2,4-dionu i rodaniny podstawionych w polozheniu 5. I. // Ročzn. Chem. 1964. Vol. 38. S.1105-1110.
94. Патент 61-56175 Япония. Роданины и их получение / Ниигата Кунихиро, Кагэяма Тосихару и др.-Опубл.20.03.86.// Цит. по РЖХим.-1987.-9О98П.
95. Патент 62-263170 Япония. Производные роданинуксусной кислоты / Сайто Сэйити, Аояма Такаюси и др. -Опубл.16.11.87.// Цит. по РЖХим.-1989.-1О147П.
96. Патент 64-52786 Япония. Производные роданина, их получение и содержащие эти соединения в качестве активного ингредиента антидиабетические средства / Оиси Йоситака, Муком Тэруо и др.-Опубл.28.02.89 // Цит. по РЖХим.-1990.-7О131П.
97. Патент 64-71873 Япония. Производные роданина / Огава Кадзуо, Ямаваки Итиро и др. -Опубл.16.03.89.// Цит. по РЖХим.-1990.-10О88П.
98. Graenacher C. Zur Kenntnis des Rhodanins // Helv. Chim. Acta. 1920. Vol.3. -№2. P.152-163.
99. Libermann D., Himbert J., Hengl L. Thiazolidinedione comme matier primair dans la synthese des acides thiopiruvique et thiglioxalique substitues // Bull. Soc. Chim. France 1948. Vol.6. P.1120-1126.
100. Mildew-proventing activity of rhodanine derivatives / F.C. Brown, Ch.K. Bradsher, S.M. Bond, R.J. Grandtham // Ind. Eng. Chem. 1954. Vol.46. -№7. P.1508-1512.
101. Баранов С.Н. Исследование реакционной способности водородных атомов метиленовой группы некоторых азолидонов. II. Исследование спектров поглощения и подвижности водородных атомов в метиленовой группе азолидонов // ЖОХ. 1962. Т.32. С.1230-1235.
102. О конденсации аценафтехинона и его галогенпроизводных с 2-тиогидантоином и тиазолидиндионом-2,4 / А.Н. Каришин, А.И. Тимченко, Г.Ф. Джурка и др. // ХГС. 1965. -№5. С.704-712.
103. Bhargava P.N., Kaul Chuni Lal. Studies on 3-o-tolyl-2-o-tolylimino-4-thiazolidone // J. Indian Chem. Soc. 1955. Vol.32. -№1. P.49-51.
104. Tananesku I., Denes I. Thiazolochinoline. I. Im thiazolkern substituierte thiazolo[4,5-d]chinoline // Chem. Ber. 1957. Bd.90,№3. P.495-499.
105.