ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ЛЕПОНЕКСУ : Химико-токсикологические ИССЛЕДОВАНИЯ лепонекса

Краткое описание

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису
УДК 615.07:615.9:54.062

ТЕРНИНКО ІННА ІВАНІВНА

ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНЕ
ДОСЛІДЖЕННЯ ЛЕПОНЕКСУ

15.00.02 фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація на здобуття вченого ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
БОЛОТОВ Валерій Васильович,
доктор хімічних наук, професор

Харків 2003

ЗМІСТ

ВСТУП.................................................................................................... 5
РОЗДІЛ 1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА І КЛАСИФІКАЦІЯ антипсихотичних ПРЕПАРАТІВ, ЇХ ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ТА ОСНОВНІ МЕТОДИ АНАЛІЗУ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)............................. 10
1.1. Фармакологічна характеристика і класифікація антипсихотичних препаратів 10
1.2. Фізико-хімічні властивості лепонексу, методи його виявлення і кількісного визначення................................................................................. 20
1.3. Фармакологічні властивості лепонексу......................................... 24
1.4. Методи ізолювання, очищення, виявлення і кількісного визначення органічних речовин основного характеру в біологічних об'єктах30
1.4.1.Методи виділення органічних речовин із біологічного матеріалу 30
1.4.2. Застосування кольорових, осадових і мікрокристалоскопічних реакцій в аналізі органічних речовин основного характеру.......................................... 34
1.4.3. Застосування хроматографічних методів для виявлення й очищення отруйних речовин у хіміко-токсикологічному аналізі.35
1.4.4. Застосування методів спектроскопії і колориметрії для виявлення і кількісного визначення речовин у хіміко-токсикологічному аналізі............. 38
РОЗДІЛ 2. Методи виявлення та кількісного визначення лепонексу........................................................................................................................ 41
2.1. Методи виявлення лепонексу........................................................ 41
2.1.1. Хроматографія лепонексу в тонких шарах сорбенту.41
2.1.2. Ідентифікація лепонексу за допомогою ВЕРХ.45
2.1.3. Ідентифікація лепонексу за допомогою УФ-спектроскопії..51
2.1.4. Ідентифікація лепонексу за допомогою ІЧ-спектроскопії53
2.2. Методи кількісного визначення лепонексу................................... 54
2.2.1. Екстракційно-фотометричний метод визначення лепонексу.. 55
2.2.1.1. Розробка умов екстракційно-фотометричного визначення лепонексу, що засноване на утворенні іонного асоціату препарату з метиловим оранжевим. 55
2.2.1.2. Побудова градуювального графіку.......................................... 60
2.2.1.3. Кількісне визначення лепонексу в розчинах............................ 62
2.2.2 УФ-спектрофотометричний метод визначення лепонексу.65
2.2.3. Визначення лепонексу за допомогою методу високоефективної рідинної хроматографії ( ВЕРХ)..69
Висновки.......................................................................................... 71
РОЗДІЛ 3. УМОВИ ЕКСТРАКЦІЇ лепонексу З РОЗЧИНІВ........ 73
3.1. Екстракція лепонексу з розчинів в залежності від рН середовища і природи органічних розчинників................................................................................. 75
ВИСНОВКИ.......................................................................................... 78
РОЗДІЛ4. ВИДІЛЕННЯ лепонексу З БІОЛОГІЧНОГО
МАТЕРІАЛУ......................................................................................... 79
4.1. Виділення лепонексу водою, підкисленою кислотою щавлевою........................................................................................................ 79
4.2. Виділення лепонексу водою, підкисленою кислотою сірчаною..................................................................................................... 80
4.3. Виділення лепонексу спиртом етиловим, підкисленим кислотою щавлевою...81
4.4. Розробка методу ізолювання лепонексу з біологічного матеріалу за допомогою хлороформу.................................................................................................... 83
4.5. Виявлення лепонексу у витяжках із біологічного матеріалу..85
4.6. Кількісне визначення лепонексу у витяжках із біологічного
матеріалу..................................................................................................... 87
4.7.Виділення лепонексу з біологічних рідин організму...................... 90
4.8. Межі виявлення і визначення лепонексу в біологічному матеріалі 92
4.9. Вивчення розподілу лепонексу в органах отруєних тварин......... 94
4.10. Зберігання лепонексу в біологічному матеріалі при його гнитті....................................................................................................... 97
ВИСНОВКИ.......................................................................................... 98
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ..................................................................... 100
СХЕМА ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНОГО АНАЛІЗУ БІОЛОГІЧНОГО МАТЕРІАЛУ НА лепонекс..................................................................... 102
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ............................................. 103
ДОДАТКИ

ВСТУП
Актуальність теми. Розробка методів хіміко-токсикологічного аналізу сильнодіючих лікарських засобів є актуальною задачею токсикологічної та фармацевтичної хімії, оскільки перелік імпортних і вітчизняних лікарських препаратів, що пропонуються на фармацевтичному ринку України, постійно зростає.
Великий інтерес в аналітичному і хіміко-токсикологічному відношенні представляють препарати антипсихотичної дії. Відомі випадки передозувань, дитячих отруєнь та використання препаратів цієї групи з метою суїциду.
В хіміко-токсикологічному відношенні недостатньо вивчений сильнодіючий препарат з вираженою антипсихотичною дією лепонекс. У літературі відсутні дані про надійні методи ізолювання лепонексу з біологічного матеріалу, виявлення і кількісного визначення, що придатні для цілей хіміко-токсикологічного та фармацевтичного аналізу. Відсутні відомості про оптимальні умови екстракції лепонексу з водних розчинів, розподіл препарату в органах і біологічних рідинах організму, зберігання препарату в біологічному матеріалі.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано згідно з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України по темі: Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно-активних речовин, встановлення зв'язку структура-дія”, створення нових лікарських препаратів”, номер держреєстрації 0198U007011.
Мета і задачі дослідження. Метою даного дослідження є розробка ефективних та експресних методів виділення лепонексу з біологічного матеріалу, методів його виявлення і кількісного визначення, що придатні для хіміко-токсикологічного та фармацевтичного аналізу.
Для досягнення наміченої мети були поставлені такі задачі:
· розробити чутливі методики виявлення лепонексу за допомогою методу хроматографії в тонких шарах сорбенту та УФ-спектроскопії, що дозволяють відрізнити його від структурних аналогів, а також препаратів, які можуть застосовуватися разом із ним;
· вивчити можливість застосування методу хроматографії в тонких шарах сорбенту для ідентифікації та очищення лепонексу від спів­екстрактивних речовин у витяжках з біологічного матеріалу;
· розробити методи кількісного визначення лепонексу, що придатні для цілей хіміко-токсикологічного і фармацевтичного аналізу ( екстракційно-фотометричний, спектрофотометричний та метод кількісного визначення за допомогою ВЕРХ);
· вивчити вплив природи органічних розчинників, рН середовища на екстракцію лепонексу з водних розчинів;
· порівняти ефективність загальноприйнятих у хіміко-токсикологіч­ному аналізі методів ізолювання органічних речовин основного характеру (О.О. Васильєвої виділення водою, підкисленою кислотою щавлевою; В.П.Крамаренка - виділення водою , підкисленою кислотою сірчаною; Стаса-Отто - виділення спиртом етиловим, підкисленим кислотою щавлевою) стосовно до лепонексу;
· розробити ефективний і експресний індивідуальний метод ізолювання лепонексу з біологічного матеріалу;
· запропонувати методики виділення лепонексу з біологічних рідин організму (крові, сечі);
· вивчити розподіл лепонексу в органах отруєних тварин;
· дослідити зберігання лепонексу в трупному матеріалі при його гнильному розкладенні;
· на підставі виконаних досліджень запропонувати схему хіміко-токсикологічного аналізу біологічного матеріалу на лепонекс.
Об’єкт дослідження. Препарат антипсихотичної дії - лепонекс.
Предмет дослідження. Розробка методик (виявлення, кількісного визначення, виділення з біологічного матеріалу) хіміко-токсикологічного аналізу.
Методи дослідження. Для ідентифікації лепонексу в розчинах, у витяжках з біологічного матеріалу і лікарських формах використовували методи тонкошарової та високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), УФ- та ІЧ-спектроскопії, кольорові, осадові та мікрокристалоскопічні реакції; для кількісного визначення спектрофотометричний, екстракційно-фотометричний та метод високоефективної рідинної хроматографії. Для ізолювання лепонексу з біологічного матеріалу використовували загальноприйняті в хіміко-токсикологічному аналізі методи О.О. Васильєвої, В.П. Крамаренка, Стаса-Отто, а також часний метод ізолювання хлороформом, який запропоновано нами.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше виконано комплекс досліджень по вивченню лепонексу в хіміко-токсикологічному відношенні.
Запропоновані методи хроматографії в тонкому шарі сорбенту та високоефективної рідинної хроматографії, методи УФ- та ІЧ-спектроскопії для виявлення лепонексу, який виділено з біологічного матеріалу. Наведені методи і реакції дозволяють ідентифікувати лепонекс у присутності інших препаратів, що можуть застосовуватись разом з ним.
Розроблені нові спектрофотометричний, екстракційно-фотометричний, ВЕРХ методи визначення лепонексу, що придатні для цілей хіміко-токсикологічного, фармацевтичного та криміналістичного аналізу.
Вивчені умови (природа органічного розчинника, рН середовища) екстракції лепонексу з водних розчинів, на основі чого розроблена методика його ізолювання з біологічного матеріалу.
Вперше проведено порівняльне вивчення загальноприйнятих у хіміко-токсикологічному аналізі методів ізолювання органічних речовин основного характеру стосовно до лепонексу. Розроблено ефективний і експресний часний метод ізолювання лепонексу з біологічного матеріалу за допомогою хлороформу.
Запропоновано методики виділення лепонексу з біологічних рідин організму (крові, сечі).
Вивчено розподіл лепонексу в органах отруєних тварин, що дозволяє вибрати оптимальні об'єкти для проведення хіміко-токсикологічного аналізу.
Вперше досліджено зберігаємість лепонексу в біологічному матеріалі при його гнильному розкладенні.
На підставі виконаних досліджень запропоновано схему хіміко-токсикологічного аналізу біологічного матеріалу на лепонекс.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблені методики виявлення і кількісного визначення лепонексу, який виділено з біологічного матеріалу, можуть використовуватися в практиці хіміко-токсикологічних досліджень для вирішення питань отруєнь лепонексом, в клінічних лабораторіях з метою визначення лепонексу в біологічних рідинах, а також у фармацевтичному та криміналістичному аналізі.
Розроблені методики хіміко-токсикологічного дослідження лепонексу впроваджені в практику лабораторії судово-хімічних експертиз Луганського обласного бюро судово-медичної експертизи, лабораторії фізико-хімічний методів аналізу ДП Дослідний завод ДНЦЛЗ”, Держінспекцію з контролю якості лікарських засобів у Луганській області, а також у навчальні процеси кафедри клінічної біохімії й судово-медичної токсикології Харківської медичної академії післядипломної освіти та кафедри неорганічної хімії з курсом токсикологічної хімії Запорізського державного медичного університету.
Особистий внесок здобувача:
· проведено аналіз даних літератури з методів виявлення і кількісного визначення, фармакології і токсикології антипсихотичного препарату лепонексу;
· розроблено методи ідентифікації і кількісного визначення лепонексу у витяжках з біологічного матеріалу і в лікарських формах (методи тонкошарової і високоефективної рідинної хроматографії лепонексу та інших препаратів, що можуть застосовуватись разом з ним, УФ- та ІЧ-спектроскопії, спектрофотометрії та екстракційної фотометрії.
· вивчені умови екстракції лепонексу з водних розчинів органічними розчинниками в залежності від їх природи та рН середовища;
· проведено порівняльну оцінку ефективності ізолювання лепонексу з біологічного матеріалу загальноприйнятими в хіміко-токсикологічному аналізі методами;
· розроблено ефективний і експресний часний метод ізолювання лепонексу з біологічного матеріалу за допомогою хлороформу;
· запропоновані методики виділення лепонексу з біологічних рідин організму (крові, сечі);
· досліджено розподіл лепонексу в органах отруєних тварин, а також зберігаємість препарату у біологічному матеріалі.
Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертаційної роботи доповідалися на Всеукраїнській науково-практичній конференціі Фармація XXI століття” (Харків,2002), ІІІ Міжнародній науково-практичній конференціі Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація , біотехнологія” (Харків, 2003).
Роботу заслухано та обговорено на міжкафедральному науковому семінарі Національного фармацевтичного університету.
Публікації. За результатами дисертації опубліковано 5 наукових статей, 3 тез доповідей.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
1. Запропоновано методи ТШХ, ВЕРХ, УФ-спектроскопії, що придатні для виявлення лепонексу, який виділено з біологічного матеріалу. Межа виявлення становить 25 мкг препарату в 10 г біологічного матеріалу.
2. Розроблено доступні і чутливі методики кількісного визначення лепонексу:
а) екстракційно-фотометрична, що заснована на утворенні іонного асоціату лепонексу з метиловим оранжевим; оптична густина забарвлених розчинів підпорядковується основному закону світлопоглинання в межах концентрацій від 10 до 90 мкг лепонексу в пробі.
б) УФ-спектрофотометричного визначення лепонексу. Запропонована методика дає можливість визначати від 12 мкг до 120 мкг лепонексу в 10 мл розчину. Відносна помилка визначення середнього результату складає ±2,25%.
в) методика кількісного визначення лепонексу за допомогою ВЕРХ. Лінійність побудованого градуювального графіка спостерігається в інтервалі концентрацій 1,5-30мкг/мл. Відносна помилка складає ±2.27 %
Методи застосовано для кількісного визначення лепонексу в хлороформних та водних розчинах та в витяжках з біологічного матеріалу.
3. Вивчено умови екстракції лепонексу з водних розчинів у залежності від рН середовища. Вказано, що максимум екстракції препарату хлороформом має місце при рН 10, тому хлороформ та гексан зручно використовувати для екстракційного очищення водних витяжок з біологічного матеріалу від співекстрактивних речовин у кислому середовищі.
4. Вперше проведена порівняльна оцінка виділення лепонексу з біологічного матеріалу загальноприйнятими в хіміко-токсикологічному аналізі методами, а також розроблений більш ефективний і експресний часний метод ізолювання препарату за допомогою хлороформу. Метод дозволяє виділити 35-40% лепонексу з біологічного матеріалу.
5. Вивчено умови виявлення лепонексу у витяжках із біологічного матеріалу методами ТШХ й УФ-спектроскопії. Для кількісного визначення препарату у витяжках із біологічного матеріалу застосовано екстракційно-фотометричний та УФ-спектрофотометричний методи.
6. Запропоновано методики виділення лепонексу з біологічних рідин організму (крові і сечі), що дозволяють ізолювати до 64 і до 77% препарату відповідно.
7. Встановлено, що найбільша кількість лепонексу, через 3 години після внутрішньошлункового введення тваринам, знаходиться в шлунку, мозку, кишечнику зі вмістом, легенях, нирках, серці та печінці. Ці органи рекомендовано відправляти на судово-хімічні дослідження біологічного матеріалу на лепонекс в разі летальних отруєнь препаратом.
8. Вивчено зберігання лепонексу в біологічному матеріалі при його гнитті. Вказано, що за допомогою методу ізолювання хлороформом через 90 діб з тканини печінки, що піддалася гнильним змінам, можна виділити до 14% препарату.
9. На основі проведених досліджень запропонована схема хіміко-токсикологічного аналізу біологічного матеріалу на лепонекс.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Каплан Г. И., Сэдок Б. Д. Клиническая психиатрия. Пер. с англ. М.: Медицина, 1994. Т. 1: 672 с. Т. 2.: 528 с.
2. Жариков Н. М., Тюльпин Ю. Г. Психиатрия: Учебник. М.: Медицина, 2000. 544 с.
3. Кемпинский А. Психология шизофрении/ Пер. с пол. А. А. Боричев. СПб.: Ювента, 1998. 294 с.
4. Pickar D. The perspective treatment of schizophrenia by atypical neuroleptics// Lancet. 1995. - № 345. - Р. 557 562.
5. Губський Ю. И., Шаповалова В. А., Кутько И. И. Лікарські засоби в психофармакології. Харків: Торсинг; К.: Здоров’я, 1997. 280 с.
6. Лекарственные препараты, применяемые в психиатрии:Справочник /Авруцкий Г.Я.,Серебряков З.Н., Лопатин А.С. и др.; Под ред. проф. Авруцкого Г.Я. М.: Медицина, 1980. 208с.
7. Механизм действия нейролептиков и транквилизаторов/ 3-е Республиканское совещание по актуальным проблемам нейро-психофармакологии, Тарту,1980.: Тез. докл. Тарту, 1980 180с.
8. Clarke’s isolation and identification of drugs in phamaceuticals, body fluids, and post-morlem material, seeond edition, London: The pharmaceutical prees, 1986.-1223 р.
9. European Pharmacopoeial. Supplement. 3ed.-Council of Europe Strasburg, 1998. CD ROM.-P.1191.
10. Helmut T.,Wermer F., Walter F. Тhin-layer chromatography: Reagents and detection methods./ Translated by Frank and Jennifer A. Hampson. Weiheim. New York. Basel. Cambridge Tokyo, 1994. - V. 16. 1399 p.
11. Ковалевський С.А., Болотов В.В. Застосування хроматографії в тонкому шарі сорбенту та кольорових реакціях для визначеня лепонексу// Фармац. журн. 1997. - №2. с. 72 75.
12. Schatz R. Determination of clozapine by methode of HPLS // I. Chrom 1984. - №2 (311). P. 42 44.
13. Meeker J. E., Herrmann P., Som S. Clozapine tissue concentrations following an apparent suicidal overdose of clozapine// J. Anal. Toxicol.-1992.- № 16. P. 54 56.
14. Guitton C., Kinowski J., Abbar M. Clozapine and metabolite consentrations during treament of patients with chronic schizophrenia // J. Clin. Pharmacol. 1999. - № 7 (39). P. 721 728.
15. Yin J. HPLC determination of clozapine in plasma// Chung Hua Shen Ching Ching Shen ko Tsa Chin. 1987. - №2 (20). P. 78 80.
16. Wang Z., Lu M., Xu P., Determination of clozapine and it’s metabolites in serum and wrine by reversed phase HPLC// Biomed. Chromatogr. 1986.- №1 (2). P. 53 57.
17. Coudore F., Nicolay A., Hoareau M. Another use of silica gel and aqueos eluent for HPLC analysis of clozapine and desmethylclozapine// J. Anal. Toxicol. 1999. - № 3(23). P. 195 199.
18. Chung M. C., Lin S. K., Chang W. H. Determination of clozapine desmethylclozapine in human plasma by HPLC with ultravioled detection// J. Chrom. 1993. - № 613. P. 168 173.
19. Edno L., Combourieu I., Casenave M. Assay for quantitation of and its metabolite N desmethylclozapine in human plasma by HPLC with ultraviolet detection// J.Pharm. Biomed. Anal. 1997. - №16. P. 311 - 318.
20. Gupta R. Column liguid cliromatodraphic determination of clozapine and N desmethylalozahine in humen serum using solid-phase extraction // J.Chrom. 1995. - №673. P. 311 - 315.
21. Haring C. Humpel C. Auer B. Clozapine plasma levels determined by HPLC and UV-detection // J. Chrom.1988.-№428.-P. 160-166.
22. Humpel C., Haring C., Saria A. Rapid and sensetive determination of clozapine using HPLC and amperometric detection //J. Chrom.-1989.-№491.- P.235-239.
23. Lovdahl M., Perry P., Miller D. The assay of clozapine and N-desmethylclozapine in human plasma by HPLC // Ther. Drug. Mon.-1991.-№13.-P.69-72.
24. Volpicelli A., Centerrino F., Pupopolo P. Determination of HPLC // Clin. Chem.-1993.-№39.-P.1656-1658.
25.Weigmann H., Heimke C. Determination of clozapine and its major metabolites in human serum using automater solid-phases extraction and subsequent isocratic HPLC with ultraviolet detection // J.Chrom. 1992.- №583.-P.209-216.
26. Worm K.,Steentoft A. Clozapine cases with fatal, toxic or therapeutic concentrations / Proceedings of the 30-th international meeting, Japan, October 19-23,1992.: Edited by Takeaki Nagata.-Fukuoka;Japan,1992.-P.365-368.
27. Козлова И.С., Ефимова А.П., Симонова Н.С., Обнаружение лепонекса в биологическом материале // Суд.-мед.экспертиза.-1986.-№1(29).-С.43-44.
28. Невинчаный В.И., Вольграм Е.Н. Смертельное отравление лепонексом //Суд.-мед.экспертиза.-1987.-т.30,№20.-С.59-61.
29. Stetphord. D. Haring C. Spectrophotometric determination of clozapine with using of 2,3-dichloro-5,6-diciano-4-benzochinoni// Anal. Lett.-1997.-V.30, №10.-P.1843-1860.
30. Bondesson U., Lindstrom L. Determination of clozapine and its N-demethylated metabolite in plasma by use of gas chromatography-mass spectrometry with singel ion detection //Psychopharmacology.-1988.- №4(95).-P.472-472.
31. Ulrich S.; Kruggel S., Weigmann H. Fishing for a drug: solid-phase microextraction for the assey of clozapine in human plasma // J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 1999. - № 2 (731). Р. 231-240.
32. Мелентьева А.Б., Курочкина И.В. Обнаружение клозапина в крови и моче методом ГЖХ-масс спектрометрии // Суд.-мед. экспертиза. 1999. - №4 (42). С. 27-29.
33. Heipertz R., Pilz H., Beckers W. Serum concentrations of clozapine determined by nitrogen selective gas chromatography // Arch. Tox. 1977. - №37. Р. 313-318.
34. Luo H., МcKay G., Midha K. Identification of clozapine N-glucurаnide in urine of patients treated with clozapine using electrospray mass spectrometry // Biol. Mass. Spec. 1994. - №23. Р.147-148.
35. Pucci V., Raggi M., Kenndler E. Separation of antipsychotic drugs (clozapine, loxapine) and they metabolites by capillary zone electrophoresis // J.Chrom. 1999. - № 1-2 (853) Р. 461-468.
36. Ивон Т. А., Цыганок Л. П., Ткач В. И., Определение азалептина методами прямой потенциометрии и амперометрического титрования// Ж. аналит.химии. 2001.- Т.56, №1. С.56 59.
37. Браверман Л. Б. Опыт применения лепонекса (клозапина) /Труды Ленинградского научно-исследовательского психоневрологического института. Ленинград, 1974. Т.70. С. 36 39.
38. Мельцер Г. И., Бернетт С. А. Лепонекс антипсихотический препарат// Сандоз Ревю. 1992. - №2. С. 39.
39. Murray F., Waddinton J. The interaction of clozapine with dopamine D2 receptor-mediated funcion behavioral indicas //Eur. J. Pharmacol. 1990. Vol.186, №1. P. 79 86.
40. Richelson E., Receptor pharmacology of neuroleptics relation to clinical effects //J. Clin. Psychiatry. 1999. - №60. Suppl.10. P. 5 14.
41. Zorn S., Jones S., Ward R. Clozapine is a potent and selective muscarinic M4 receptor agonist //Eur. J. Pharmacol. 1994. - №3(269) P. 1 2.
42. Pere J. Chaumet Riffaud P. Clozapine et sehizophrenie resistante //Encephale. 1990. - №2(16).- P. 143 145.
43. Lancon C. Liorca P. Clozapine et traitement des troubles a cycles rapides //Encephale. 1996. - №6(22). P. 468 469.
44. Sarfati Y., Olivier V. Utilisation des nouweaux antipsychotiques dans le traitement de la schizophrenie. Uhe enquete europeenne // Encephale. 1999. - №6(25). P. 658 666.
45. Olie J., Ghaoui S. Les nouveaux antipsychotiques //Encephale. 1999. - № 25, Spec. № 3. - Р. 52-60.
46. Lancon C., Farisse J. Clozapine et traitement des symptomes negatifs // Ensephale. 1997. - №23, Spec. №4.- Р. 7-11.
47. Gosselin O., Ribeyre J. Atypicite pharmacologique d’un antipsychotique la clozapine // Encephale. 1997. - № 23, Spec. №4. P. 2-6.
48. Harry P. Intoxications aigues par les nouveaux psychotropes // Rev. Prat. 1997. -№7(47). P. 731-735.
49. Баригтейн Е.И., Гальперина Н.Н. Особенности терапевтического действия лепонекса при периодической шизофрении / Труды Ленинградского научно-исследовательского психоневрологического института. Ленинград, 1974. Т.70. С. 33-36.
50 Клиническая эффективность лепонекса по данным международного исследования / Пантелеева Г.Н., Цуцульковская М.Я., Беляев Б.С. и др. // Журн. невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1984. Т.84, вып.3. С. 393-401.
51. Weller M., Kornhuber I. Differentielle neurolepsie bei schizophrenen psychosen im wochenbett: vorteile des atypischen neuroleptikums clozapin // Nervenarzt. 1992. - № 7(63). P. 440-441.
52. Машковский М.В. Лекарственные средства: В 2-х т. Т.1. 13-е изд., новое. Харьков: Торсинг,1997. 560с., Т.2 592 с.
53. Справочник «Видаль». Лекарственные препараты в России. М., 2000. 1168 с.
54. Яничак Филлип Дж. Принципы и практика психофармакотерапии. Киев: Ника-Центр, 1999. 250 c.
55. Rouruinkova V., Novotnuy V., Udruziavacia lieycba schizofraenie klozapinom //Cesk. Psychiatr. 1991. - №22(87). P. 92 96.
56. Meltzer H. Suiclde and schizofrenia: clozapine and the intersept study. International clozapine (leponex) suicide prevention trial // J. Clin Psychiatry. 1999. №60, Suppl. 12. P. 47 50.
57. Raoul Y.,Manesse P. Qualite de vie des schizophrenes et clozapine // Encephale 1997. №23, Spec. 44. P. 12 16.
58. Courted P. La parole aux patients schizophrenes: enquete europeenne // Encephale. 2001. - №1(27). P. 28 38.
59. Liorca P., Lancon C. Psychoses, humeur, suicidalite et clozapine // Encephale. 1997. - №6(23) P.431 436.
60. Lombertie E., Salome N. Arguments pour traiter precocement les schizofrenies resistantes // Encephale. 1995. №21, Spec. 33. P. 29 33.
61. Heim M. Befindlichkeitsanderungen schizofren erkrankter unter neuroleptischer therapie // Psychiatr. Neurol. Med. Psychol. - 1986. -№8(38). - P.483 - 487.
62. Бастани Б., Рамирес Л. Влияние шестимесячного курса клозапина на качество жизни хронических больных // Сандоз Ревю.. - 1992. - №2. С.32 - 38.
63. Krim E., Barroso B. Troubles psychiatrigues traites par clozapine chez un patient ayant une malade de Wilson // Press. Med. - 2001. - №15(30). - P.738.
64. Ozsancak C. Auzou P. Traitement des compliations psychotiques de la maladie de Parkinson par la clozapine // Presse Med. - 1997. - №26(33). - P. 1599 - 1602.
65. Ghika J. L’initiation du traitement dans la maladie de Parkinson // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. - 1995. - №38(84). - P. 1018 - 1020.
66. Valette N., Gosselin O. Efficacite de la clozapine (leponex) au cders de la choree de Huntington: a propos d’un cas clinigue // Encephale. - 2001. - №2(27). - P.169 - 171.
67. Assouly-Besse F., Seletti B. Lе syndrome polydipsie, hyponatremie intermittense et psychoses // Ann. Med. Psychol. - 1996. - №4(154). - P. 259 - 263.
68. Preterre P. Clozapinemie et ajustement therapeutique // Encephale. - 1995. - №21,Spec 33. - P. 53 - 57.
69. Randall C. Baselt Disposition of toxic drugs and chemicals in man; fifth edition. - Cemical toxicology institute, Foster city, California, 2000. - 1250 p.
70. Schmutz J., Eichenberger E. Clozapine. In chronicles in drug discovery/ Bindra J.,Lednicer D, eds.,edited by John Wiley.-New York, 1982.-Vol.1.- P.39 - 59.
71. Ackenheil M. Clozapine - pharmacokinetic investigations and biochemical effects in man // Psychopharmacology. - 1989. - №99. - P. 32 - 37.
72. Weigmann H., Hartter S., Distribution of clozapine and desmethylclozapine between blood and brain in rats // Eur. Neuropsychopharmakol. - 1999. - №3 (9). - P. 253 - 256.
73. Facciola G., Avenoso A., Small effects of valproic acid on the plasma concentrations of clozapine and its major metabolites in patients with schizophrenic or affective disorders // Ther. Drug Monit. - 1999. - №3 (21). P. 341 345.
74. Cohen L., Chesley S., Eugenio L. Erythromycin induced clozapine toxic reaction // Arch. Intern. Med. 1996. - №156. P. 675 677.
75. Olesen O., Starup G, Linnet K. Alvorlig laegemiddelinteraktion mellen clozapin leponex og fluvoxmin fevarin // Ugeskr Laeger. 1996. -№48 (158). P. 675 677.
76. Centorrino F., Baldessarini K., Kando J. Serum concentrations of clozapine abd its major metabolites: effects of cotreatment with fluoxetine or valproate // Am. J. Psych. 1994. - № 151. P. 123 125.
77 Lee S., Yang Y. Reversible neurotoxicity induced by a combination of clozapine and lithium: a case repot // Chung Hua I Hsueh Tsa Chih (Taipei). 1999. - №3 (62). P. 184 187.
78. Hinkees R., Quesada T., Currier M., Aspiration pneumonia possibly secondary to clozapine induced sialorrhea // J. Clin. Psychopharmacol. 1996. - №6 (16). P. 462 463.
79. Spivak B., Adlersberg S., Rosen L. Trihexyphenidyl treatment of clozapine induced hypersalivation // Int. Clin. Psychopharmacol. 1997. -№4(12).P.213 215.
80. Amminger G., Resch F., Reimitz J. Nebenwirkungen von clozapin in der therapie psychotischer zustandsbilder //Z. Kinder Jugendpsychiatr. 1992. - №1 (20). P. 5 11.
81 Bauer D., Gaertner H. Wirkungen der neuroleptika auf die leberfunktion, das blutbildende system, den blutdruck und die temperaturregulation. Eine vergleich zwischen clozapin, perazin und haloperidol anhand von krankenblattauswertungen // Pharmacopsychiatria. 1983. - №1(16). P. 23 91.
82. Wetterling T., Mussigbrodt H. Weight gain: side effect of atypical neuroleptics // J. Clin. Psychopharmacol. 1999. - №4 (19). P. 361 321.
83. Lamberti J. Bellnier T. Schnarzkopf S. Weight gain among schizophrenic patients treated with cozapine // Am. J. Psychiatry.1992. №5 (149). P. 689 690.
84. Recasens C. Fluctuations ponderales et traitements psychotroper les neuroleptiques // Encephale. 2001. - №3 (27). P. 269 276.
85. Jalenques I., Tauveron I. Prise de poids et clozapine // Encephale. 1996. - №22. Spec №3. P. 77 79. .
86. Anger B., Reichert S. Heimpel H. Clozapine induced agranulocytosis (letter) // Blut. 1987. - № 1 (54). P. 63 64.
87. Lamarque V. Effets hematologiques de la clozapine: bilan de l'experience intermationale // Encephale. 1996. - № 22. Spee № 6. P. 35 36.
88. Abt K., Gaulich A., Krupp P. HLA assosiations in leponex clozapine induced granulocytopenia and agranulocytosis. Statistical viewpoints // Drug Saf. 1992. - №7, Suppl. 1. P. 6 10.
89. Gerlach I. Clozapine (leponex) // Ugeskr Laeges.- 1984. - № 50 (146). - P. 3943-3944.
90. Lacassn F., Iarrousse B. Un cas d'agranulocytose due a la clozapine // Ann. Med. Inteme.- 1993.- № 7 (144).- P. 494-495.
91. Vanelle I. Clozapine traiement exclusif // Encephalle. 1992. -№ 18, Spec. № 3. P. 441-445.
92. Chaumet-Riffaud P. Clozapine. La prise en charge du risque hematologique // Encephall.-1991. - № 17, Spec. 2.- P. 165-169.
93. Robert W., Kervin L. Clozapin: back to future for schizophrenia research // Lancet. 1995.-№ 345.- P. 1063-1064.
94. Zvolsky P., Hulinsky I. Klozapin- atypicke antipsychotikum jeho prednosti a rizika // Cesk. Psychiatr.- 1994.-№ 6 (90).- P. 328-340.
95. Gruner U., Pesch S., Spittler S. Therapie einer clozapin- induzierten agranulozytose mit granulozitenkolonie-stimulierendem faktor // Dtsch. Med. wochenschr.- 1994.- № 43 (119).- P. 1467-1470.
96. Angermeyer M., Boitz K. Loffler W. Clozapine im urteil der angehorigen // Psychiatr Prax.- 1999.- № 4 (26).- P. 181-187.
97. Konig F., Stumpp W., Kohler T. Verlauf bakterieller infektionen wahrend hochdosieter therapie mit clozapin // Nervenarzt.- 1993.- № 10 (64).- P. 681-684.
98. Schmidt G., Borsch G., Muller K. Clozapin- induzierter cholestatischer leberschaden. Eine fallstudie // Dtsch. Med. wochenschr. - 1987. - № 21 (112). - P. 844-846.
99. Heim M., Rhein C. Fruhdyskinesie unter der gabe von clozapin (leponex) // Nerbenarzt.- 1994.- № 7 (65).-P. 486-487.
100. Bosonnet S., Dandurand M., Pustulose exanthematique aigue generalisee apres prise de clozapine (leponex). Premier cas // Ann. Dermatol. Venered. - 1997.- № 8 (124).- P. 547-548.
101. Fuller M., Borovicka M., Iaskiw G. Clozapine induced urinary incontinence: incidence and treatment with ephedrine // J. Clin. Psychiatry. - 1996.- № 11 (57).- P. 514-518.
102. Khalil N. Peri-myokarditis unter clozapin (leponex) // Psychiatr. Prax.- 1997.- № 1 (24).- P. 46.
103. Gury C., Canceil O. Antipsychotiques et securite cardio-vasculaire: donnees actuelles sur les allongements de l’intervalle QT et le resque d’arythmies ventriculaires // Encephale.- 2001.- № 6 (26).- P. 62-72.
104. Mc. Carthy R., Terkelsen K. Esophageal dysfunction in two patients after clozapine treatment //J. Clin. Psychopharmacol.-1994.-№4(14).- p. 281-283.
105. Smith H., kenney-Hdtrtert I., Knowles L. Clozapine induced diabetic ketoacidosis (letter) // Aust. N. Z. J. Psychiatry.- 1999.- №1 (33).- P.120-121.
106 Филипова Л.М.,Рапопорт И.А., Шапиро И.Л. Мутагенная активность психотропных препаратов // Генетика.- 1975.-№6(11).- С. 77-82.
107. Keller T., Miki A., Binda S. Fatal overdos of clozapine // Forensic Sci. Int.- 1997.- №1-2(86).-P. 119-125.
108. Pall H., Kleinberger G., Kotzaurek R. Schwere leponex vergftung und ihre intensivbehandlung // Wien. Klin. Wochenschr. 1976.- № (88). P. 179- 182.
109. Levinson B. Letter: clozapine (leponex) overdosage // S. Afr. Med. J. 1975. - №1(49). - P. 5.
110. Ganssmann B., Skopp G., Aderjan R. Todliche vergiftung mit clozapin und perazin. Eine falldarstellung // Arch. Kriminol. 1998. - № 1-2(201). - P. 11-20.
111. Bedry R., Deschamps L., Pehourcg F. Non- fatal clozapine (leponex) intoxication with toxicokinetic evaluation // Vet. Hum. Toxicol. 1999. - №1(41). P. 20-22.
112. Vesterby A., Pedersen J., Kaempe B. Pludselig dod under behandling med klozapin // Ugeskr. Laeger. 1980. - №3(142). P. 170-171.
113. Druid H., Holmgren P. A compilation of tatal and control concentrations of drugs in postmortem femoral blood // J. For. Sci. - 1997. - №16. P. 311-318.
114. Goetz C., Love R., Schuster P. Overdose of clozapine in a child // Vet. Hum. Tox. 1993. - №35. P. 338.
115. Hadley C., Walson P. Pediatric clozapine ingestion // Vet. Hum. Tox. 1993. - №35. P. 338.
116. Ishil A., Mizoduchi K., Kadeoka M. Nonfatal suicidal intoxication by clozapine // Clin. Tox. 1997. - №35. P. 195-197.
117. Mady S., Wax P. Clozapine intoxication in a young child // Vet. Hum. Tox. 1993. - №35. P. 338.
118. Piccini G., Ceroni P., Marchesic. Acute clozapine overdosage // Brit. J. Psych. 1997. - №170. P. 290.
119. Singer P., Jones G. A death involving an overdose of clozapine // Can. Soc. For. Sci. J. 1995. - №28. P. 127-130.
120. Stevens J., Gaertner H. Plasma level measurement in a patient nith clozapine itoxication // J. Clin. Psychopharm. 1996. - №16. P. 86-87.
121. Wolfl., Otten E. A case report of clozapine overdose // Vet. Hum. Tox. 1991. -№33. P. 370.
122. Worm K., Kringsholm B., Steentoft A. Clozapine cases with tatal, toxic or therapeutic concentrations // Int. J. Leg. Meg. 1993. - №106. P. 115-118.
123. Маткевич В. А. Симоненков А. П., Остапенко И. Н. Применение серотонина адипината при острых пероральных отравлениях // Анастезиол. реаниматол. 1995. - №3. С. 16-20.
124. Lindt S., Lauener H., Eichenberger E. The toxicology of 8- chloro-11-(4- methyl-1-piperazinyl)-5H- dibenzo(b,e) (1,4) diazepine (clozapine) // Farmaco [Prat]. 1971. - №10(26). P. 585-602.

125. Константінова О.А. Використання гель-хроматографії для очистки витяжок з біологічного матеріалу, які вміщуюють тримекаїн // Хім.-фармац.журн. 1986. №3. С.76-77.
126. Рубцов А.Ф., Ходасевич А.П. Судебная химия. Указатель отечественной литературы (1917-1977) Рига, 1980. 133 с.
127. Synder L.R., Kirkland J.J. Introduction to modern liquide chromatography. 2nd ed. Peter W.// Microchim. Acta.1977.B.d 11 №1. Р.15-23.
128. Болотов В.В., Баюрка С.В. Екстракційно-фотометричне визначення фенікаберану // Вісник фармації. 1996. №3-4. С.35-36.
129. Карташов В.А. Изучение вопросов экстракции лекарственных веществ из биологического материла: Автореф. дис.д-ра фармац. наук. Барнаул, 1990. 43 с.
130. Крамаренко В.Ф. Выделение и количественное определение алкалоидов в судебно-химическом анализе: Автореф. дис.докт.фармац.наук. М., 1962. 24 с.
131. Крамаренко В.Ф. Потери алкалоидов при выделении их из биологического материала // IV Всесоюзн. конф. судебных медиков: Сб.научн.тр. Рига, 1962. С.530-533.
132. Титова А.В. Методы выделения токсических органических соединений из биологического материала, используемые в судебно-химическом анализе // Фармация. 1989. №1. С.80-83.
133. Niyogi S.K. Methods of separation of drug from biological materials. Quantitive evaluation // J. Forensic, Med. 1970. Vol.17, №1. P.20-41.
134. Niyogi S.K. Methods of separation of drug from biological materials. Quantitive evaluation // J. Forensic, Med. 1970. Vol.17, №2. P.72-95.
135. Коренман И.М. Экстракция в анализе органических соединений. М.: Химия, 1977. 200 с.

136. Изотов Б.Н., Бурыкина Т.И. Методология химико-токсикологического анализа органических ядов. Выделение и концентрирование. Часть 2. Сорбция // Современные методы химико-токсикологического анализа: Сб.научн.тр. М., 1986. С.39-63.
137. Изотов Б.Н., Еремин С.К. Методология химико-токсикологического анализа органических ядов. Выделение и концентрирование. Часть 1. Жидкость-жидкостная экстракция // Современные методы химико-токсикологического анализа: Сб.научн.тр. М., 1986. С.7-39.
138. Изотов Б.Н., Еремин С.К. Методы концентрирования и выделения ядов из биологических объектов // Концентрирование следов орагнических соединений: Сб.научн.тр. М., 1990. Т.10. С.244-265.
139. Рубцов А.Ф., Ходасевич А.П. Судебная химия. Указатель отечественнй литературы (1977-1982). Рига, 1984. 54 с.
140. Крамаренко В.Ф. Химико-токсикологический анализ. К.: Вища шк., 1982. 272 с.
141. Campbell W.A. // Analyt.Proc. 1980. Vol.17, №3. P.76-77.
142. Васильева А.А. Ускоренный метод изолирования алкалоидов из трупного материала подкисленной водой // Тр. Государственного НИИ судебной медицины. М., 1949. С.229-232.
143. Драгендорф Г. Материалы к судебно-химическому анализу // Архив судебной медицины и общественной гигиены. 1965. Книга 4. 36 с.
144. Крамаренко В.П. Зв’язування алкалоідів білковими речовинами // Фармац.журн. 1961. №4. С.44-45.
145. Крамаренко В.Ф. Токсикологическая химия. - Киев: Вища школа, 1989. - 429 с.
146. Филов В.А. Определение ядохимикатов в биологических субстратах. М.:Наука, 1964. 251 с.

147. Dailly B. Steps towards automated forensic drug analysis // J.Forens. Sci. Soc. 1991. N2. P.245-250.
148. Карташов В.А., Чернова Л.В. Влияние некоторых факторов на извлечение аминазина, амитриптилина, мелипромина и хлорпротиксена из ткани печени // Фармация. 1989. Т.33, №5. С. 50-54.
149. Изотов Б.Н., Николаева Э.Г., Козлова И.А. Экстракция органических соединений в модельных системах ткань печени водные растворы // Суд.мед.эксп. 1996. №4. P.35-38.
150. Информационное письмо главного судебно-медицинского эксперта по количественному определению органических соединений, выделенных из внутренних органов трупа человека методом Стаса-Отто, Васильевой А.А. и Крамаренко В.Ф. М., 1991. 16 с.
151. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. М.: Высш.шк., 1985.768 с.
152. Швайкова М.Д. Токсикологическая химия. М.: Медицина, 1975. 376 с.
153. Позднякова В.Т. Микрокристаллоскопический анализ фармацевтических препаратов и ядов. М.: Медицина, 1968. 228 с.
154. Туркевич О. Д. Анормальная реакция, пригодная для обнаружения лепонекса // Оптимизация лекарственного обеспечения и пути повышения эффективности фарм. науки: Тез. докл. респ. науч. конф. Харьков, 1986. С. 137.
155. Измайлов Н.А., Шрайбер М.С. Капельно-хроматографический метод анализа и его применение в фармации // Фармация. 1938. №3. С.1-7.
156. Высокоэффективная тонкослойная хроматография / Под ред. А.Зиткина, Р.Кайзер. М.: Мир, 1979. 245 с.
157. Ахрем А.А., Кузнецова А.И. Тонкослойная хроматография. М.: Наука, 1965. 174 с.
158. Байерман К. Определение следовых количеств органических веществ. М.: Мир, 1987. 462 с.
159. Березкин В.Г., Бочков А.С. Количественная тонкослойная хроматография. М.: Наука, 1980. 183 с.
160. Высокоэффективная тонкослойная хроматография / Под ред. А.Хеншина и др. М.: Мир, 1988. 688 с.
161. Кибардин С.А., Макаров К.А. Тонкослойная хроматография в органической химии. М.: Химия, 1978. 125 с.
162. Количественная хроматография на бумаге и в тонком слое / Под ред. А.Н. Ермакова. Л.: Мир, 1971. 192 с.
163. Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам / Под ред. В.Г. Березкина. М.: Мир, 1982. Т.1. 783 с.
164. Лурье А.А. Сорбент и хроматографические носители. М.: Химия, 1972. 319 с.
165. Хроматография / Под ред. В.Г. Березкина. М.: Мир, 1986. Ч.1. 112 с.
166. Хроматография. Практическое приложение метода / Под ред. В.Г. Березкина. М.: Мир, 1986. Т.1. 336 с.; Т.2. 422 с.
167. Хроматография в тонких слоях / Под ред. Э. Шталя. М.: Мир. 1965. 508 с.
168. Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. М.: Мир,1980. Т.1. 296 с.;Т.2. 326 с.
169. Moffat A.C., Franke J., Stead A.H. Thin layer chromatographic Rf values of toxicologically relevant substances on standartized system // The Internat. ASSOC. of forens. toxicologists. Weinheim 4 New York, 1987. 223 p.
170. Болотов В.В., Джуманазаров А.А., Карпушина С.А., Онов А.О. Застосування тонкошарової хроматографії та електрофорезу на папері для виявлення кордарону // Вісник фармації. 1994. №3-4. С.69-71.
171. Карташов В.А., Овсянникова В.М., Кудрикова Д.Е. Вариант ТСХ-скрининга ядовитых и сильнодействующих азотсодержащих оснований // Судеб.-мед. экспертиза. 1982. №3. С.39-41.
172. Родионова Г.М. Разработка системы ТСХ-скрининга лекарственных веществ применительно к судебно-химическому анализу: Автореф. дис. канд. фарм. наук. М., 1977. 23 с.
173. James A.T., Martin A.I.P. Gas-liquid partition chromatography: the separation and microestimation of volatile fatty acids from formic acid to dodecanoic acid // J.Biochem. 1952. Vol.50, №5. P.679-690.
174. Кислун Ю.В. Химико-токсикологический анализ лекарственных соединений системы аналитического «скрининга». ГХ-скрининг // Современные методы химико-токсикологического анализа: Сб. научн. тр. М., 1986. С.89-106.
175. Гольберт К.А., Видергауз М.С. Введение в газовую хроматографию. М.: Химия, 1990. 352 с.
176. Дементьева Н.Н. Качественный газо-хроматографический анализ лекарственных веществ // Фармация. 1987. Т.31, №3. С.37-40.
177. Остапенко О.В., Серебренникова Г.А., Евстигнеева Р.П. Биоорганическая химия. 1986. Т.12. С.1445.
178. Степанова Е.Н. Газохроматографическое определение лекарственных веществ // Фармация. 1982. Т.31, №2. С.36-37.
179. Туркельтауб Н.М., Лускина Б.М. Газо-жидкоcтная хроматография высококипящих соединений. М.: НИИТЭХим, 1970. 48 с.
180. Барам Г.И., Рейхарт Д.В., Гольдберг Е.Д., Изотов Б.Н. и др. Новые возможности высокоэффективной жидкостной хроматографии в фармакопейном анализе// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. Т. 135, №1. С.75-79.
181. Burtis C.A., Stevenson R.L. The separation of physiological fluids by High Resolution liquid chromatography. Calif.: Varian Septograph, 1971. 236 p.
182. Основы жидкостной хроматографии / Под ред. А.А. Жуховицкого. М.: Мир, 1973. 264 с.

183. Ayygar N.R., Bhide S.R. Simultaneous separation of the principal alkaloids in gum opium by reversed phase High performance liquid chromatography // J. Chromatogr. 1986. Vol.336. P.435-438.
184. Dialing Meyer B.A., Cohen J.A., Tarvin T.L. Principe of adsorption chromatography // J.Chromatogr. 1984. Vol.336. P.93-94.
185. Huber J.F.K. Instrumentation for high performance liquid chromatography // J. Chromatogr. Library series. Amsterdam, 1981. Vol.13. P.104-166.
186. Synder L.R., Kirkland J.J. Introduction to modern liquid chromatography. 2nd ed. New York: Wiley Inter Science, 1979. 106 p.
187. Детерман Г. Гель-хроматография. М.: Мир, 1970. 352 с.
188. Попова В.И. Применение гель-хроматографии при исследовании барбитуратов в токсикологическом анализе // Современные проблемы фармацевтической науки и практики: Тез. Докл. II съезда фармацевтов УССР. Т.2. Киев, 1972. С.609-611.
189. Щербина О.Н., Попова В.И. Применение сефадекса G-50 для очистки гексобарбитала и этаминала-натрия, выделенных из биологического материала // Судеб.-мед. экспертиза. 1974. №4. С.32-33.
190. Большаков Г.Ф., Ватаго В.С., Агрест Ф.Б. Ультрафиолетовые спектры гетероорганических соединений. Л.: Химия, 1969. 500 с.
191. Булатов Л.И., Калинкин И.П. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. Л.: Химия, 1986. 432 с.
192. Васильев В.П. Теоретические основы физико-химических методов анализа. М.: Высш.шк. 1979. 184 с.
193. Дайер Джон Р. Приложения абсорбционной спектроскопии органических соединений. М.: Химия, 1970. С.9-64.
194. Свердлова О.В. Электронные спектры в органической химии. Л.: Химия, 1973. 248 с.

195. Пешкова В.М., Громова М.И. Методы абсорбционной спектроскопии в аналитической химии. М.: Высшая школа, 1976. 280 с.
196. Государственная фармакопея СССР. М.: Медицина. 1987. Т.1. 336 с.
197. Столяров К.П. Химический анализ в ультрафиолетовых лучах. Л.: Химия, 1965. 176 с.
198. Казицина Л.А., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК- и ПРМ-спектроскопии в органической химии. М.: Высш. шк., 1971. 264 с.
199. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М.: Мир, 1965. 216 с.
200. Тиммонс К., Штерн Э. Электронная абсорбционная спектроскопия в органической химии. М.: Мир, 1974. 297 с.
201. Бабко А.К., Пилипенко А.Т. Фотометрический анализ. М.: Химия, 1968. 388 с.
202.Коренман И.М. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений. М.: Химия, 1975. 360 с.
203. Блюм И.А. Экстракционно-фотометрический метод анализа с применением основных красителей. М.: Наука, 1970. 220 с.
204. Костенникова Э.П., Чичкова И.В. Оптимизация условий экстракционно-фотометрического определения алкалоидов группы тропана // Фармация. 1989. Т.38, №5. С.35-39.
205. Утежанов К.С., Крамаренко В.Ф. Экстракционно-фотометрический метод определения циклодола // Фармация. 1986. Т.35, №4. С.61-62.
206. Болотов В.В., Баюрка С.В., Маміна О.О., Карпушина С.А. Використання екстракційної фотометрії в скринінгу лікарських речовин основного характеру // Вісник фармації. 1997. №2 (16). С.71-73.
207. Болотов В.В., Онов А.О., Шахмамедов Н.Ф. Азобарвник на основі теофілідіну та його використання для екстракційно-фотометричного визначення бутироксану // Вісник фармації. 1993. №1-2. С.137-139.
208. Жебентяев А.И., Арзамасцев А.П. Фотометрия азотсодержащих лекарственных веществ с применением кислотных красителей // Фармация. 1993. - №5. С.63-71.
209. Bobbit J.M., Schwarting A.R. Introduction to chromatography. New York, 1980. 201 p.
210. Yormand D., Brarien J.L., Comet F., Lecompte D. Chromatographie and electrophoretic techniques // J.Chromatogr. 1986. Vol.355. P.345-349.
211. Болотов В.В., Тернинко І.І. Застосування хроматографії в тонких шарах сорбенту для визначення лепонексу // Вісник фармації. 2001. - №4 С.23-25.
212. Шахмамедов Н.Ф. Химико-токсикологическое исследование бутироксана. Диссканд. фарм. наук. Харьков, 1993. 180 с.
213. Баюрка С.В. Хіміко-токсикологічне дослідження фенікаберану. Дисканд.фарм.наук. Харьков, 1998. 148 с.
214. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии. Москва: Химия, 1989. 447 с.
215. Алесковский В.Б., Бардин В.В., Бойчинов Е.С. Физико-химические методы анализа. Л.: Химия, 1988. 376 с.
216. Болотов В.В., Тернинко І.І. Екстракційно-фотометричне та спектрофотометричне визначення лепонексу // Вісник фармації. 2000. - №4 С.11-13.
217. Болотов В.В., Тернинко І.І. Застосування високоефективної рідинної хроматографії в аналізі лепонексу при його сумісній присутності з іншими нейролептичними препаратами // Фізиологічно активні речовини. 2002. - №1(33). С.47-49.
218. Мамина Е.А. Выбор оптимальных условий изолирования фентанила хлороформом из биологического материала / Лекарства человеку: Международный сборник. Вильнюс, 1998. Т.8. С.122-125.
219. Болотов В.В., Тернинко І.І. Порівняльна оцінка методів виділення лепонексу з біологічного матеріалу та вивчення його ізолювання з біологічних рідин організму // Фізиологічно активні речовини. 2002. - №2(34). С.45-48.
220. Gardiner T., Lewis J., Shore P. Distribution of clozapine in the rat: localization in lung // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1978. - №1(206). P. 151-157.