Хіміко – токсикологічне дослідження амлодипіну : Химико - токсикологическое исследование амлодипина

Краткое описание

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису
УДК:615.22.224:54.061/.062:547.822.1

Бондар Наталія Миколаївна

Хіміко токсикологічне дослідження амлодипіну

15. 00. 02. фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Маміна Олена Олександрівна
кандидат хімічних наук,
доцент

Харків 2006

ЗМІСТ

ВСТУП......................................................................................................................6

РОЗДІЛ 1. КЛАСИФІКАЦІЯ, ЗАГАЛЬНА ФАРМАКОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ТА МЕХАНІЗМ ТОКСИЧНОЇ ДІЇ БЛОКАТОРІВ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)..........................................13
1.1. Класифікація блокаторів кальцієвих каналів......................................13
1.2. Фармакологічна характеристика та фармакокінетичні властивості
блокаторів кальцієвих каналів...............................................................14
1.3. Механізм токсичної дії та загальна картина інтоксикації..................18
1.4. Загальна характеристика амлодипіну як препарату з класу блокаторів кальцієвих каналів..............................................................20
1.4.1. Фармакологічні властивості і показання до
застосування.....................................................................20
1.4.2 .Фармакокінетика і метаболізм амлодипіну...21
1.4.3. Побічні ефекти та основні прояви передозування22
1.4. 4. Існуючі методи виявленя та кількісного визначення
амлодипіну.........................................................................24

РОЗДІЛ 2 . ОБ`ЄКТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ.........................................27
2.1. Характеристика амлодипіну та препаратів, які можуть
застосовуватись разом з ним........................................................27
2. 2. Біологічні об`єкти, які були взяті для досліджень......................27
2. 3. Методи досліджень........................................................................33
2.3.1. Хімічні методи дослідження...............................................33
2.3.2. Метод тонкошарової хроматографії ( ТШХ )..................35
2.3.3. Високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ)..........38
2.3.4. Абсорбційна фотометрія в УФ-області спектра................41
2.3.5. Абсорбційна фотометрія в ІЧ-області спектра..................42
2.3.6. Метод екстракційної фотометрії.........................................43
2.3.7. Потенціометричне визначення рН......................................44
2.3.8. Методи ізолювання та очищення органічних речовин з
об’єктів біологічного походження....................................44
2.3.9. Дослідження на тваринах....................................................45
ВИСНОВКИ...46

РОЗДІЛ 3. МЕТОДИ ІДЕНТИФІКАЦІЇ АМЛОДИПІНУ
(ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА)..............................................................47

3. 1. Хімічні методи ідентифікації.........................................................47
3.1.1. Осадові реакції....................................................................47
3.1.2. Мікрокристалоскопічні реакції...........................................50
3.1.3. Кольорові реакції.................................................................50
3.1.4. Реакції на функціональні групи..........................................51
3. 2. Дослідження амлодипіну за допомогою методу ТШХ................54
3.2.1. Застосування методу ТШХ для ідентифікації амлодипіну та відділення від інших препаратів серцево судинної групи...................................................................................54
3.2.2. Дослідження по ТШХ скринінгу амлодипіну.................59
3. 3. Дослідження амлодипіну з використанням методу
високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ)....................65
3.4. Ідентифікація амлодипіну за допомогою спектроскопії в
УФ-області спектра........................................................................68
3.5. Ідентифікація амлодипіну за допомогою ІЧ-спектроскопії..........72
ВИСНОВКИ...........................................................................................................73

РОЗДІЛ 4. МЕТОДИ КІЛЬКІСНОГО ВИЗНАЧЕННЯ АМЛОДИПІНУ.........75
4.1. Екстракційно-фотометричний метод визначення амлодипіну з метиловим оранжевим......................................................................75
4.2. Екстракційно-фотометричний метод визначення амлодипіну з бромтимоловим синім......................................................................84
4.3. УФ-спектрофотометричний метод кількісного визначення
амлодипіну........................................................................................92
4.4. Порівняльна оцінка спектральних методів кількісного визначення амлодипіну....................................................................98
4.5. Кількісне визначення амлодипіну методом ВЕРХ......................101
ВИСНОВКИ.........................................................................................................103

РОЗДІЛ 5. ДОСЛІДЖЕННЯ ЕКСТРАКЦІЇ АМЛОДИПІНУ З ВОДНИХ РОЗЧИНІВ ОРГАНІЧНИМИ РОЗЧИННИКАМИ...........................................105
5.1. Екстракція амлодипіну з водних розчинів органічними
розчинниками в залежності від рН середовища.....................106
ВИСНОВКИ.........................................................................................................109

РОЗДІЛ 6. ВИДІЛЕННЯ АМЛОДИПІНУ З БІОЛОГІЧНОГО
МАТЕРІАЛУ.......................................................................................................111
6.1. Ізолювання амлодипіну з об’єктів біологічного походження за
допомогою загальноприйнятих методів.....................................112
6.1.1. Виділення амлодипіну водою, підкисленою кислотою
оксалатною (метод О. О. Васильєвої).............................112
6.1.2. Виділення амлодипіну водою, підкисленою кислотою
сульфатною (метод В. П. Крамаренка).............................113
6.1.3. Виділення амлодипіну спиртом етиловим, підкисленим
кислотою оксалатною ( метод Стаса-Отто)..................114
6.1.4. Ізолювання амлодипіну ацетоном
(метод В.А. Карташова)......................................................116
6.1.5. Ізолювання амлодипіну ацетонітрилом
(метод Е.М. Саломатіна)....................................................116
6.1.6. Ізолювання амлодипіну хлороформом.............................117
6. 2. Ізолювання амлодипіну з об’єктів біологічного походження за
допомогою власних методів...........................................................118
6.2.1. Методика ізолювання амлодипіну з біологічного матеріалу за допомогою метанолу та
ацетонітрилу (2:3)..............................................................119
6. 3. Виявлення амлодипіну у витяжках із біологічного матеріалу...120
6. 4. Кількісне визначення амлодипіну у витяжках із біологічного
матеріалу...........................................................................................122
6. 5. Виділення амлодипіну з біологічних рідин організму.................125
6.6. Межі виявлення і визначення амлодипіну в біологічному матеріалі...........................................................................................127
6. 7. Вивчення розподілу амлодипіну в органах отруєних тварин......129
6. 8. Зберігання амлодипіну в біологічному матеріалі при його
гнитті.................................................................................................132
ВИСНОВКИ.........................................................................................................133

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ.....................................................................................135

СХЕМА ХІМІКО ТОКСИКОЛОГІЧНОГО АНАЛІЗУ
БІОЛОГІЧНОГО МАТЕРІАЛУ НА АМЛОДИПІН.........................................138

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТРАТУРИ.......................................................139

ДОДАТКИ............................................................................................................152

ВСТУП
Актуальність теми.
У зв`язку з широким застосуванням блокаторів кальцієвих каналів у сучасній медичній практиці в останні роки відмічено істотний зріст гострих отруєнь препаратами цієї групи. Відсутність специфічних антидотів дозволяє віднести отруєння антагоністами іонів кальцію до розряду найбільш небезпечних як для дітей, так і для дорослих [1, 2]. Поява препаратів з повільним вивільненням субстанції ще більше ускладнила токсичну ситуацію і призвела до появи особливостей її перебігу, таких як інфаркти кишечника
[2, 3].
За останніми даними тільки в 2001 році було зареєстровано 9264 отруєння блокаторами кальцієвих каналів, з них в 15% випадків причиною отруєння був амлодипін (норваск), який приймався з лікувальною метою [1, 4 8]. Таким чином обраний нами для дослідження препарат - амлодипін за результатами вивчення частоти отруєнь має високий потенціал токсичності та входить до домінуючої групи серцево-судинних засобів, які найчастіше призначаються лікарями кардіологами [11, 12, 21, 22].
Випадки важких та летальних отруєнь амлодипіном, випадкові, чи з метою суїциду, добре відомі і документовані. Але в літературі відсутні відомості з систематичного вивчення цього препарату в хіміко токсикологічному відношенні. Тому хіміко-токсикологічне дослідження амлодипіну є актуальною проблемою.
.Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертацію виконано у відповідності до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України „Хімічний синтез, виявлення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв′язку „структура-дія”, створення нових лікарських препаратів” (1998 2002), номер держреєстрації 0198U007011 в УкрІНТЕІ.

Мета і задачі дослідження.
Метою цих досліджень була розробка ефективних та експресних методик ізолювання з біологічного матеріалу, виявлення та кількісного визначення амлодипіну, що придатні для хіміко-токсикологічного аналізу.
Для досягнення цієї мети було поставлено такі задачі:
· розробити чутливі методики виявлення амлодипіну та його метаболіту - (4RS)-2-[(2-аминоетокси)метил]-4-(2-хлорфеніл)-6-метилпіридин-3,5-дикарбонової кислоти за допомогою методів хроматографії в тонких шарах сорбенту, спектроскопії в ІЧ- та УФ-області спектра та методу високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) і вивчити можливість їх застосування для ідентифікації амлодипіну у присутності інших препаратів серцево судинної групи, які можуть застосовуватися разом;
· розробити методики кількісного визначення амлодипіну, придатні для цілей хіміко-токсикологічного та фармацевтичного аналізу (УФ-спектрофотометрія, екстракційна фотометрія, метод ВЕРХ);
· вивчити вплив природи органічних розчинників та рН середовища на екстракцію амлодипіну з водних розчинів;
· порівняти ефективність загальноприйнятих у хіміко-токсикологічному аналізі методів ізолювання органічних речовин основного характеру (О.О. Васильєвої виділення водою, підкисленою кислотою оксалатною; В.П.Крамаренка виділення водою, підкисленою кислотою сульфатною; Стаса-Отто виділення спиртом етиловим, підкисленим кислотою оксалатною; В. А. Карташова виділення ацетоном; Е.М. Саломатіна виділення ацетонітрилом; та метод виділення хлороформом) стосовно до амлодипіну;
· розробити ефективні та експресні індивідуальні методики ізолювання амлодипіну з біологічного матеріалу;
· запропонувати методики виділення амлодипіну з біологічних рідин організму (кров, сеча);
· вивчити розподіл амлодипіну в органах тварин, що отруєні препаратом;
· дослідити зберігання амлодипіну в трупному матеріалі при його гнилісному розкладанні;
· на підставі виконаних досліджень розробити схему хіміко-токсикологічного аналізу об’єктів біологічного походження на амлодипін.
Об’єкт дослідження.
Амлодипін - препарат з групи антагоністів іонів кальцію, який широко застосовується в сучасній кардіологічній практиці.
Предмет дослідження.
Методи ідентифікації амлодипіну та його метаболіту - (4RS)-2-[(2-аминоетокси)метил]-4-(2-хлорфеніл)-6-метилпіридин-3,5-дикарбонової кислоти, методики кількісного визначення та виділення з біоматеріалу, розподіл в органах тварин, зберігання в трупному матеріалі.
Методи дослідження.
Для ідентифікації амлодипіну та його метаболіту в модельних розчинах та витяжках з біологічного матеріалу використовували методи тонкошарової та високоефективної рідинної хроматографії, ІЧ- та УФ- спектроскопії; для кількісного визначення УФ-спектрофотометричний, екстракційно-фотометричний методи, метод ВЕРХ. Для ізолювання амлодипіну з біологічного матеріалу використовували загальноприйняті методи О.О.Васильєвої, В.П.Крамаренка, Стаса-Отто, В. А. Карташова, Е.М. Саломатіна та метод ізолювання хлороформом, а також методику ізолювання сумішшю метанолу та ацетонітрилу (2:3), запропоновану нами.
Наукова новизна одержаних результатів.
Вперше виконано систематичне хіміко-токсикологічне дослідження амлодипіну.
Запропоновано методи високоефективної рідинної хроматографії, хроматографії в тонкому шарі сорбенту, УФ-спектроскопії для виявлення амлодипіну та його основного метаболіту. Розроблено методики кількісного визначення амлодипіну, які придатні для цілей хіміко-токсикологічного та криміналістичного аналізу на основі методів УФ-спектрофотометрії, екстракційної фотометрії та високоефективної рідинної хроматографії.
Вивчено умови (природа органічного розчинника, рН середовища) екстракції амлодипіну з водних розчинів органічними розчинниками, на основі чого розроблена методика його ізолювання з біологічного матеріалу для хіміко-токсикологічних досліджень.
Вперше проведено порівняльне вивчення загальноприйнятих у хіміко-токсикологічному аналізі методів ізолювання органічних речовин основного характеру стосовно до амлодипіну. Розроблено ефективну та експресну індивідуальну методику ізолювання амлодипіну з біологічного матеріалу за допомогою суміші метанолу та ацетонітрилу (2:3).
Запропоновано методики виділення амлодипіну з біологічних рідин (крові, сечі).
Вперше вивчено розподіл амлодипіну в органах отруєних тварин, що дозволяє вибрати оптимальні об`єкти для проведення хіміко-токсикологічного аналізу.
Вперше досліджено зберігання амлодипіну в біологічному матеріалі при його гнилісному розкладанні.
На підставі виконаних досліджень запропоновано схему хіміко-токсикологічного дослідження біологічного матеріалу на вміст у ньому амлодипіну.
Практичне значення одержаних результатів.
Розроблені методики виявлення та кількісного визначення амлодипіну, який виділено з біологічного матеріалу, можна використовувати на практиці при судово-хімічних дослідженнях для вирішення питань про отруєння амлодипіном, в клінічних лабораторіях з метою визначення амлодипіну в біологічних рідинах, а також у фармацевтичному та криміналістичному аналізі.
Розроблені методики хіміко-токсикологічного аналізу амлодипіну впроваджено в практику судово-хімічних лабораторій (Луганського обласного бюро судово-медичної експертизи (акт від 20.02.05 р.), Харківського обласного бюро судово-медичної експертизи (акт від 01.02. 05 р.), Львівського обласного бюро судово-медичної експертизи (акт від 30,04.2005)), а також у навчальний процес Тернопільської державної медичної академії (акт від 30.05.05 р.), Запорізького державного медичного університету (акт від 28.03. 05 р.), та Львівського національного медичного університету (акт від 04.05. 05 р.).
Особистий внесок здобувача:
· проведено аналіз даних літератури стосовно фармакологічних та токсикологічних властивостей препарату з групи блокаторів кальцієвих каналів амлодипіну, існуючих методів його ідентифікації та кількісного визначення;
· розроблено методи ідентифікації амлодипіну та його основного метаболіту - (4RS)-2-[(2-аминоетокси)метил]-4-(2-хлорфеніл)-6-метилпіридин-3,5-дикарбонової кислоти у витяжках з біологічного матеріалу та біологічних рідин (методи тонкошарової та високоефективної рідинної хроматографії, ІЧ- та УФ-спектрофотометрії) і вивчено можливість їх застосування для відділення від препаратів, що можуть застосовуватись разом з амлодипіном або викликають подібну клінічну картину інтоксикації;
· розроблено методики кількісного визначення амлодипіну на основі методів УФ спектрофотометрії, екстракційної фотометрії та методу ВЕРХ;
· вивчено умови екстракції амлодипіну з водних розчинів органічними розчинниками в залежності від рН середовища;
· проведено порівняльну оцінку ефективності ізолювання амлодипіну з біологічного матеріалу загальноприйнятими в хіміко-токсикологічному аналізі методами;
· запропоновано методику ізолювання амлодипіну з секційного матеріалу за допомогою суміші метанолу та ацетонітрилу (2:3);
· запропоновано методики виділення амлодипіну з біологічних рідин організму (крові, сечі);
· досліджено розподіл амлодипіну в органах отруєних тварин, а також зберігання препарату в біологічному матеріалі;
· розроблено схему хіміко-токсикологічного аналізу біологічного матеріалу на амлодипін.
Персональний внесок у всіх опублікованих наукових працях зі співавторами (Бондарем В.С. та Маміною О.О.) вказується за текстом дисертації.
Апробація результатів.
Основні результати дисертаційної роботи викладені та обговорені на науковій студентській конференції (Харків, 2002), всеукраїнській науково-практичній конференції Фармація XXI століття” (Харків, 2002), IX конгресі світової федерації українських лікарських товариств, присв´ячений 25-річчю СФУЛТ (Луганськ, 2002), науково-практичній конференції з міжнародною участю Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Тернопіль, 2004 ), VII міжнародній науково практичній конференції Наука і освіта` 2004” (Дніпропетровськ, 2004), всеукраїнській науково-практичній конференції Проблеми діагностики, профілактики та лікування екзогенних та ендогенних інтоксикацій” (Чернівці, 2004), VI національному з´їзді фармацевтів України „Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі Украни” (Харків, 2005), науково-практичній конференції з міжнародною участю Стан та перспективи судово-токсикологіної служби та наукових досліджень” (Харків, 2005), II міжнародній науково-практичній конференції „Науковий потенціал світу 2005” (Дніпропетровськ, 2005), IV міжнародній науково-практичній конференції „Динаміка наукових досліджень´2005” (Дніпропетровськ, 2005).
Публікації. За результатами дисертаційного дослідження опубліковано 15 друкованих робіт, з них 5 статей (у фахових наукових виданнях) та 10 тез доповідей.

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, 6 розділів, загальних висновків, списку літературних джерел та додатків. Загальний обсяг дисертації складає 151 сторінку. В роботі приведено 1 схему, 19 рисунків та 37 таблиць. Перелік використаних літературних джерел вміщує 139 назв, з яких 56 іноземних.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Запропоновано кольорові, осадові та мікрокристалоскопічні реакції, а також методи ТШХ, УФ-спектрофотометрії, та ІЧ-спектроскопії, які придатні для виявлення амлодипіну, виділеного з біологічного матеріалу.
2. Вивчено умови ідентифікації амлодипіну за допомогою методу ВЕРХ як окремої речовини, так і в суміші з іншими препаратами серцево-судинноі групи
3. Розроблено доступні та чутливі методики кількісного визначення амлодипіну у водних розчинах та витяжках з біологічного матеріалу:
- екстракційно-фотометрична, заснована на утворенні іонного асоціату з метиловим оранжевим (підпорядкування розчинів основному закону світлопоглинання в межах концентрацій 20,0 160,0 мкг препарату у 15 мл кінцевого об`єму; відносна невизначеність методу 2,40%) та бромтимоловим синім (підпорядкування основному закону світлопоглинання знаходиться в межах 10,0 90,0 мкг в пробі, відносна невизначеність 2,92%).
-УФ-спектрофотометрична: в хлороформному розчині (відносна невизначеність 1,64%, підпорядкування основному закону світлопоглинання знаходиться в межах 5,0 - 30,0 мкг/мл) та в 0,1 М розчині кислоти хлоридної в метанолі (відносна невизначеність 1,80%, підпорядкування основному закону світлопоглинання знаходиться в межах 10,0 -70,0 мкг/мл).
- метод ВЕРХ: межі визначення препарату 5,0-500,0 мкг/мл, відносна
невизначеність методу 1,30%.
4. Вивчено умови екстракції амлодипіну з водних розчинів у залежності від рН середовища та природи органічного розчинника. При цьому максимальна кількість препарату екстрагується при значеннях рН від 7,0 до 8,0 і складає близько 81,3% для хлороформу, 56,7% для діетилового єфіру та 44,7% для бензолу. Всі досліджені органічні розчинники можна використовувати для екстракції амлодипіну з лужних витяжок. Діетиловий ефір практично не екстрагує амлодипін з водного середовища при рН = 2,0, (3,3%), що можна використовувати для очищення у процесі виділення препарату з об`єктів біологічного походження.
5. Вперше проведено порівняльну оцінку ефективності виділення амлодипіну з біологічного матеріалу загальноприйнятими у хіміко-токсикологічному аналізі методами, а також розроблено більш ефективний і експресний метод ізолювання амлодипіну метанолом і ацетонітрилом (2:3), який дозволяює виділити близько 82% препарату.
6. Вивчено умови виявлення амлодипіну у витяжках з біологічного матеріалу хімічними методами та методом ТШХ. Для кількісного визначення препарату у витяжках було застосовано екстракційно-фотометричний та УФ-спектрофотометричний методи.
7. Запропоновано методики виділення амлодипіну з біологічних рідин організму (крові, сечі), які дозволяють ізолювати близько 55% із сечі та близько 79% із сечі.
8. Вивчено розподіл амлодипіну в органах отруєних тварин при пероральному введенні. Встановлено, що для хіміко-токсикологічного дослідження при летальних отруєннях амлодипіном варто направляти на аналіз сечу, шлунок з вмістом, кишечник з вмістом, селезінку та нирки.
9. Досліджено зберігання амлодипіну в біологічному матеріалі при його гнитті, та встановлено, що за допомогою методу ізолювання метанолом та ацетонітрилом (2:3) через 30 діб із тканин печінки, яка піддалася гнилісним змінам, можливо виділити приблизно до 24% препарату, а через 40 діб 3,52% препарату.
10. На основі проведених досліджень запропоновано схему хіміко- токсикологічного дослідження біологічного матеріалу на амлодипін.
Розроблені методики хіміко-токсикологічного аналізу амлодипіну впроваджено в практику судово-хімічних лабораторій (Луганського обласного бюро судово-медичної експертизи (акт від 20.02.05 р.), Харківського обласного бюро судово-медичної експертизи (акт від 01.02. 05 р.), Львівського обласного бюро судово-медичної експертизи (акт від 30,04.2005)), а також у навчальний процес Тернопільської державної медичної академії (акт від 30.05.05 р.), Запорізького державного медичного університету (акт від 28.03. 05 р.), та Львівського національного медичного університету (акт від 04.05. 05 р.).

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Клиническая токсикология детей и подростков. Т.2. Сант-Петербург: ИНТЕРМЕДИКА”, 1999. 400с.
2. Doyon S. Calcium Channel Blocker Overdose // Pharmascript.- 2000.- V.23, №4, P. 4 5.
3. Clancy C. Poison Pearls and Perils // A Bulletin from the National Capital Poison Center.- 1996.- V.2, №2. P. 1 3.
4. 1999 Annual Report of the American Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System./ T. L. Litovitz, W. Klein-Schwartz, S. White // Am. J. Emerg. Med. 2000. V. 18. P. 517 574.
5. 1998 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System./ T. L. Litovitz, W. Klein-Schwartz, E. M. Caravati // Am. J. Emerg. Med. 1999. V.17. P. 435 487.
6. 1997 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System./ T. L. Litovitz, W. Klein-Schwartz, K. S. Dyer // Am. J. Emerg. Med. 1998. V.16. P. 443 497.
7. Proano L., Chaing W. K., Wang R. Y. Calcium channel blocker overdose.// Am. J. Emerg. Med. - 1995. V. 13, № 4.- P.444 450.
8. Fox E. UTOX Update.- 1999.- V. 1, № 2 .- P. 1 3.
9. Newton C., Delgado J., Gomez H. Calcium and Beta Receptor Antagonist Overdose: A Review and Management.// Semin. Respir. Orit. Care. Med.- 2002.- V.23, № 1.- P.19 25.
10. Poisoning with calcium channel blockers a case report and review of the literature./ S. Amorim, P. Dias, G. Rocha // Rev. Port Cardiol. 2001.- V.20, № 12. P. 1249- 1257.
11. Cosbey, SH. A fatal case of amlodipine poisoning. //J. of Analytic. Tox. - 1997. - № 21. Р. 221-222.
12. Adams BD, Browne WT. Amlodipine overdose causes prolonged calcium blocker toxicity.// Am. J. of Emer. Med. 1998. - №16(5). Р. 527-528.
13. Howarth DM, Dawson AH, Smith AJ, et al. Calcium channel blocking drug overdose: an Australian series. // Hum. Exp. Toxicol. 1994, Mar. - №13(3). P. 161-166.
14. Горчакова Н., Притула Р., Трохимчик В., Гринчук І., Одинцов Л. Сучасний стан та перспективи застосування препаратів амлодипіну в Україні.// Ліки України. 2004. - № 5. С. 111- 114.
15. Pациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук. для практикуючих врачей./ Е.И. Чазов, Ю.Н. Беленков, Е.О. Борисова, Е.Е.Гогин и др.; под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2005. 972 с.
16. Burges R, Moisey D. Unique pharmacologic properties of amlodipine.// Amer. J. Cardio. 1994. - 73 (suppl). Р. 2A-9A.ї
17. Salhanick S, Shannon MW. Management of calcium antagonist overdose.// Drug Safety. 2003. - №26 (2). Р. 65-79.
18. Burges RA, Dodd MG. Amlodipine. // Cardiovasc. Drug Rev. 1990. - №8. - Р. 25-44.
19. Stanek EJ, Nelson CE, DeNofrio D. Amlodipine overdose.// Annals of Pharmacother. 1997. - № 31. Р. 853-855.
20. Koch AR, Vogelaers DP, Decruyenaere JM, Callens B, Verstraete A, Buylaert, WA. Fatal intoxication with amlodipine.//Clin. Tox. - 1995. - №33 (3). Р. 253-256.
21. Kenny J. Treating overdose with calcium channel blockers. // BMJ. - 1994. - №30. Р. 992-993.
22. Litovitz TL, Klein-Schwartz W, Rodgers GC, Cobaugh DJ, Youniss J, Omslaer JC, et al. 2001 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. //Am. J. of Emer. Med. - 2002. - №20(5). Р. 418-439.
23. Murdoch D, Heel RC. Amlodipine: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in cardiovascular disease.// Drugs. 1991. - №41(3). Р. 478-505.
24. Meredith PA, Elliott HL. Clinical pharmacokinetics of amlodipine. //Clin. Pharmacokinet. - 1992. - №22(1). Р. 22-31.
25. Faulkner JK, McGibney D, Chasseaud LF, Perry JL, Taylor IW. The pharmacokinetics of amlodipine in healthy volunteers after single intravenous and oral doses and after 14 repeated oral doses given once daily.// Br. J. Clin. Pharmacol. 1986. - №22. Р. 21-25.
26. Рудик Ю. С. Антагоністи кальцію нові перспективи.// Клінічна фармація.- 1998.- Т. 2, № 3. С. 13 17.
27. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Современная классификация антагонистов кальция.// Кардиология. 1997. - № 3. С. 96 99.
28. Елисеев О. М. Антагонисты кальция - лекарственные препараты широкого спектра действия.// Тер. архив. 1990. - № 10. С. 126 132.
29. Латогуз І. К., Мала Л. Т., Циганенко А. Я. Клінічна фармакологія. Т. 1.- Харків: Основа”, 1995. 526 с.
30. Марцевич С.Ю. Антагонисты кальция еффективность и безопасность применения у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. // Ледащий врач. 1998. - №5. С. 1-13.
31. Белоусов Ю.Б. Лечение артериальной гипертонии: антагонисты кальция.// Руський медицинский журнал. Кардіологія. 2000. Т.1, №1. С. 1-8.
32. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Фармакотерапия гипертонической болезни.// РМЖ. 1998. Т. 6. - № 20. С. 30 29.
33. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Антагонисты кальция. М., 1997.- 205 с.
34. Бочков Н.П., Насонова В.А. и др. Справочник врача общей практики.// Под ред. Н.Р. Палеева. М.: ЭКСМО-Пресс, 2001. В 2 томах., Т.1. 928 С.
35. Горчакова Н.А., Симорот В.Н. Применение амлодипина в кардиологической практике: эффективность, безопасность, перспективи.// Фармакологiчний вiсник .- 1998.- №6.- С. 55-63
36. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Т. 1. Харьков: Торсинг, 1997. 560 с.
37. Бобров В.О., Жариков О.И. Антагонисты кальция: фармакологические свойства и клиническое применение.// Укр. кардиологический журнал. 1998. - №3. С. 34 38.
38. Андрущенко Е. В. Антагонисты кальция в кардиологической практике. // Врачебное дело. 1990. - № 5. С. 31 34.
39. Mutschler E, Derendorf H. Drug Actions. Basic Principles And Therapeutic Aspects.: Medpharm Sientific Publishers. Stuttgart, 1995.- 799 p.
40. Могош Г. Острые отравления: диагноз и лечение. М.: Бухарест. 1984. 324 с.
41. Львова Л. В. Сердечные лекарства.// Провизор.- 1999. - № 9. С. 100 102.
42. Dollery C.T. Clinical pharmacology of calcium antagonists.//Amer. J. Hypertension. 1991. V. 4. P. 88-95.
43. Williams D.M. Cubeddu L.X. Amlodipine pharmacokinetics in healthy volunteers.//J. Clin. Pharmrcology. 1988. V. 28. P. 990 994.
44. Закиров У.Б., Яфасов А.И., Каипов А.А. Современное состояние проблемы клинического применения антагонистов кальция дигидропиридинового ряда.// Кардиология. 1998. № 1. С. 50 54.
45. Clavijo G.A., de Clavijo I.V., Weart C.W. Amlodipine: a new calcium antagonist. // Amer. J. Hosp. Pharm. 1994. V. 2, (Suppl. 1.). - P. 59 68.
46. Stopher DA, Beresford AP, Macrae PV, Humphrey MJ. The metabolism and pharmacokinetics of amlodipine in humans and animals.// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1988. - №12(suppl 7). Р. S55-S59.
47. Reid JL, Meredith PA, Donnelly R, Elliott HL. Pharmacokinetics of calcium antagonists.// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1988. -№12(suppl 7). Р. S22-S26.
48. Krenzelok EP: Acute calcium channel blocker overdosage.// Clin. Tox. Forum. 1991. - №3. Р. 1-6.
49. Mazzola C, Vaccarella A, Serra G, et al. Comparative clinical study of amlodipine and nifedipine in patients with mild to moderate essential hypertension. //Current Ther. Res. 1991. - №49(5). Р. 908-913.
50. Olvera R, Samaniego A, Moguel R, Meaney E. Efficacy and tolerability of amlodipine in patients with mild to moderate hypertension.// Int. J. Clin. Pharm. Res. 1991. - №11(5). Р. 237-241.
51. Singh S. Long-term double-blind evaluation of amlodipine and nadolol in patients with stable exertional angina pectoris.// Clin. Cardiol. 1993. - №16. Р. 54-58.
52. Randal C. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man. Chemical Toxicology Institute, Forest City: California, 2000. 919 p.
53. Burges R.A. Amlodipine: a once daily calcium antagonist.// J. Hum. Hypertens. - 1991. - № 5 (suppl. 1). Р. 49-54.
54. Murdoch D, Heel RC. Amlodipine: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in cardiovascular disease. // Drugs. - 1991. - № 41(3). Р. 478-505.
55. The kinetic profiles of amlodipine and of a sustained release form of diltiazem./ JB. Fourtillan, I. Ingrand, JP. Decourt // Therapie. 1998. V.53, № 2. P. 121 126.
56. Beresford AP, McGibney D, Humphrey MJ, Macrae PV, Stopher D.A. Metabolism and kinetics of amlodipine in man.// Xenobiotica. 1988.Feb. - №18(2). Р.245-254.
57. Meredith PA, Elliott HL. Clinical pharmacokinetics of amlodipine. // Clin. Pharmacokinet. 1992. - № 22(1). Р. 22-31.
58. РЛС энциклопедия лекарств. - М.: «РЛС - 2001», 2000. 1504 с.
59. Передерий В. Г., Ткач С. М. Клинические лекции по внутренним болезням. Т. 1./ Кардиология, ревматология, пульмонология. Киев, 1998. 512 с.
60. Reid JL, Meredith PA, Donnelly R, Elliott HL. Pharmacokinetics of calcium antagonists. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1988. - № 12 (suppl. 7). Р. S22-S26.
61. Product Information: Norvasc®, amlodipine besylate. Pfizer Labs, New York, NY, (PI revised 10/99) reviewed 3/2000.
62. Лутай М.І., Ванджура В.М. Досвід клінічного використання амлодипіну антагоністу кальцію з унікальними фармакологічними властивостями. // Ліки. 1998. - №2. С. 114-117.
63. Нетяженко В.З., Барна О.М. Дигідропіридинові антагоністи кальцію тривалої дії у хворих на артеріальну гіпертензію та ішемічну хворобу серця: місце Нормодипіну. // Мистецтво лікування. - №4. С. 54-58.
64. Lip GYH., Ferner RE. Poisoning with antihypertensive drags: Calcium antagonists. // J. Hum. Hypertens. 1995. - №9. P. 155-161.
65. Gorman SE, Sullivan K, Geller RJ. Calcium channel blocker ingestions in children.// Am. J. of Emer. Med. 2000. - №18(5). Р. 581-586.
66. European pharmacopoeia, 1997. 749 p.
67. British pharmacopoeia - 2001. CD-ROM, Vol. 1.
68. Marcia L. Buck. Amlodipine use in pediatric hypertension. // Pediatric pharmacotherapy. Jul, 2003. V. 9, №7. P. 1-4.
69. Steffen H.M. Amlodipine a third generation dihydropyridine calcium antagonist. // J. Clin. Basic Cardiol. 1999. - №2. P. 45-52.
70. Analysis of Amlodipine in Human Plasma by Liquid ChromatographyMass Spectrometry. / Yan Feng, Liang Zhang, Zheng Shen, Fengyun Pan, and Zhengxing Zhang.// Journal of Chromatographic Science.- ISSN 0021-9665- Vol. 40, № 1. - Jan., 2002. - Р. 49-53.
71. Method development in liquid chromatography with a charged cyclodextrin additive for chiral resolution of rac-amlodipine utilising a central composite design.Owens PK, Fell AF, Coleman MW, Berridge JC.// J. of Chirality. - 1996. № 8 (7).- Р. 466 476.
72. Validated spectrophotometric methods for the determination of amlodipine besylate in drug formulations using 2,3-dichloro 5,6-dicyano 1,4-benzoquinone and ascorbic acid. Nafisur Rahman, Md. Nasrul Hoda./