СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ АКТИВНОСТЬ ФТОРЗАМЕЩЕННЫХ АМИДОВ 1-R-2-ОКСО-4-ГИДРОКСИХИНОЛИН-3-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ : СИНТЕЗ, БУДОВА І ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНА АКТИВНІСТЬ ФТОР заміщення Амід 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ

Краткое описание

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

АБДЕЛЬ НАСЕР ДАККАХ

УДК 54.057:547.831.9:547.551.4:616-002.5

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ АКТИВНОСТЬ ФТОРЗАМЕЩЕННЫХ АМИДОВ
1-R-2-ОКСО-4-ГИДРОКСИХИНОЛИН-3-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

15.00.02 — фармацевтическая химия и фармакогнозия

Диссертация
на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук

Научный руководитель:
УКРАИНЕЦ Игорь Васильевич
доктор химических наук, профессор

Харьков 2002

С О Д Е Р Ж А Н И Е

Стр.
ВВЕДЕНИЕ 4
ГЛАВА 1. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫЕ СРЕДСТВА. (Обзор
литературы) 8
1.1. Антибиотики 9
1.2. Противотуберкулёзные средства растительного и
животного происхождения 22
ГЛАВА 2. ИЗУЧЕНИЕ НОВЫХ СПОСОБОВ ПОЛУЧЕНИЯ
ЭТИЛОВЫХ ЭФИРОВ 1-АЛКИЛ-2-ОКСО-4-ГИД-
РОКСИХИНОЛИН-3-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ 33
2.1. Алкилирование 1Н-2-оксо-3-карбэтокси-4-гидрок-
сихинолина 33
2.2. Применение 4-О-защитных групп в синтезе этило-
вых эфиров 1-алкил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-
карбоновых кислот 38
Экспериментальная часть 45
Выводы 56
ГЛАВА 3. СИНТЕЗ , СТРОЕНИЕ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗ-
НАЯ АКТИВНОСТЬ ФТОРЗАМЕЩЕННЫХ АМИ-
ДОВ 1-R-2-ОКСО-4-ГИДРОКСИХИНОЛИН-3-КАР-
БОНОВЫХ КИСЛОТ 58
3.1. 2'-Фторанилиды 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-кар-
боновых кислот 58
3.2. 3'- и 4'-Фторанилиды 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-
карбоновых кислот 66
3.3. 3',4'-Дифторанилиды 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-
карбоновых кислот 75
Стр.

3.4. Трифторметилзамещенные анилиды 1-R-2-оксо-4-
гидроксихинолин-3-карбоновых кислот 81
3.5. Монофторбензиламиды 1-R-2-оксо-4-гидроксихи-
нолин-3-карбоновых кислот 87
Экспериментальная часть 92
Выводы 94
ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ОПРЕДЕЛЕНИЯ ДОБРО-
КАЧЕСТВЕННОСТИ СУБСТАНЦИИ ПОТЕНЦИАЛЬ-
НОГО ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНОГО СРЕДСТВА —
3'-ФТОР­АНИЛИДА 1-БУТИЛ-2-ОКСО-4-ГИДРОКСИ-
ХИНОЛИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ 96
4.1. Свойства 97
4.2. Идентификация 97
4.2.1. Химические свойства 97
4.2.2. Спектральные характеристики 98
4.3. Количественное определение 103
Выводы 107
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 108
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 110

В В Е Д Е Н И Е

Актуальность темы. Туберкулёз, по признанию ведущих специалистов, продолжает оставаться глобальной проблемой. Отмечается, что половина населения планеты инфицирована микобактериями туберкулёза, 5-10% инфицированных людей заболевают туберкулёзом, поэтому ослабление борьбы с этим недугом в большинстве экономически развитых стран в 70-80-е годы было преждевременным. В результате ослабления комплекса противотуберкулёзных мероприятий во многих странах мира это заболевание вышло из-под контроля и в начале 90-х годов наступил переломный момент вместо ежегодного снижения заболеваемости началось ухудшение эпидемиологической ситуации. Поэтому в апреле 1993 г. Всемирная организация здравоохранения объявила туберкулёз глобальной чрезвычайной ситуацией”. Туберкулёз стал угрожающей медико-социальной и народно-хозяйственной проблемой, принявшей в Украине с 1995 г. масштабы эпидемии. Исходя из этого, поиск новых лекарственных средств противотуберкулёзного действия является одним из наиболее актуальных вопросов современной фармацевтической науки.

Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Национальной фармацевтической академии Украины по проблеме Министерства здравоохранения Украины (номер государственной регистрации 0198 U 007011).
Цель и задачи исследования. Целью данной работы является поиск и создание новых потенциальных противотуберкулёзных средств на основе фторсодержащих амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить новые способы получения этиловых эфиров 1-R-2-оксо-4-гидрок­сихинолин-3-карбоновых кислот.
2. Разработать препаративную методику получения и осуществить синтез фторсодержащих анилидов и бензиламидов 1-R-2-оксо-4-гидрокси­хинолин-3-карбоновых кислот.
3. Исследовать физико-химические свойства синтезированных соединений.
4. Провести микробиологический скрининг на выявление среди полученных фторзамещенных амидированных производных 1-R-2-оксо-4-гидрокси­хинолин-3-карбоновых кислот веществ с противотуберкулёзной активностью.
5. При выявлении веществ, представляющих интерес для дальнейших углубленных фармакологических испытаний, разработать методики определения доброкачественности их субстанций, которые могут быть использованы при составлении соответствующей аналитической нормативной документации.
Объект исследования синтетические производные 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот.
Предмет исследования сложные эфиры 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот и продукты их реакций с фторзамещенными анилинами и бензиламинами с потенциальной противотуберкулёзной активностью.
Методы исследования синтез 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоно­вых кислот, их сложных эфиров и фторзамещенных амидов с использованием разнообразных химических реакций: ацилирование, алкилирование, амидиро­вание и др.; анализ структурных особенностей полученных веществ с помощью современных физико-химических методов исследования: УФ-, ИК-спектрофотометрии, спектроскопии ЯМР, хромато-масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа; изучение биологических свойств с применением стандартных методик.

Научная новизна полученных результатов. При изучении прямого алкилирования этилового эфира 1Н-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты алкилиодидами в присутствии поташа в различных растворителях установлено, что основным продуктом данной реакции являются 4-алкоксипроизводные. Исследована возможность использования 4-О-защитных групп, что позволило предложить новый способ получения этиловых эфиров 1-алкил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот путем алкилирования 1Н-2-оксо-3-карбэтокси-4-хлорхинолина с последующим превращением 1-алкил-4-хлорзамещенных продуктов в 4-оксипроизводные.
Впервые проведено рентгеноструктурное исследование 1-этил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты, показавшее, что такие соединения в кристалле существуют исключительно в 2-оксо-4-гидроксиформе.
Изучены различные варианты синтеза фторзамещенных амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот, на основе чего предложен препаративный метод их получения.
В результате проведенных исследований получено около 100 неописанных в литературе соединений, структура которых подтверждена данными элементного анализа, УФ-, ИК-, ПМР- и масс-спектров, а в некоторых случаях рентгеноструктурным анализом и встречным синтезом.
Изучено противотуберкулёзное действие 94 фторзамещенных амидированных производных 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот, что позволило выявить в их структуре фрагменты, активно влияющие на проявление антимикобактериальных свойств.

Практическое значение полученных результатов. Разработаны препаративные методики синтеза этиловых эфиров, фторзамещенных анилидов и бензиламидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот, которые могут быть использованы в дальнейшем целенаправленном синтезе биологически активных веществ широкого спектра действия.
По результатам микробиологического скрининга в качестве перспек­тивного лекарственного препарата, пригодного для лечения туберкулёзных и нетуберкулёзных микобактериозов, рекомендован для углубленного исследования 3'-фторбензиламид 1-бутил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбо­новой кислоты. Разработаны методики идентификации и количественного определения субстанции этого соедиенения, которые могут быть использованы в дальнейшем при составлении аналитической нормативной документации.

Личный вклад соискателя:
· экспериментальная синтетическая часть работы выполнена лично автором;
· результаты синтетических, физико-химических и биологических исследований обработаны, систематизированы и проанализированы диссертантом.

Апробация результатов диссертации. Основное содержание диссертационной работы докладывалось на научно-практической конференции Учёные Украины отечественной фармации” (Харьков, 2000); на международной конференции Химия азотсодержащих гетероциклов” (Харьков, 2000); на XIX Украинской конференции по органической химии (Львов, 2001).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 4 статьях и 3 тезисах докладов.

Список литературы

О Б Щ И Е В Ы В О Д Ы

1. Изучено прямое алкилирование этилового эфира 1Н-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты. Установлено, что алкил­йодиды в присутствии поташа независимо от используемого растворителя атакуют преимущественно 4-оксигруппу.
2. Показано, что при алкилировании 4-О-ацетил-1Н-2-оксо-3-карб­этоксихинолина на направление реакции определяющее влияние оказывают структурные особенности алкилирующего агента.
3. Разработан новый способ получения этиловых эфиров 1-алкил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты, представляющий собой алкилирование 1Н-2-оксо-3-карбэтокси-4-хлорхинолина алкилгалогенидами в системе диметилсульфоксид / поташ, с последующим превращением 1-алкил-4-хлорхинолинов в целевые 4-оксипроизводные.
4. Исследованы несколько вариантов синтеза фторзамещенных анилидов и бензиламидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоно­вых кислот, что позволило некоторые из них рекомендовать в качестве препаративных.
5. Химическое строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, УФ-, ИК-, ПМР-, масс- и хромато-масс-спектров, а в отдельных случаях встречным синтезом. На основании проведенного рентгеноструктурного исследования установлено, что 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновые кислоты в кристалле существуют исключительно в 2-оксо-4-гидроксиформе.
6. Фторзамещенные амиды 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот (94 вещества) подвергнуты микробиологическому скринингу на выявление противотуберкулёзной активности, что позволило обнаружить определенные закономерности связи между химическим строением и антимикобактериальным действием в изучаемом ряду соединений.
7. С целью дальнейшего внедрения в медицинскую практику для углубленных биологических испытаний рекомендован 3'-фторанилид 1-бутил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты, проявляющий высокую активность по отношению к Mycobacterium tuberculosis H37Rv и комплексу Mycobacterium avium. Разработаны методики идентификации и количественного определения субстанции этого соединения, которые могут быть использованы при составлении аналитической нормативной документации.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Ломако М.Н., Судник С.И., Соболь С.А. Руководство по фтизиатрии. — Изд. 2-е, перераб. и доп. — Минск: Вышэйш. шк., 1991. — 301 с.
2. Styblo K. Epidemyology of tuberculosis. — The Hague, 1991. — 457 p.
3. Grzybowsky S. Tuberculosis in the third world // Thorax. — 1991. — Vol. 46, N 3. — P. 672-689.
4. Фещенко Ю.І. Стан і перспективи розвитку фтизіатрічної служби в Ук­раїні (Допов. на I з’їзді фтизіатрів і пульмонологів України, вересень, 1993 р.) // Укр. пульмонологічний журн. — 1993. — № 1. — С. 6-10.
5. Nardell E.A. Environmentall control of tuberculosis // Tuberculosis / The Medical Clinics of North America. — 1993. — Vol. 77, N 6. — P. 1315-1334.
6. Хоменко А.Г. Туберкулёз как международная и национальная проблема // Пробл. туберкулёза. — 1994. — № 2. — С. 2-4.
7. Хоменко А.Г. Туберкулёз сегодня и завтра — проблемы и пути решения // Пробл. туберкулёза. — 1995. — № 1. — С. 4-8.
8. Фещенко Ю.І., Мильник В.М. Туберкульоз легень в період епідемії: епідеміологія, клініко-діагностичні, лікувально-профілактичні та організаційні аспекти. — К.: Логос, 1998. — 284 с.
9. WHO Tuberculosis programme: Frame wore for effective tuberculosis control. — Geneva: WHO/TB, 1994. — 13 p.
10. Программа ВОЗ по туберкулёзу. Структура для эффективной борьбы с туберкулёзом. — Женева: WHO, 1994. — 15 c.
11. Sbarbaro J.A. Tuberculosis in the 1990 s // Epidemiology and therapeutic challenge. — 1995. — Vol. 108, N 2. — P. 58-62.
12. Хоменко А.Г. Современные представления о патогенезе туберкулёза // Рус. мед. журн. — 1998. — Т. 6, № 7. — С. 1126-1128.
13. Хоменко А.Г. Эффективность химиотерапии туберкулёза легких с лекарственноустойчивыми микобактериями // Пробл. туберкулёза. — 1996. — № 6. — С. 42-44.
14. Фещенко Ю.І., Мельник В.М. Медико-соціальні та організаційні аспекти фтизіопульмонології // 2-й з’їзд фтизіатрів та пульмонологів України: Тез. доп. — Київ, 1998. — С. 19-22.
15. Пухлик Б.М. Проблема химиорезистентного туберкулёза и возможности её решения // Укр. хіміотерапевт. журн. — 1999. — № 2. — С. 37-42.
16. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулёза — история и современность // Пробл. туберкулёза. — 1996. — № 3. — С. 2-6.
17. Особенности клинического течения туберкулёза лёгких в современных условиях / Г.Л.Гуревич, О.М.Залуцкая, С.С.Окуловская и др. // 6-й съезд фтизиатров Белоруссии: Тез. докл. — Минск, 1998. — С. 124-128.
18. Кучер Т.С., Лаптева Н.О. Причини неефективності лікування вперше виявлених хворих на туберкульоз органів дихання // 2-й з’їзд фтизіатрів та пульмонологів України: Тез. доп. — Київ, 1998. — С. 30.
19. Хоменко А.Г., Чуканов В.И., Корнеев А.А. Эффективность химиотерапии туберкулёза лёгких с лекарственноустойчивыми микобактериями // Пробл. туберкулёза. — 1998. — № 6. — С. 42-44.
20. Алексеева Л.П., Горбачева Э.С., Груздев Б.М. Туберкулёз у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом // Пробл. туберкулёза. — 1996. — № 2. — С. 16-17.
21. Narain J.P., Raviglione V.C., Kochi A. HIV-associated tuberculosis in developing countries: epidemiology and strategies for prevention // WHO/TB. — 1992. Vol. 164, N 1. — 23 p.
22. Barnes P.F., Davidson P.T. Tuberculosis in patients with HIV infection // Tuberculosis / The Medical Clinics of North America. — 1993. — Vol. 77, N 6. — P. 1369-1378.
23. Lee W. Riley. Drug resistant tuberculosis // Clin. Infect. Dis. — 1993. — Vol. 17, N 2. — P. 442-446.
24. Джарадат Н.А. Синтез потенциальных противотуберкулёзных средств на основе гидразидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот: Дис. канд. фармац. наук: 15.00.02. — Харьков, 2000. — С. 9-30.
25. Рабухин А.Е. Химиотерапия больных туберкулёзом. — М.: Медицина, 1970. — 400 с.
26. Химиотерапия туберкулёза легких / Под ред. А.Г.Хоменко. — М.: Медицина, 1980. — 280 с.
27. Томан К. Туберкулёз: выявление и химиотерапия. Вопросы и ответы / Пер. с англ. Е.А.Яновской. — М.: Медицина, 1980. — 298 с.
28. Negwer M. Organic-chemical drugs and their synonyms (an international survey). — Berlin: Akademie Verlag, 1987. — 2470 p.
29. Перельман М.И., Корякин В.А. Фтизиатрия: Учебник. — М.: Медицина, 1996. — С. 302-308.
30. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х т. — 13-е изд., новое. — Харьков: Торсинг, 1997. — Т. 2. — 592 с.
31. Руководство по медицине: Диагностика и терапия: в 2-х т. / Под ред. Р.Беркоу, Э. Флетчера; Пер. с англ. — М.: Мир, 1997. — Т. 1. — С. 83-94.
32. Wright P.W., Walace R.J. 170. Antimicobacterial agents // In: Harrison’s principles of internal medicine: Section 8. Mycobacterial diseases. — Harrison’s 14 th ed. CD ROM. — N.York: McGraw-Hill, 1998.
33. Савула М.М., Ладний О.Я. Туберкульоз: Підручник. — Тернопіль: Укрмедкнига, 1998. — 324 с.
34. Кожыбски Т., Ковшык-Гиндифер З., Курылович В. Антибиотики. Происхождение, природа и свойства / Пер. В.А.Шорина. — Варшава: Польское гос. мед. изд-во, 1969. — Т. 1. — 904 с.
35. Эффективность 6-месячной химиотерапии впервые выявленных больных туберкулёзом легких / Ю.Гамперис, Д.Гайдамонене, М.Димбелене и др. // Пробл. туберкулёза. — 1990. — № 6. — С. 60-61.
36. Михалик О., Коваленко М. Протитуберкульозні препарати на фарма­цевтичному ринку України // Досягнення сучасної фармації та перспек­тиви її розвитку у новому тисячолітті: Матеріали V національного з’їзду фармацевтів України / В.П.Черних, О.І.Тихонов, І.А.Зупанець та ін. — Х.: Вид-во УкрФА, 1999. — С. 94.
37. Brogden R.N., Fitton A. Rifabutin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy // Drugs. — 1994. — Vol. 47, N 6. — P. 983-1009.
38. Dickinson J.M., Mitchison D.A. In vitro activity of new rifаmycins against rifampicin resistant M.tuberculosis and MAI-complex mycobacteria // Tubercle. — 1987. — Vol. 68, N 2. — P. 177-182.
39. Heifets L.B. Determination of ansamycin MICs for Mycobacterium avium complex in liquid medium by radiometric and conventional methods // Antimicrob. Agents Chemother. — 1985. — Vol. 28, N 3. — P. 570-575.
40. Horsburg C.R. Mycobacterium avium complex infection in the acquired immunodeficiency syndrome // N. Engl. J. Med. — 1991. — Vol. 324. — P. 1332-1338.
41. Grassi C., Peona V. New drugs for tuberculosis // Eur. Resp. J. — 1995. — Vol. 8, N 20. — P. 714-718.
42. Dautzenberg B. The use of rifabutin in Europe for the treatment of mycobacterial infection in AIDS patients // Infection. — 1997. — Vol. 25, N 1. — P. 63-66.
43. In vitro activities of new rifamycin derivatives against Mycobacterium tuberculosis and M.avium complex / T.Yamamoto, R.Amitani, F.Kuze, K.Suzuki // Kekkaku. — 1990. — Vol. 65, N 12. — P. 805-810.
44. Kuze F. Antimycobacterial activities of rifamycin derivatives // Kekkaku. — 1991. — Vol. 66, N 10. — P. 679-685.
45. In vitro antimycobacterial activities of newly synthesized benzoxazino­rifamycins / H.Saito, H.Tomioka, K.Sato et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1991. — Vol. 35, N 3. — P. 542-547.
46. Synthesis and biological activity of 3'-hydroxy-5'-aminobenzoxazinorifamycin derivatives / T.Yamane, T.Hashizume, K.Yamashita et al. // Chem. and Pharm. Bull. — 1993. — Vol. 41, N 1. — P. 148-155.
47. Activities of the benzoxazinorifamycin KRM 1648 and ethambutol against Mycobacterium avium complex in vitro and in macrophages / C.B.Inderlied, L.Barbara-Burnham, M.Wu et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1994. — Vol. 38, N 8. — P. 1838-1843.
48. Calvin M. Kunin. Antimicrobial activity of rifabutin // Clin.Infest. Dis. — 1996. — Vol. 22, N 1. — P. 3-14.
49. Cian W., Sassella D., Wynne B.A. Clinical experience with rifabutin in the treatment of mycobacterial infections // Scand. J. Infect. Dis. — 1995. — Vol. 98. — P. 22-26.
50. Antimycobacterial activity of a new rifamycin derivative, 3-(4-cinnamyl­piperazinyl iminomethyl)-rifamycin SV (T9) / V.M.Reddy, G.Nadadhur, D.Daneluzzi et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1995. — Vol. 39, N 10. — P. 2320-2324.
51. Заявка 61-140588 Япония, МКИ C 07 D 513/22, A 61 K 31/54. Производное пиридотиазинорифамицина и его фармацевтическое приме­нение / Китамура Микия, Тагути Масахиро, Тонoмура Микио, Цукамото Горо (Япония); Канэбо к.к. — № 59-262436; Заявл. 11.12.84; Опубл. 27.06.86 // РЖ Химия. — 1987. — 13 О 189 П.
52. Пат. 139441 ПНР, МКИ C 07 D 498/08. Sposob wytwarzania 3-(4-cyklo­pentylpiperazynylo-1)-iminometyloryfamycyny SV i jej soli / E.Zybura, K.Bujnowski, H.Dahlig, M.Dabrowski (ПНР); Tarchominskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa”. — № 245087; Заявл. 09.12.83; Опубл. 30.11.87.
53. Пат. 239795 ГДР, МКИ C 07 D 498/08. Verfahren zur herstellung von substituierten 4-benzylpiperazinyl-verbindungen / W.Kump (ГДР); Ciba-Geigy A.G. — № 2826032; Заявл. 07.12.85; Опубл. 08.10.86.
54. Пат. 4918066 США, МКИ4 A 61 K 31/395, C 07 D 521/00. Substituted 4-benzylpiperazinyl compounds / W.Kump (ГДР); Ciba-Geigy Corp. — № 296903; Заявл. 11.01.89; Опубл. 17.04.90; НКИ 514/183.
55. Пат. 2098419 Россия, МКИ6 C 07 D 498/08. Антибиотик рифамицинового ряда, обладающий антимикробной и микобактериальной противоту­беркулёзной активностью / В.В.Лахина, Е.Я.Зинченко, С.В.Яроцкий и др. (Россия). — № 95101820; Заявл. 07.02.95; Опубл. 10.12.97, Бюл. № 34.
56. Гайдов Н. Теризидон новый синтетический противотуберкулёзный антибиотик (Обзор литературы) // Пробл. туберкулёза. — 1971. — № 12. — С. 19-22.
57. Chu D.T.W., Plattner J.J., Katz L. New directions in antibacterial research // J. Med. Chem. — 1996. — Vol. 39, N 20. — P. 3853-3874.
58. Fluoroquinolones (Systemic) // In: USP DI. Drug information for the health care professional. — Harrison’s 14th ed. CD-ROM. — N.York: United States Pharmacopeial Convention, 1998.
59. Rastogi N., Goh K.S., David H.L. Activity of five fluoroquinolones against Mycobacterium avium intracellulare complex and M.xenopi // Ann. Inst. Pasteur Microbiol. — 1988. — Vol. 39, N 10. — P. 360-361.
60. Crofton J., Horne N., Miller F. Clinical tuberculosis // International union against tuberculosis and lung disease. — 1992. — 217 p.
61. Бялик Й.Б. Протитуберкульозна ефективність нового антибіотика офлоксацину // Ліки. — 1995. — № 5. — С. 53-59.
62. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. — М.: Биоинформ, 1995. — 208 с.
63. Berlin O.G., Young L.S., Bruckner D.A. In-vitro activity of six fluorinated quinolones against Mycobacterium tuberculosis // J. Antimicrob. Chemother. — 1987. — Vol. 19, N 5. — P. 611-615.
64. Determination of antimycobacterial activities of fluoroquinolones against clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis: comparative determination with egg-based Ogawa and agar-based Middlebrook 7H10 media / N.Yamane, B.Z.Chilima, M.Tosaka et al. // Kekkaku. — 1996. — Vol. 71, N 8. — P. 453-458.
65. Фадеева Н.И., Шульгина М.В., Глушков Р.Г. Молекулярно-биологические особенности антибактериального действия производных 4-хинолон-3-карбоновых кислот (Обзор) // Хим.-фармац. журн. — 1993. — Т. 27, № 5. — С. 4-19.
66. Gorzynski E.A., Gutman S.I., Allen W. Comparative antimycobacterial activities of difloxacin, temafloxacin, enoxacin, pefloxacin, reference fluoroquinolones, and a new macrolide, clarithromycin // Antimicrob. Agents Chemother. — 1989. — Vol. 33, N 4. — P. 591-592.
67. Davies S., Sparham P.D., Spencer R.C. Comparative in-vitro activity of five fluoroquinolones against mycobacteria // J. Antimicrob. Chemother. — 1987. — Vol. 19, N 5. — P. 605-609.
68. Черенько С.О. Порівняльна ефективність фторхінолонових препаратів у лікуванні хворих з полірезистентним туберкульозом легень // Укр. мед. часопис. — 1999. — № 5. — С. 71-74.
69. Rastogi N., Goh K.S. In vitro activity of the new difluorinated quinolone sparfloxacin (AT-4140) against Mycobacterium tuberculosis compared with activities of ofloxacin and ciprofloxacin // Antimicrob. Agents Chemother. — 1991. — Vol. 35, N 9. — P. 1933-1936.
70. Marinis E., Legakis N.J. In-vitro activity of ciprofloxacin against clinical isolates of mycobacteria resistant to antimycobacterial drugs // J. Antimicrob. Chemother. — 1985. — Vol. 16, N 4. — P. 527-530.
71. Падейкая Е.Н. Новое в проблеме фторхинолонов: возможности повы­шения активности и расширения спектра действия // Антибиотики и химиотерапия. — 1994. — Т. 39, № 5. — С. 52-66.
72. Tomioka H., Sato K., Saito H. Antimycobacterial activities of a new quinolone, sparfloxacin // Kekkaku. — 1991. — Vol. 66, N 10. — P. 643-649.
73. Antimycobacterial activity of a newly synthesized fluoroquinolone, Y-26611 / H.Tomioka, K.Sato, H.Saito, Y.Ikeda // Kekkaku. — 1992. — Vol. 67, N 7. — P. 515-520.
74. In vitro and in vivo antimycobacterial activities of a new quinolone, DU-6859a / H.Saito, H.Tomioka, K.Sato, S.Dekio // Antimicrob. Agents Chemother. — 1994. — Vol. 38, N 12. — P. 2877-2882.
75. Truffot-Pernot C., Ji B., Grosset J. Activities of pefloxacin and ofloxacin against mycobacteria: in vitro and mouse experiments // Tubercle. — 1991. — Vol. 72, N 1. — P. 57-64.
76. Antimycobacterial spectrum of sparfloxacin and its activities alone and is association with other drugs against Mycobacterium avium complex growing extracellularly and inracellularly in murine and human macrophages / N.Rastogi, V.Labrousse, K.S.Goh, J.P.De Sousa // Antimicrob. Agents Chemother. — 1991. — Vol. 35, N 12. — P. 2473-2480.
77. Tomioka H., Sato K., Saito H. In vitro antimycobacterial activity of a new quinolone, T-3761 // Kekkaku. — 1995. — Vol. 70, N 2. — P. 97-101.
78. Мокрушина Г.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов (Обзор) // Хим.-фармац. журн. — 1995. — Т. 29, № 9. — С. 5-19.
79. N-1-tert-Butyl-substituted quinolones: in vitro anti-Mycobacterium avium activities and structure-activity relationship studies / G.Klopman, D.Fercu, T.E.Renau, M.R.Jacobs // Antimicrob. Agents Chemother. — 1996. — Vol. 40, N 11. — P. 2637-2643.
80. Effect of lipophilicity at N-1 an activity of fluoroquinolones against mycobacteria / T.E.Renau, J.P.Sanchez, M.A.Shapiro et al. // J. Med. Chem. — 1995. — Vol. 38, N 15. — P. 2974-2977.
81. Structure-activity relationships of the quinolone antibacterials against mycobacteria: effect of structural changes at N-1 and C-7 / T.E.Renau, J.P.Sanchez, J.W.Gage et al. // J. Med. Chem. — 1996. — Vol. 39, N 3. — P. 729-735.
82. Influence of N-substitution on antimycobacterial activity of ciprofloxacin / A.Haemers, D.C.Leysen, W.Bollaert et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1990. — Vol. 34, N 3. — P. 496-497.
83. Structure-activity relationships of quinolone agents against mycobacteria: effect of structural modifications at the 8-position / T.E.Renau, J.W.Gage, J.A.Dever et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1996. — Vol. 40, N 10. — P. 2363-2368.
84. Синтез и туберкулостатическая активность подандов с фторхинолоновым фрагментом / О.В.Федорова, Г.Л.Русинов, Г.Г.Мордовской и др. // Хим.-фармац. журн. — 1997. — Т. 31, № 7. — С. 21-23.
85. Barradell L.B., Plosker G.L., McTavish D. Clarithromycin. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in Mycobacterium avium-intracellulare complex infection in patients with acquired immune deficiency syndrome // Drugs. — 1993. — Vol. 46, N 2. — P. 289-312.
86. Tomono K. Therapeutic efficacy of macrolide in pulmonary nontuberculous mycobacteriosis // Kekkaku. — 1994. — Vol. 69, N 11. — P. 725-732.
87. Amsden G.W., Peloquin C.A., Berning S.E. The role of advanced generation macrolides in the prophylaxis and treatment of Mycobacterium avium complex (MAC) infections // Drugs. — 1997. — Vol. 54, N 1. — P. 69-80.
88. Cynamon M.H., Klemens S.P. Activity of azithromycin against Mycobacterium avium infection in beige mice // Antimicrob. Agents Chemother. — 1992. — Vol. 36, N 8. — P. 1611-1613.
89. Фомина И.П. Современные макролиды особенности действия, значение в лечение бактериальных инфекций // Антибиотики и химиотерапия. — 1995. — Т. 40, № 9. — С. 47-56.
90. Williams J.D., Sefton A.M. Comparison of macrolide antibiotics // J. Antimicrob. Chemother. — 1993. — Vol. 31, N 1. — P. 11-26.
91. Черенько С.О., Клименко М.Т. Ефективність макролідів у лікуванні хворих на полірезистентний туберкульоз легень // Укр. хіміотерапевт. журн. — 1999. — № 2. — С. 54-57.
92. Jablonowsky H., Faekemheuer J., Youle Y. Ancillary benefit of Mycobacte­rium avium-intracellulare complex prophylaxis with claritromycin // Drugs. — 1997. — Vol. 54, N 2. — P. 16-22.
93. Tomioka H., Sato K., Saito H. In vitro antimycobacterial activity of clari­thromycin and its therapeutic efficacy against Mycobaterium intracellulare infection induced in mice // Kekkaku. — 1993. — Vol. 68, N 4. — P. 293-299.
94. Activity of KRM-1648 of or rifabutin alone or in combination with clari­thromycin against Mycobacterium avium complex in human alveolar macro­phages / K.Suzuki, K.Tsuyuguchi, H.Matsumoto et al. // Tuberculosis and lung dis. — 1997. — Vol. 1, N 5. — P. 460-468.
95. Rastogi N., Goh K.S., Bryskier A. In vitro activity of roxithromycin against 16 species of atypical mycobacteria and effect of pH on its radiometric MICs // Antimicrob. Agents Chemother. — 1993. — Vol. 37, N 7. — P. 1560-1562.
96. Rastogi N., Labrousse V., Bryskier A. Intracellular activities of roxithromycin used alone and in association with other drugs against Mycobacterium avium complex in human macrophages // Antimicrob. Agents Chemother. — 1995. — Vol. 39, N 4. — P. 976-978.
97. Young R.A. Roxithromycin: a review of its antibacterial activity, pharmaco­kinetic properties and clinical effecacy // Drugs. — 1989. — Vol. 37, N 1. — P. 8-41.
98. Markham A., Faulds D. Roxithromycin: an update of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use // Drugs. — 1994. — Vol. 48, N 2. — P. 297-326.
99. Activities of roxithromycin against Mycobacterium avium infections in human macrophages and C57BL/6 mice / L.Struillou, Y.Cohen, N.Lounis et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1995. — Vol. 39, N 4. — P. 878-881.
100. New antibiotics, resorcinomycins A and B: antibacterial activity of resorci­nomycin A against mycobacteria in vitro / S.Masaki, T.Konishi, N.Tsuji, J.Shoji // J. Antibiot. — 1989. — Vol. 42, N 3. — P. 463-466.
101. Enhanced intramacrophage activity of resorcinomycin A against Mycobacte­rium avium Mycobacterium intracellulare complex after liposome encapsu­lation / R.Gomez-Flores, R.Hsia, R.Tamez-Guerra, R.T.Mehta // Antimicrob. Agents Chemother. — 1996. — Vol. 40, N 11. — P. 2545-2549.
102. Oxazolidinones, a new class of synthetic antibacterial agents: in vitro and in vivo activities of DuP 105 and DuP 721 / A.M.Slee, M.A.Wuonola, R.J.Mcripley et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1987. — Vol. 31, N8. — P. 1791-1797.
103. Гетероциклические соединения / Под ред. Р.Эльдерфилда; Пер. с англ. В.С.Володиной, М.Я.Карпейского, Р.М.Хомутова. — М.: Изд-во иностр. лит., 1961. — Т. 5. — С. 546.
104. Пат. 2033159 Россия, МКИ6 А 61 К 31/47. Способ лечения деструктивного туберкулёза легких / Г.К.Гусейнов, М.Г.Залумханов, В.Г.Скирта (Россия); Дагестанский гос. мед. ин-т. — № 4746231/14; Заявл. 08.09.89; Опубл. 20.04.95, Бюл. № 11.
105. Чаплинский В. Препараты из живых бактерий: биоспорин и субалин новое поколение пробиотиков // Доктор. — 2000. — № 2. — С. 56-58.
106. Activity of lavandino essential oil against nontubercular opportunistic rapid grown mycobacteria / G.Gabbrielli, F.Loggini, P.L.Cioni et al. // Pharmacol. Res. Commun. — 1988. — Vol. 20, N 5. — P. 37-40.
107. Pauli H.F., Nauman M., Fischer N.H. Application of soft pulse 1D NMR: sweroside from a potential native american anti-TB drug // Spectrosc. Lett. — 1995. — Vol. 28, N 6. — P. 903-913.
108. Муравьева Д.А. Тропические и субтропические лекарственные растения. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1983. — 336 с.
109. Antimycobacterial cycloartanes from Borrichia frutescens / C.L.Cantrell, T.Lu, F.R.Fronczek et al. // J. Natur. Prod. — 1996. — Vol. 59, N 12. — P. 1131-1136.
110. Заявка 1139595 Япония, МКИ4 С 07 Н 13/06, А 61 K 31/70. Производные мерремозида / Китагаво Исао (Япония); Эдзай к.к. — № 62-296408; Заявл. 25.11.87; Опубл. 01.06.89 // РЖ Химия. — 1991. — 15 О 156П.
111. Пат. 5439891 США, МКИ6 A 01 N 43/04, 43/30. Process for preparation of pharmaceutical composition with enhanced activity for treatment of tubercu­losis and leprosy / R.S.Kapil, U.Zutshi, K.L.Bedi et al (США); Council of Scientific and Industrial Research. — № 142973; Заявл. 29.10.93; Опубл. 08.08.95; НКИ 514/31.
112. Топурия Л.И. Изучение алкалоидов дынного дерева // Материалы 2 съезда фармацевтов Грузии, 15-18 дек. 1987 г. — Тбилиси, 1987. — С.308-309.
113. Зубков О.І. Аптека на вашому столі. — Київ: Т-во Знання” УРСР, 1989. — 64 с. — (Сер. 8 Наука і життя”, № 2).
114. Хейнерман Дж. Целительные свойства чеснока. — СПб: Питер”, 1995. — С. 74-75.
115. Abbruzzese M.R., Delaha E.C., Garagusi V.F. Absence of antimycobacterial synergism between garlic extract and antituberculosis drug // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. — 1987. — Vol. 8, N 2. — P. 79-85.
116. Чхве Тхесоп. Лекарственные растения / Пер. с кор. В.Н.Дмитриевой, В.П.Овсянниковой, А.Т.Иргебаева и др. — М.: Медицина, 1987. — 608с.
117. Мамчур Ф.І. Довідник з фітотерапії. — К.: Здоров’я, 1984. — 264 с.
118. Турова А.Д., Сапожникова Э.Н., Вьен Дыок Ли. Лекарственные растения СССР и Вьетнама. — М.: Медицина, 1987. — 464 с.
119. Растительные лекарственные средства / Н.П.Максютина, Н.Ф.Комисса­ренко, А.П.Прокопенко и др.; Под ред. Н.П.Максютиной. — К.: Здоров’я, 1985. — 280 с.
120. Хоменко В.С., Хоменко Н.Р. Лекарственные растения в ветеринарии, медицинской и народной практике: Справ. — К.: Урожай, 1993. — 168с.
121. Носаль М.А., Носаль И.М. Лекарственные растения и способы их применения в народе. — Минск: Полымя, 1997. — 335 с.
122. Кузьмина К.А. Продукты пчеловодства и здоровье. — Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1986. — С. 35.
123. Кузьмина К.А. Лечение пчелиным медом и ядом. — К.: О-во Знание” Украины, 1992. — 96 с.
124. Младенов С. Мед и медолечение / Пер. с болг. Т.И.Яневой; Под ред. Г.Д.Билаша. — Кишинев: Штиинца, 1982. — С. 135-136.