СИНТЕЗ НОВИХ СПОЛУК З ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНОЮ ДІЄЮ НА ОСНОВІ РЯДУ ПОХІДНИХ АЗОЛІДОНІВ ТА ІЗОНІКОТИНОВОЇ КИСЛОТИ : СИНТЕЗ НОВЫХ соединений С противотуберкулезным действием на основе ряда производных азолидон И изоникотиновой кислоты

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

На правах рукопису

ШТОЙКО
Наталія Євгенівна

УДК 615.31:(547.789+547.826.2).012.1.

Синтез нових сполук з протитуберкульозною дією на основі ряду похідних азолідонів та ізонікотинової кислоти

15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник
ЗІМЕНКОВСЬКИЙ
Борис Семенович
доктор фармацевтичних наук, професор, академік АН ВШУ

Львів - 2005

ЗМІСТ
стор.
ВСТУП ...5
1. ПЕРСПЕКТИВИ ПОШУКУ НОВИХ ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНИХ
ЗАСОБІВ НА ОСНОВІ РЯДУ ПОХІДНИХ TІАЗОЛІДИНІВ ТА ІЗОНІКОТИНОВОЇ КИСЛОТИ (огляд літератури) ..10
1.1. Епідеміологічні аспекти туберкульозу в Україні....10
1.2. Сучасні хіміотерапевтичні методи лікування хворих на туберкульоз..11
1.3. Етапи пошуку нових туберкулостатичних препаратів на основі
ізоніазиду, флуорену та тіазолідину12
1.4. Синтез, перетворення та біологічна активність тіазолідин-
2,4-діонів та 2-тіоксотіазолідин-4-онів15
1.4.1. Методи синтезу 4-тіазолідонового циклу .......15
1.4.2. Хімічні властивості 4-тіазолідонів.19
1.4.3. Біологічна активність похідних тіазолідину.27
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА .31
2. СИНТЕЗ, ДЕЯКІ ПЕРЕТВОРЕННЯ ТА ВЛАСТИВОСТІ
4-ІЗОНІКОТИНОЇЛГІДРАЗОНТІАЗОЛІДИН-2-ОНУ, 4-ІЗОНІКОТИНОЇЛ-ГІДРАЗОНТІАЗОЛІДИН-2-ТІОНУ ТА 4-ІЗОНІКОТИНОЇЛГІДРА-
ЗОН-3-МЕТИЛ- ТІАЗОЛІДИН-2-ТІОНУ...31
2.1. Методи синтезу та ресинтезу 4-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-
2-ону, 4-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-2-тіону та 4-ізонікотиноїл-
гідразон-3-метилтіазолідин-2-тіону31
2.2. Вивчення реакцій конденсації 4-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-
2-ону, 4-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-2-тіону та 4-ізонікотиноїл-
гідразон-3-метилтіазолідин-2-тіону з оксосполуками та властивостей
добутих 5-іліденпохідних 40
2.3. Вивчення реакцій азосполучення 4-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-
2-ону з солями діазонію та властивостей добутих
5-арилазопохідних 64
2.4. Опис експериментів ..78
2.5. Висновки 98
3. СИНТЕЗ 3-АЛІЛ-2-ІЗОНІКОТИНОЇЛГІДРАЗОНТІАЗОЛІДИН
-4-ОНУ ТА ЙОГО 5-ІЛІДЕНПОХІДНИХ І ВИВЧЕННЯ ЇХ
ВЛАСТИВОСТЕЙ ..100
3.1. Синтез 3-аліл-2-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-4-ону ......100
3.2. Вивчення реакцій синтезу 3-аліл-2-ізонікотиноїл-
гідразон-5-ілідентіазолідин-4-онів та їх властивостей ...105
3.3. Опис експериментів.....120
3.4. Висновки ..127
4. СИНТЕЗ, ДЕЯКІ ПЕРЕТВОРЕННЯ ТА ВЛАСТИВОСТІ
3-ІЗОНІКОТИНОЇЛАМІНО-2-ТІОКСОТІАЗОЛІДИН-4-ОНУ ТА
ПОХІДНИХ КОНДЕНСОВАНИХ 5-АРИЛІДЕНТІАЗОЛОТРІАЗОЛІВ..129
4.1. Синтез 3-ізонікотиноїламіно-2-тіоксотіазолідин-4-ону...129
4.2. Вивчення реакцій конденсації 3-ізонікотиноїламіно-2-тіоксотіазолідин
4-ону з оксосполуками та властивості добутих 5-іліденпохідних..130
4.3. Синтез похідних конденсованих ілідентіазолотріазолів..133
4.4. Спектральні характеристики синтезованих 3-ізонікотиноїламіно-
2-тіоксотіазолідин-4-онів та конденсованих ілідентіазолотріазолів..136
4.5. Опис експериментів 150
4.6. Висновки ..163
5. БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ СИНТЕЗОВАНИХ СПОЛУК.164
5.1. Антитуберкульозна активність синтезованих сполук......164
5.2. Антимікробна та антигрибкова активність синтезованих сполук...184
5.3. Антиексудативна активність синтезованих сполук..190
5.4. Протипухлинна активність синтезованих сполук.192
5.5. Гостра токсичність синтезованих сполук .....194
5.6. Висновки ..195
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ ...197
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ..200
ДОДАТКИ ...227

ВСТУП

Актуальність теми. Епідемія туберкульозу, яка за критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я офіційно зареєстрована в Україні з 1995 року, стає все більш загрозливою. Захворюваність усіма формами туберкульозу в 2002 році досягла найвищого рівня за останні 10 років. На теперішній час на туберкульоз хворіють особи всіх вікових груп: діти, підлітки, дорослі та люди старечого віку. Збільшилась захворюваність туберкульозом не тільки органів дихання, а також позалегеневих його форм. Боротьба з туберкульозом в сучасних умовах є однією з найбільш актуальних проблем охорони здоров’я.
Причиною зростання випадків захворювання туберкульозом не тільки в Україні, а й в цілому світі, є не лише погіршення соціально-економічних умов у ряді країн, але й витворення більш стійких штамів мікобактерій туберкульозу, поява їх мутантів під впливом вірусу СНІДу. У зв’язку з чим сучасна фармакотерапія туберкульозу значно ускладнюється. Існуючі протитуберкульозні засоби часто не дозволяють досягнути повного лікувального ефекту. Видовжується час лікування. Потрібні комбінації різних препаратів, які проте можуть викликати складні побічні реакції. Тому створення нових антитуберкульозних препаратів не тільки особливо актуальне сьогодні, але, правдоподібно, ще довго буде предметом пошуку вчених, як зрештою і нових антимікробних засобів широкого спектру дії.
Накопичені певні закономірності взаємозв’язку структури і дії у значній мірі дозволяють перейти від емпіричного пошуку до цілеспрямованого синтезу нових біохімічних імітаторів життєво важливих компонентів біосинтезу клітин з врахуванням відомих фармакофорів, що сприяють наявності зокрема протитуберкульозної активності.
Ядро тіазолідину обране свідомо як таке, що міститься у багатьох препаратах з найрізноманітнішою фармакологічною дією від гепатопротекторної, гіпотензивної, муколітичної, діуретичної, гіпоглікемічної, снодійної до антигельмінтної, антимікробної та туберкулостатичної. З іншого боку, дотепер одним з найважливіших туберкулостатиків, що використовується в комплексній хіміотерапії туберкульозу, не зважаючи на токсичність, залишається ізоніазид. Враховуючи це, ми використали як один із субституентів у досліджуваних похідних тіазолідину залишок ізоніазиду.
Отже, синтез і дослідження похідних тіазолідину та ізоніазиду представляє безперечний інтерес у створенні не лише нових сполук з протитуберкульозною активністю, але й одержанні нових важливих даних для наступного цілеспрямованого пошуку нових більш активних речовин, що важливе як для теорії, так і практики органічного синтезу, фармації і медицини.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом проблеми Фармація” МОЗ України і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (№ державної реєстрації 0101U009227, шифр теми ІН 10.06.0001.01).
Мета та завдання дослідження. Метою даної роботи є синтез нових сполук на основі ряду похідних тіазолідину та ізоніазиду та пошук серед них ефективних та малотоксичних фізіологічно активних речовин з протитуберкульозною та іншими діями.
Для досягнення цієї мети були поставлені наступні завдання:
· одержати 4-ізонікотиноїлгідразопохідні тіазолідин-2-ону і тіазолідин-2-тіонів та провести реакції конденсації добутих речовин з карбонільними сполуками і реакції азосполучення з солями діазонію;
· синтезувати 3-аліл-2-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-4-он та його 5-іліденпохідні;
· добути 3-ізонікотиноїламіно-2-тіоксотіазолідин-4-он і провести реакції конденсації одержаної речовини з карбонільними сполуками;
· опрацювати оптимальний підхід до синтезу іліденпохідних конденсованих тіазолотріазолів;
· вивчити спектральні характеристики синтезованих сполук;
· провести фармакологічний скринінг одержаних сполук.
Об’єктами дослідження були реакції [2+3]-циклоконденсацій у синтезі 4-тіазолідонів, взаємодія тіазолідинів з оксосполуками, реакції азосполучення і гетероциклізації.
Предметом дослідження стали 2,3,4,5-заміщені тіазолідини для пошуку біологічно активних сполук як потенційних лікарських засобів.
Методи дослідження: органічний синтез, спектральні методи (УФ-, ІЧ-, ПМР-, хромато-мас-спектроскопія), елементний аналіз, газорідинна хроматографія, традиційний фармакологічний скринінг.
Наукова новизна одержаних результатів.
- розроблено метод синтезу 4-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-2-тіонів і синтезовано велику групу 5-іліден-4-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-2-онів, 5-іліден-4-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-2-тіонів та 5-арилазо-4-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-2-онів;
- одержано 3-аліл-2-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-4-он та ряд його 5-іліденпохідних, опрацьовано новий підхід до синтезу 5-іліден-3-аліл-2-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-4-ону;
- синтезовано групу 5-ариліден-3-ізонікотиноїламіно-2-тіоксотіазолідин-4-онів на основі тіокарбоніл-біс-тіогліколевої кислоти;
- одержано ряд 5-ариліденпохідних конденсованих тіазолотріазолів на основі ізоніазиду;
- для великої групи синтезованих речовин вивчена туберкулостатична активність і проведена кореляція структура дія”;
- для ряду добутих сполук вивчена протизапальна, протипухлинна, антимікробна та антигрибкова активності, виявлено сполуки, що характеризуються високою активністю та низькою токсичністю.
Практичне значення одержаних результатів. Представлений в даній роботі експериментальний матеріал є новим у галузі синтезу 2,3,4,5-заміщених тіазолідину, зокрема для похідних, що вміщують фрагменти ізоніазиду.
Проведено систематичне дослідження фізичних та хімічних властивостей синтезованих сполук, що важливо для теорії та практики органічного синтезу.
Виявлено ряд нових перспективних та малотоксичних сполук, що проявляють протизапальну та антимікробну дію. Сформульовано певні критерії для пошуку біологічно активних сполук серед похідних тіазолідину, зокрема з туберкулостатичною дією.
Фрагменти роботи впроваджено в науковий та навчально-методичний процеси Харківського національного фармацевтичного університету (акти впровадження від 26. 05.2004р.).
Особистий внесок здобувача. Синтезовано 107 нових сполук в ряду похідних тіазолідину на основі ізоніазиду, вивчена їх будова, склад, реакційна здатність, деякі фізико-хімічні властивості.
· Розроблено ряд методів синтезу нових 2,3,4,5-заміщених тіазолідинів та їх похідних.
· Вивчені УФ-, ІЧ- та ПМР-спектри синтезованих сполук, що дало змогу підтвердити їх хімічну структуру.
· Вивчено біологічну активність одержаних сполук та виявлено ряд високоактивних та малотоксичних сполук.
· Встановлено деякі елементи взаємозв’язку структура дія для спрямованого синтезу сполук з антитуберкульозною дією та інших біологічно активних сполук.
Апробація результатів досліджень. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на ХIХ Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001), ХVІІІ Науковому З’їзді Польського Фармацевтичного Товариства „Фармація в ХХІ столітті” (Познань, 2001), Міжнародному симпозіумі, присвяченому 100-річчю академіка А.В. Кірсанова (Київ, 2002), симпозіумі LEK „Аналітичні проблеми в оцінці чистоти і фармакокінетики ліків” (Краків, 2002), Всеукраїнській науково-практичній конференції „Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії” (Харків, 2003), ІІІ науковому західноукраїнському симпозіумі з адсорбції та хроматографії (Львів, 2003), XLVI З’їзді PTCh і SITPCh (Люблін, 2003), ІІІ з’їзді фтизіатрів та пульмологів України (2003), ХІХ науковому з’їзді Польського Фармацевтичного Товариства (Вроцлав, 2004), конференції „Актуальні питання контролю за особливо небезпечними та керованими інфекціями в Україні” (Львів, 2004), засіданні кафедри фармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (Львів, 2005).
Публікації. За результатами дисертації опубліковано 13 наукових робіт, з яких 3 статті у вітчизняних наукових фахових виданнях, 10 робіт у журналах, матеріалах і тезах конференцій.

Список литературы

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Ефективність контролю за епідемією туберкульозу в Україні за період 1996-2001рр. / Фещенко Ю.І., Мельник В.М., Матусевич В.Г. та ін // Тези доповідей ІІІ з’їзду фтизіатрів і пульмонологів України // Укр. пульмонолог. журн. 2003. №2(40). С. 386.
2. Показник захворюваності на легеневий туберкульоз із врахуванням фенотипічних ознак / Платонова І.Л., Сахелашвілі М.І., Стасюк І.М. та ін // Тези доповідей ІІІ з’їзду фтизіатрів і пульмонологів України // Укр. пульмонолог. журн. 2003. №2(40). С. 308.
3. Заврак Н.М. Заходи щодо виконання національної програми боротьби із захворюванням на туберкульоз на 2002-2005рр. по Одеській області / Тези доповідей ІІІ з’їзду фтизіатрів і пульмонологів України // Укр. пульмонолог. журн. 2003. №2(40). С. 176.
4. Зозуляк В.І., Вашлевич В.В. Деякі особливості сучасного туберкульозу легень / Тези доповідей ІІІ з’їзду фтизіатрів і пульмонологів України // Укр. пульмонолог. журн. 2003. №2(40). С. 184-185.
5. Перспективність пошуку протитуберкульозних препаратів серед продуктів бджільництва / О.І.Тихонов, О.Є.Богуцька, А.І.Черкасова, І.О.Пригода // Тези доповідей ІІІ з’їзду фтизіатрів і пульмонологів України // Укр. пульмонолог. журн. 2003. №2(40). С. 375.
6. Тихонов О.І., Дикий І.Л., Шпичак О.С. Актуальність створення нових лікарських препаратів для лікуванні органів дихання та туберкульозу / Тези доповідей ІІІ з’їзду фтизіатрів і пульмонологів України // Укр. пульмонолог. журн. 2003. №2(40). С. 375.
7. Сучасні концепції хіміотерапії туберкульозу / В.П.Костроміна, О.В.Деркач, О.О.Регкіна, О.І. Білогорцева // Тези доповідей ІІІ з’їзду фтизіатрів і пульмонологів України // Укр. пульмонолог. журн. 2003. №2(40). С. 96-97.
8. Савула М.М., Ладний О.Я. Туберкульоз: Підручник. Тернопіль: Укрмедкнига, 1998. С. 258-262.
9. Берим М.Г., Гозман Э.Л., Калугина Н.М. Химиотерапевтическая активность изоникотиноилгидразида фосфонуксусной кислоты при экспериментальном туберкулёзе // Пробл. туберкулёза. 1978. № 11. С. 79-82.
10. Влияние изоникотиноилгидразида фосфонуксусной кислоты на некоторые показатели неспецифической резистентности организма / М.Г. Берим, Н.Ф Амфитеатрова., Э.А. Гозман, Н.С. Шамсутдинов // Пробл. туберкулёза. 1983. №2. С. 55-59.
11. О туберкулостатической активности и пролонгирующих свойствах полимерных производных гидразида изоникотиновой кислоты / Перельман А.Е., Вишневський Б.М., Вовилин Г.И. и др. // ХФЖ. 1977. Т.11. №2. С. 63-69.
12. О возможности лечения туберкулёза полимерным изониазидом пролонгированного действия / Туркебаева К.А., Шипунова О.В., Кривцова А.Е. и др. // Пробл. туберкулёза. 1990. №3. С. 32-35.
13. Шкурупий В.А., Чернова Т.Г., Курунов Ю.Н. Изменения гранулёмы при лечении туберкулёза пролонгированной формой изониазида в эксперименте // Пробл. туберкулёза. 1993. №1. С. 38-41.
14. Kailasam S., Daneluzzi D., Gangadharam P.R. Maintenance of therapeutically active levels of isoniazid for prolonged periods in rabbits after a single implant of biodegradable polymer // Tubercl. Lung Dis. 1994. Vol.75. - №5. P.361-365
15. Лечебные свойства пролонгированного препарата изониазида / Иванюта О.М., Малюк В.И., Сокирко В.А. и др. // Пробл. туберкулёза. 1988. №3. С. 47-50.
16. Сокирко Т.А., Фармакология пролонгированны формы изониазида: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Киев, 1990. 18с.
17. Использование производных изониазида, синтезированых на основе мономерных матриц углеводного типа, при туберкулезе в эксперименте / Приймак А.А., Суворова В.И., Соколова Г.Б. и др. // Пробл. туберкулёза. 1983. № 7. С. 55-58.
18. Альдозон новое производное изониазида, синтезированное на основе мономерной углеводной матрицы / Приймак А.А., Соколова Г.Б. Белькинд А.М. и др. // Пробл. туберкулёза. 1987. №1. С. 53-57.
19. Результаты изучения лечебного эффекта комплексного противотуберкулёзного препарата на декстрановой матрице в эксперименте / Архипов С.А., Шкурутий В.А., Курунов Ю.Н. и др. // 3 Национ. конгресс по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 1-5 декабря 1992г.). 932реф.
20. Терапевтическая эффективность конъюгата изониазид-декстран при химиотерапии в эксперименте / Курунов Ю.Н., Шкурупий В.А., Чернова Т.Г. и др. // 3 национ. конгресс по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 1-5 декабря 1992г.). 958реф.
21. Калмыкова Т.Н., Маслова Л.И., Зеленяк Н.В. Производные флуорена и их противотуберкулёзная активность // Материалы IV Закавказск. съезда фтизиатров. Баку, 1987. С. 103-104.
22. Вивчення перехресної резистентності мікобактерій туберкульозу до флуренізиду та ізоніазиду / Фещенко Ю.І., Черенько С.О., Клименко М.Т., Журило О.А., Бочко Н.В. // Укр. хіміотерапевтичний журн. 2001. №2(10). С. 33-35.
23. Химиотерапевтическая эффективность нового противотуберкулёзного фармакологического средства флуренизида в эксперименте / Хоменко А.Г., Полишевская В.И., Маслова Л.И. и др. // Пробл. туберкулёза. 1990. № 6. С. 3-7.
24. О применении флуренизида у больных с впервые выявленым деструктивным туберкулезом легких / Панасюк А.В., Ганущак М.М., Голтуренко В.Я. и др. // Туберкулёз: Респ. межвед. сб. К.,1992. Вып. 24. С. 32-34.
25. Мельник В.П., Панасюк В.О., Храпейчук О.Г. Флуренізид у комбінованій хіміотерапії хронічного туберкульозу // Ліки. 1995. № 5. С. 66-68.
26. Предварительные результаты применения флуренизида в комплексной терапии деструктивного туберкулёза лёгких / Литвин Л.М., Сибирная Р.М., Ткач Е.А. и др. // Актуальные вопросы микробиологии, эпидемиологии и иммунологии инфекционных болезней: Тез. докл. научно-практической конференции. Харьков, 1993. С.220.
27. Эффективность применения флуренизида в лечении впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких / Ильницкий И.Г., Чуловская У.Б., Козубский Ю.А. и др. // Актуальные вопросы микробиологии, эпидемиологии и иммунологии инфекционных болезней: Тез. докл. научно-практической конференции. Харьков, 1993. С.152.
28. Досвід використання флуренізиду при лікуванні туберкульозу легень / Ільницький І., Петрух Л., Чуловська У. та ін. // Матеріали V конгресу світової федерації українських лікарських товариств. Дніпропетровськ, 1994. С.71.
29. Панчишина М.В., Аль Кудейман, Маслова-Петрух Л.І., Оцінка клінічної дії флуренізиду в хворих на бронхіальну астму // Укр. пульмонологічний журнал. 1994. № 4. С. 40-43.
30. Головко І., Петрух Л., Пулик Р. Деякі аспекти застосуванняґ флуренізиду в педіатричній практиці // І конгрес світової федерації фармацевтичних товариств: Тези доп. Львів, 1994. С. 332-333.
31. Петрух Л., Калмикова Г., Зіменковський Б. Нові похідні флуоренону як потенційні хіміотерапевтичні засоби // І конгрес світової федерації фармацевтичних товариств: Тези доп. Львів, 1994. С. 437-438.
32. Виноградова Т., Александрова А., Петрух Л. Протитуберкульозна активність нових похідних флуоренону // І конгрес світової федерації фармацевтичних товариств: Тези доп. Львів, 1994. С. 353-354
33. Петрух Л., Яворська В., Єстропов О. Про антивірусну активність похідних флуоренону // І конгрес світової федерації фармацевтичних товариств: Тези доп. Львів, 1994. С. 433-434.
34. Negwer M. Organic-chemical drugs and their synonyms // http://organic.chemweb.com/negwer
35. Brown C.F. 4-Thiazolidinones // Chem. Rev. 1961. Vol.61. № 3 P.463-521.
36. Chemistry and biological activity of thiazolidinones / Shiva P. Singh, Surendra S. Parmar, Krishna Raman, Virgil I. Steinberg // Chem. Rev. 1981. Vol.81. P.175-203.
37. The Merck Index. 13 Edition. Merck & CO., Inc. Whitehouse Station, NJ. 2001. 1818p.
38. Thiazolidinediones with thyroid hormone receptor agonistic activity / M. Ebisawa, N. Inoue, H. Fukasawa et al. // Chem. Pharm. Bull. 1999. Vol.47. -№9. P.1348-1350.
39. Pyrrolidine inhibitors of human cytosolic phospholipase A2 / Kaoru Seno, Takayuki Okuno, Koichi Nishi et al. // J. Med. Chem. 2000. Vol.43. -№6. P.1040-1044.
40. Singh Amarika, Misra Viney S. Synthesis and cardiovascular activity of 2-thio-3-imidazoline-4-oxo-5-(substituted alkyl or arylaminomethyl)-thiazolidine hydroiodides // Indian J. Pharm. Sci. 1985. Vol.47. -№1. P.22-24 // Цит. по РЖХим. 1986. 4Ж314.
41. Benzylidene rhodanines as novel inhibitors of UDP-N-acetylmuramate/l-alanine ligase / Mui Mui Sim, Siew Bee Ng, Antony David Buss et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2002. Vol.12. P.697-699.
42. Preparation of 5-alkylmethylidene-3-carboxymethyrhodanine derivaties and their aldose reductase inhibitory activity / Ohishi Yoshitaka, Mukai Teruo, Nagahara Mishiko et al. // Chem. and Pharm. Bull. 1990. Vol.38. -№7.- P.1911-1919.
43. Preparation of 5-alkyl-3-methylrhodanines and their reductase inhibitory activity / Ohishi Yoshitaka, Mukai Teruo, Nagahara Mishiko et al. // Chem. and Pharm. Bull. 1992. Vol.40. -P.907-911.
44. Girges M.M., Hanna A.A. New substituted 4-thiazolidinone derivatives for possible use as antitumor agents // Rev. Roum. Chim. 1992. Vol.37. -№4. P.447-484.
45. Thiazolidinediones, specific ligands of the nuclear receptor retinoid Z-receptor/retinoid acid receptor-related orphan receptor α with potent antiartritic activity / M. Missbach, B. Jagher, I. Sigg et al. // JBC Online. Vol. 271. -№23 (7). 1996. P. 13515-13522.
46. Ладна Л.Я., Капустяк С.М., Туркевич М.М. N-Етоксифенілпохідні псевдотіогідантоїну і тіазолідиндіону-2,4 // Фармацевтичний журнал. 1960. -№2. С.14-20.
47. Капустяк С.М. Експериментальне вивчення протитуберкульозної активності похідних тіазолідину та споріднених з ними речовин: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Львів,1959. 22с.
48. Литвинчук М.Д. фармакологічна оцінка пових протитуберкульозних речовин // Фармакологія та токсикологія. 1963. Т. 26. № 26. С.127-129.
49. Ладный А.Я. Эффективность нового химиопрепарата дитофена при туберкулёзе морских свинок // Профилактика и лечение туберкулёза: Респ. межвед. сб. К., 1973. Вып. 6. С.140-142.
50. Ладный А.Я. Химиотерапевтическое действие нового туберкулостатического средства дитофена // В кн. Актуальные вопросы оздоровления условий труда, профилактики профессиональной и общей заболеваемости на Львовско-волынском угольном басейне. Червоноград, 1974. С.127-129.
51. Якубич В.Й., Грицюк Л.В. Синтез та властивості роданінів, одержаних на основі метіоніну // Фармацевтичний журнал. 1984. -№1. С.40-43.
52. Якубич В.Й., Федірко Я.М. Синтез та властивості роданінів, одержаних на основі аспарагінової кислоти // Фармацевтичний журнал. 1983. -№5. С.58-60.
53. Hanefeld Wolfgang, Jalili Mohamed. Synthese und reactionen von 3-aminorhodanine // Arch. Pharm. 1987. Vol.320. -№4. Z.329-337 // Цит. по РЖХим. 1987. 17Ж345.
54. Patent 74974 СРР. Derivat al thiazolidinei si proceden de prepare a acestuia / Danila Georghe, Cionga Emil. Опубл. 30.11.80 // Цит. по РЖХим. 1983. 2066П.
55. Вейнганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии // Пер. с третьего нем. изд. под ред. проф. Н.Н.Суворова М.: Химия,1968. 944с.
56. Синтезы органических препаратов: Сб. 4. М.: Иностраниздат,1953. 562с.
57. Julian G.J., Daryluk S.S. Нydrogen halides in anhydrous polar organic solvents // Chem. Rev. 1960. № 2. Р. 209-237.
58. Holmberg B. Estersauren von schwefelsubstituierter Kohlensaure mit aliphatischen Alkoholsauren // Chem. Zentr. 1905. Bd.I. Z.1228-1230.
59. Kallenberg S. Stereochemie der Rhodanine I. // Ber. 1917. Bd.I. Z.90-100.
60. Ладна Л.Я. Синтез похідних роданіну на основі α-аміномасляної кислоти // Фармац. журн. 1966. № 4. С.14-18.
61. Лесик Р.Б. Синтез, перетворення та біологічна активність моно-, ди-, та трициклічних похідних тіазолідину: Автореф. дис. ... канд. фарм. наук. Львів, 1996. 22с.
62. Туркевич Б.М. 3-(Карбокси)-алкилроданины, их синтез, свойства и превращения: Автореф. дисс. д-ра фарм. наук. Львов, 1971. 21с.
63. Туркевич Б.М Ситнез природных соединений, их аналогов и фрагментов // ЖОрХ. 1965. Т.35. № 1. С. 205-207
64. Туркевич Н.М., Ганиткевич М.И. Роданин-3-уксусная кислота и её производные // ЖОХ. 1959. Т. 29. № 5. С. 1699-1703
65. Patent 290419 DDr, МКИ5 С 07 D 277/32. Verfagren zur Herstelhing substituerter 5-(5-oxо-pеnt-2-еn-1-yliden)-2-thiono-thiazolidin-4-one / Zimmerman Thomas, Fischer Gerhard, Olk Bergmand, Findeisen Mathias. Заявл. 21.12.89; Опубл. 29.05.91.
66. Ладная Л.Я. Синтез 3-оксифенилроданина и его 5-арилиденпроизводных // Синтез и анализ лекарственных веществ: Сб. Львов: Изд-во Львов. ун-та, 1966. 150с.
67. Danila G. Sinteza unor 5-benziliden derivati ai 2-thion-3-izonicotinoilamino-thiazolid-4-onei // Rev. Chim. (RSR) 1980. V.31. № 2. Р. 953-956.
68. Петличная Л.И. Синтез и некоторые превращения производных 3-аминотиазолидона-4: Автореф. дисс. канд. хим. наук. Львов, 1967. 19с.
69. Brown F.C., Bradsher Ch.K., Moser B.F. et al. Structure and antimicrobial activity of the 3-aminorodanines // J. Org. Chem. 1959. Vol.24. № 8 P.1056-1059.
70. Hartman L.F., Portela A., Cordeza A.F. Accion docigena y sobre la fiscon tiroidea de yodo radiactivito producida por algunos compuestos azufrados // Rev. Soc. Argentina Biol. 1954. V. 30. P. 87-90.
71. Крус К., Масиас А., Белецкая И.П. Взаимодействие хлорангидрида уксусной кислоты с солями N-алкил(арил)дитиокарбаминовой кислоты удобный метод синтеза 3-замещенных роданинов // ЖОргХ. 1988. Т.24, №10. С.2024-2026.
72. Nektegayev I., Lesyk R. 3-Oxyarylthiazolidones-4 and their choleretic activity // Sci. Pharm. 1999. Vol.67. P. 227-230.
73. Holmberg B., Psilanderhielm B. Uber einige Amidderivate von Thiocarbonglycolsauren // Chem. Zentr. 1911. Bd.I. Z.296-297.
74. Франкевич Н.С. Про гідразиди та гідразини тіазолідинового ряду // Фармац. журн. 1966. № 4. С. 27-30.
75. Husain M.I., Shukla Sarveshwar, Mirsa Sade Nand. Search for patent antihelmintica. Part 17. 5-Aryliden-3-substitued aminomethyl-4-thiazolidone-2-thione // Indian J. Pharm. Sci. 1980. № 6 // Цит. по РЖХим. 1982. 4Ж584.
76. Патент 60-136577 Япония. МКИ5 С 07 D 227/34, 277/36. Способ получения производных роданина / Оиси Йоситака, Нагахара Мититико, Такэхиса Йоситака и др. Опубл. 20.07.85.// Цит. по РЖХим.-1986.-13О80П.
77. Andreasch R., Zipser A. Uber substituierte Rodaninsauren und ihre Aldehydkondensationsprodukte // Monatsh. 1903. Bd. 24. S. 499-502.
78. Andreasch R. Uber substituierte Rhodanine und einige ihrer Aldehydkondensationsprodukte // Chem. Zentr. 1918. Bd.I. Z.545-546.
79. Andreasch R. Uber eine neue Synthese der sogenannten Senfolessigsaure und des Phenykselfolglycolids // Chem. Zentr. 1918. Bd.I. Z.546-547.
80. Кретов А.Е., Беспалый А.С. О производных тиазолидина // ЖОХ. 1963. Т.33. -№6. С.1878-1882.
81. Patent 232342 CSSR. Zpusob pripravy 3-alyl-rhodaninu / Pirki Jaromir, Podstat Jiri. опубл. 15.07.86 // Цит. по РЖХим. 1988. 10Н149П.
82. Зубенко В.Г. Новый метод получения производных тиазолидиндиона-2,4 // Некоторые вопросы фармации. -Киев: Здоров’я, 1956. -С.155.
83. Зубенко В.Г. Синтез 5-арилиденпроизводных тиазолидиндиона-2,4 // Труды Львовского мединститута. -Львов: Изд-во Львовского университета 1957. -Т.12. С.15.
84. Nencki M. Uber die Einwirkung der Monochloressigsaure auf Sulfocyansaure und Salze // J. Pract. Chem. 1877. Bd.16. -№2. S.1-8.
85. Грищук А.П., Баранов С.Н. К вопросу о синтезе роданина // Журнал прикладной химии. 1959. Т.32. Вып.6. С.2601-2602.
86. Минка А.Ф. Синтез та властивості 5-алкілпохідних роданіну // Фармацевтичний журнал. 1963. -№5. С.32-35.
87. Volhard J. Ueber einige Derivate des Sulfoharnstoffs // J. Pr. Chem. 1874. Vol.9. -№1. S.9-11.
88. Туркевич Н.М., Якубич В.И. Синтез и гидразинолиз 3-замещенных производных роданина // ХГС, 1971. -Сб.3. С.121-125.
89. Ладна Л.Я., Фаркун Г.П. Синтез тіазолідонів-4 на основі п-амінофенолу. І. Моно-2'-п-оксифенілпсевдотіогідантоїни та їх перетворення // Фармацевтичний журнал 1969. -№3. С.25-29.
90. Ладна Л.Я., Матіко Ю.Ю. Синтез тіазолідонів-4 на основі п-амінофенолу. ІІ. 2',3'-Ди-п-оксифенілпсевдотіогідантоїни та їх перетворення // Фармацевтичний журнал 1969. № 6. С.23-27.
91. Лозинский М.О., Кукота С.Н., Пелькис П.С. Реакции конденсации и циклизации арилазохлоруксусных кислот. VIII. Новые производные 5-арилгидразоно-3-арил-2-ариламино-4-тиазолидона и их реакции гидролиза и окисления // ХГС. 1971. Сб.3. С.171-175.
92. Лозинский М.О., Кукота С.Н., Пелькис П.С. Новый метод получения замещенных 4-тиазолидона // Укр. хим. журн. 1967. № 10. С. 1096-1097.
93. Bhargava P.N., Sharma S.Ch. 3-Aryl-2,4-thiazolidinediones // Bull. Chem. Soc. Jap. 1962. Vol.35. № 10. P. 1926-1929.
94. Минка А.Ф. Одержання похідних тіазолідону-4 з дикарбонових кислот як вихідних речовин // Фармац. журн. 1964. № 3. С. 47-50.
95. Ладная Л.Я., Туркевич Н.М. Синтез и электронные спектры поглощения 3-п-оксифенипроизводных 2-иминотиазолидин-4-она и тиазолидин-2,4-диона // ХГС, 1971. -Сб.3. С.133-139.
96. Newman, Neil F. Insecticidae N-methylenethiophosphate derivatives of 1,3-thiazines and 1,4-thiazines // US pat. 3.681.327, publ 01.08.1972 [C.A. 1972, V. 77, 114417m].
97. Орлинский М.М. Рециклизация 2-тиоксо-1,3-тиазан-4-она и его производных // ЖОрХ. 1993. Т.29. -Вып. 11. С.2323-2324.
98. Чижевская И.И., Малинникова А.З., Ховратович Н.Н. Синтез моно- и дисульфоокисей некоторых производных 2-иминотиазолидин-4-она // ХГС. 1971. № 3. С. 96-99.
99. Bhargava P.N., Nagabhusaman M. 3-Naphthyl-2,4-thiazolidinedione and its derivatives // J. Ind. Chem. Soc. 1957. Vol.34. -№5. P.776-779.
100. Fischer E., Hartman J., Friebs H. Herstellung und Reactionen des 2-Imino-4-oxo-perhydrothiazol-1,1-dioxids // Zeitschrift fur Chemie. 1975. Bd. 15. № 12. S. 408-411.
101. Tait C.A., Davis D.A., Grosskreutz D.S., Boniface H.J. A new intravenous anesthetic dolitrone // Anestisiology. 1956. Vol. 17. P. 536-546.
102. Бяседецька О.Й. Синтез 5-похідних 2-піперидинотіазолін-2-ону-4 // Фармац. журн. 1967. № 1. С. 9-11.
103. Туркевич Н.М., Мельничук О.П. Синтез 2’-оксипсевдотиогидантоинов // Укр. хим. журн. 1950. Т. 16. № 4. С. 459-464.
104. Туркевич Н.М., Ушенко Н.К., Кузьмак И. М. Характер отдельных атомов и групп в молекуле роданина // Укр. хим. журн. 1949. Т. 14. № 2. С. 125-129.
105. Гинак А.И., Вьюнов К.А., Бармина В.В. Синтез 2-алкилроданинов // ХГС. 1971. № 2. С.189-193.
106. Гинак А.И., Сочилин Е.Г. Алкилирование 5-бензилиденроданина // ЖОрХ. 1967. Т.3. -№9. С.1711-1716.
107. Владзимирская Е.В. Превращения роданинов в тиазолидиндионы // ЖОХ. 1959. Т. 29. № 34. С. 2795-2798.
108. Сытник З.П., Левкоев И.И., Дейчместер М.В. О мероцианиновых красителях производных роданина. 1. О свойствах метилсульфата 2-метилмеркапто-5-(3’-этилбензтиазолинилиден-2’-этилиден)-тиазолинона-4 // ЖОХ. 1951. Т.21. № 4. С.768-772.
109. Clark-Lewis J.W. 2,4-Oxazelifindiones // Chem. Rev. 1958. V. 58. № 1. P. 63-99.
110. Ware F. The chemistry of the hydantoins // Chem. Rev. 1950. V. 46. № 3. P. 403-470.
111. Сытник З.П., Натансон С.В., Дейчместер М.В. Цианиновые красители на основе роданина. // ЖОХ. 1952. Т.22. № 2. С.705-709.
112. Туркевич Н.М., Владзимирская Е.В. Соединения, получаемые из роданина замещением в тиокетонной группе // ЖOХ. 1954. Т. 24. № 6. С. 2010-2014.
113. Mateli E., Zorzi L. Composti amidinici della thiazolidina // Farmaco Ed. Sci. -1954. V. 9. № 3. P.691-696.
114. Stefanovic G., Stojivicolic A., Stefanovic M. The synthesis of methylphenylisocysteine and the preparation of substituted thiazolidine-5-carboxylic acids // Tetrahedron. 1962. V. 18. № 3. P. 413-421.
115. Klein G., Prijs B. Uber 2-Thiazolon // Helv. Chim. Acta. 1954. Bd.37. -№7. Z.2057-2067.
116. Демчук О.Г. Синтез тіазолідиндіон-2,4-карбонових кислот // Фармац. журнал. 1972. -№6. С.33-35.
117. Синтез и антимикробная активность соединений, содержащих в молекуле два тиазолидиновых цикла / Н.М. Tуркевич, П.Н. Стеблюк, Е.В. Владзимирская, В.А. Здоренко // ХФЖ. 1978. -№11. С.60-64.
118. Соронович И.И., Владзимирская Е.В., Туркевич Н.М. Производные тиазолидиндиона-2,4 с группой SO вне цикла // ХГС. 1981. -№1. С.48-50.
119. Здоренко В.А., Владзімірська О.В., Стеблюк П.М. Синтез антимікробних засобів похідних a,g-біс-(тіазолідиндіон-2,4-іл-3)-ацетону // Фармац. журн. 1978. -№3. С.58-60.
120. Здоренко В.А., Владзімірська О.В. Ариліден- і гетериліденпохідні b,b'-біс-(тіазолідиндіон-2,4-іл-3)-диетилового ефіру // Фармац. журн. 1977. № 6. С.28-30.
121. Кириченко Б.М. Синтез и свойства производных тиазолидиндиона-2,4 с двумя тиазолидиновыми циклами: Автореф. дисс. канд. фарм. наук. -Львов, 1975. 25с.
122. Владзімірська О.В., Кириченко Б.М. Синтез та властивості біциклічних похідних тіазолідину // Фармац. журн. 1975. № 1. С.41-43.
123. Владзімірська О.В., Кириченко Б.М. Синтез і властивості 1,3-ди-(тіазолідиндіон-2',4'-іл-3')-пропану та його похідних // Фармац. журн. 1975. -№5. С.32-34.
124. Владзімірська О.В., Здоренко В.А. Синтез похідних тіазолідиндіону-2,4 з двома гетероциклами, зв'язаними мостиком, що вміщує бензольне ядро // Фармац. журн. 1977. -№3. С.37-40.
125. Владзімірська О.В., Гнідець В.І. Несиметричні похідні ізопропанолу, що містять в молекулах два тіазолідинові цикли // Фармац. журн. 1978. -№2. С.87-88.
126. Владзімірська О.В., Гнідець В.І. Синтез та властивості 2-окси-1,3-ди-(тіазолідиндіон-2',4'-іл-3')-пропану та його похідних // Фармац. журн. 1976. № 5. С. 33-36.
127. Popov-Pergal K., Cecovic Z., Pergal M. The influence of different 5-arylidene groups potassium salt with ethyl bromoacetate // J. Serb. Chem. Soc. 1990. Vol.55. № 9. P. 495-500.
128. Senczuk L., Senczuk M., Urbanovicz M. Synthesis of 4-thiazolididnone-2-thioxo-derivatives // Pol. J. Chem. 1982. №10-12.
129. Bombardieri C.C., Taurins A. The Mannich condensation of compounds containing acidic imino groups // Canad. J. Chem. 1955. Vol.33. -№5. P.923-926.
130. Кононенк