СИНТЕЗ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4-(АДАМАНТИЛ-1)-ТИАЗОЛИЛ-2-АМИНА : СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ АЦИЛЬНИХ ПОХІДНИХ 4-(АДАМАНТИЛ-1)-ТІАЗОЛІЛ-2-АМІНУ

Краткое описание

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

МАХЕР МАХМУД АХМАД АМЕР

УДК 54.057:616-002.5:547.461.2

СИНТЕЗ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
4-(АДАМАНТИЛ-1)-ТИАЗОЛИЛ-2-АМИНА

15.00.02 — фармацевтическая химия и фармакогнозия

Диссертация
на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук

Научный руководитель:
УКРАИНЕЦ Игорь Васильевич
доктор химических наук, профессор

Харьков 2002

С О Д Е Р Ж А Н И Е

Стр.
ВВЕДЕНИЕ 4
ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПРАКТИЧЕСКОГО
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТА-
НА (Обзор литературы) 9
ГЛАВА 2. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗ-
НЫЕ СВОЙСТВА N'-ЗАМЕЩЕННЫХ АМИДОВ N-4-
(АДАМАНТИЛ-1)-ТИАЗОЛИЛ-2-ОКСАМИНОВОЙ
КИСЛОТЫ 33
2.1. N'-Алкиламиды N-4-(адамантил-1)-тиазолил-2-оксами-
новой кислоты 33
2.2. N'-Арилалкил- и гетерилалкиламиды N-4-(адамантил-1)-
тиазолил-2-оксаминовой кислоты 46
2.3. Изучение противотуберкулёзных свойств N'-R-замещен-
ных амидов N-4-(адамантил-1)-тиазолил-2-оксаминовой
кислоты 52
Экспериментальная часть 59
Выводы 63
ГЛАВА 3. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
АДАМАНТАНСОДЕРЖАЩИХ АМИДОВ 1-R-2-ОКСО-4-
ГИДРОКСИХИНОЛИН-3-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ 65
3.1. 4-(Адамантил-1)-тиазолил-2-амиды 1-R-2-оксо-4-гидрокси-
хинолин-3-карбоновых кислот 65
3.2. Адамантил-1-амиды 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-
карбоновых кислот 73
Стр.

Экспериментальная часть 83
Выводы 89
ГЛАВА 4. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ
ДОБРОКАЧЕСТВЕННОСТИ СУБСТАНЦИИ ПОТЕН-
ЦИАЛЬНОГО ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНОГО СРЕД-
СТВА — N'-НОНИЛАМИДА N-4-(АДАМАНТИЛ-1)-
ТИАЗОЛИЛ-2-ОКСАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ 91
4.1. Свойства 91
4.2. Идентификация 92
4.3. Количественное определение 97
Выводы 101
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 102
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 104

В В Е Д Е Н И Е

Актуальность темы. Химия адамантана и его производных является сравнительно молодым разделом органической химии. В то же время, начиная с 1964 года, когда были обнаружены противовирусные свойства мидантана и ремантадина, наблюдается постоянный рост числа исследований в этой области. Это обусловлено не только своеобразием строения молекулы адамантана, следствием чего является ряд уникальных особенностей в его химических и физических свойствах, но и перспективностью практического использования его производных от термостойких полимеров, смазочных материалов и реактивных топлив до компонентов искусственной крови (перфторированный адамантан) и лекарственных средств широкого спектра действия в настоящее время производится около 20 эффективных лекарственных препаратов, производных адамантана. В последнее время внимание исследователей привлекают гетериладамантаны, гетероциклический фрагмент которых особенно удобен в качестве функции, позволяющей широко варьировать структуру, а, следовательно, и свойства конечных продуктов.

Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Национального фармацевтического университета по проблеме Министерства здравоохранения Украины (номер государственной регистрации 0198 U 007011).

Цель и задачи исследования. Исходя из вышеизложенного и учитывая сложную ситуацию по профилактике и лечению туберкулёза, сложившуюся во всем мире и, в частности, в Украине, целью данной работы является поиск новых потенциальных противотуберкулёзных средств в ряду 4-(адамантил-1)-тиазолил-2-амидов щавелевой и 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить различные варианты синтеза этилового эфира N-4-(адамантил-1)-тиазолил-2-оксаминовой кислоты.
2. Разработать препаративную методику получения N'-замещенных амидов N-4-(адамантил-1)-тиазолил-2-оксаминовой кислоты.
3. Осуществить синтез адамантансодержащих амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот.
4. Исследовать физико-химические свойства синтезированных соединений.
5. Провести микробиологический скрининг на выявление среди полученных 4-(адамантил-1)-тиазолил-2-амидов щавелевой и 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот веществ с противотуберкулёзной активностью.
6. При выявлении веществ, представляющих интерес для дальнейших углубленных фармакологических испытаний, разработать методики определения доброкачественности их субстанций, которые могут быть использованы при составлении соответствующей аналитической нормативной документации.
Объект исследования N-ацильные производные 4-(адамантил-1)-тиазолил-2-амина.
Предмет исследования сложные эфиры N-4-(адамантил-1)-тиазолил-2-оксаминовой и 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот и продукты их реакций соответственно с алкил- и гетериламинами с потенциальной противотуберкулёзной активностью.
Методы исследования синтез адамантансодержащих амидов щавелевой и 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот с использованием разнообразных химических реакций: ацилирование, сложноэфирная конденсация, амидирование и др.; анализ структурных особенностей полученных веществ с помощью современных физико-химических методов исследования: ИК-спектрофотометрии, спектроскопии ЯМР, хромато-масс-спектрометрии, дериватографии и рентгеноструктурного анализа; изучение биологических свойств с применением стандартных методик.

Научная новизна полученных результатов. Изучены различные варианты ацилирования 4-(адамантил-1)-тиазолил-2-амина производными щавелевой кислоты. Показано, что наиболее рационально в данном случае использовать этоксалилхлорид.
Проведено детальное исследование реакции амидирования этилового эфира N-4-(адамантил-1)-тиазолил-2-оксаминовой кислоты алкиламинами. На основании полученных экспериментальных данных и квантово-химических расчетов теоретически обоснована возможность образования побочных продуктов рассматриваемой реакции симметричных N,N'-диалкиламидов щавелевой кислоты.
Осуществлен синтез адамантанзамещенных амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот. Впервые предложен простой и эффективный метод очистки нерастворимых в воде производных 2-оксо-4-гидроксихинолина от солей тяжелых металлов с помощью дизамещенной соли этилендиаминтетрауксусной кислоты с триэтиламином.
Обнаружена способность адамантил-1-амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот образовывать сольваты с пропанолом-2, особенности пространственного строения которых определены с помощью спектроскопии ПМР и рентгеноструктурного анализа, а методом дериватографии изучена их термическая устойчивость.
В результате проведенных исследований получено около 70 неописанных в литературе соединений, структура которых подтверждена данными элементного анализа, ИК-, ПМР- и хромато-масс-спектров, а в некоторых случаях рентгеноструктурным анализом.
Изучено противотуберкулёзное действие 64 адамантансодержащих амидированных производных щавелевой и 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот, что позволило выявить в их структуре фрагменты, активно влияющие на проявление антимикобактериальных свойств.
Изучена анти-ВИЧ- и противоопухолевая активность некоторых 4-(адамантил-1)-тиазолил-2-амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот в отношении основных разновидностей злокачественных опухолей человека.

Практическое значение полученных результатов. Разработаны препаративные методики синтеза адамантанзамещенных амидов щавелевой и 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот, которые могут быть использованы в дальнейшем целенаправленном синтезе биологически активных веществ широкого спектра действия.
По результатам микробиологического скрининга в качестве перспек­тивного лекарственного препарата, пригодного для лечения туберкулёзных микобактериозов, рекомендован для углубленного исследования N'-нониламид N-4-(адамантил-1)-тиазолил-2-оксаминовой кислоты. Разработаны методики идентификации и количественного определения субстанции этого соединения, которые могут быть использованы в дальнейшем при составлении аналитической нормативной документации.

Личный вклад соискателя:
· экспериментальная синтетическая часть работы выполнена лично автором;
· результаты синтетических, физико-химических и биологических исследований обработаны, систематизированы и проанализированы диссертантом.

Апробация результатов диссертации. Основное содержание диссертационной работы докладывалось на научно-практической конференции Учёные Украины отечественной фармации” (Харьков, 2000); на международной конференции Химия азотсодержащих гетероциклов” (Харьков, 2000); на XIX Украинской конференции по органической химии (Львов, 2001).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 4 статьях и 3 тезисах докладов.

Список литературы

О Б Щ И Е В Ы В О Д Ы

1. Изучена реакция амидирования этилового эфира N-4-(адамантил-1)-тиазолил-2-оксаминовой кислоты алкиламинами, в результате чего предложен препаративный метод получения соответствующих N'-R-замещенных амидов. Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена возможность протекания при этом побочной реакции образование симметричных N,N'-диалкиламидов щавелевой кислоты.
2. На основе этиловых эфиров соответствующих хинолин-3-карбоновых кислот и адамантансодержащих аминов осуществлен синтез 4-(адамантил-1)-тиазолил-2- и адамантил-1-амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот.
3. Предложен простой и эффективный метод очистки нерастворимых в воде производных 2-оксо-4-гидроксихинолина от солей тяжелых металлов. Установлена способность таких веществ образовывать сольваты с пропанолом-2.
4. При подтверждении химического строения синтезированных соединений использованы данные элементного анализа, спектроскопии ПМР, хромато-масс-спектрометрии, дериватографии и рентгеноструктурного анализа.
5. Все синтезированные адамантансодержащие амиды щавелевой и 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот (64 вещества) были подвергнуты микробиологическому скринингу на выявление противотуберкулёзной активности, что позволило в изучаемом ряду соединений обнаружить определенные закономерности связи „структура антимикобактериальное действие”.
6. Для расширенных биологических испытаний в качестве потенциального противотуберкулёзного средства рекомендован N'-нониламид N-4-(адамантил-1)-тиазолил-2-оксаминовой кислоты, проявляющий высокую активность по отношению к Mycobacterium tuberculosis H37Rv и Mycobacterium tuberculosis Erdman. Установлено, что являясь бактериостатиком, это соединение обладает низкой цитотоксичностью и способно ингибировать рост микобактерий в макрофагах.
7. Предложены методики идентификации и количественного определения N'-нониламида N-4-(адамантил-1)-тиазолил-2-оксаминовой кислоты, которые могут быть использованы при составлении аналитической нормативной документации.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Багрий Е.И. Адамантаны: Получение, свойства, применение. — М.: Наука, 1989. — 264 с.
2. Ковалев И.Е. Биологическая активность адамантансодержащих веществ // Хим.-фармац. журн. — 1977. — Т. 11, № 3. — С. 19-27.
3. Ковтун В.Ю., Плахотник В.М. Использование адамантанкарбоновых кислот для модификации лекарственных средств и биологически активных соединений (Обзор) // Хим.-фармац. журн. — 1987. — Т. 21, № 8. — С. 931-940.
4. Даниленко Г.І. Пошук вірусних інгібіторів в ряду адамантану та спорід­нених з ним структур // Фізіол. активні речовини. — 1999. — № 1 (27). — С. 41-44.
5. Исаев С.Д., Юрченко А.Г., Исаева С.С. Соединения ряда адамантана как потенциальные вирусные ингибиторы // Физиол. активн. вещества. — 1983. — Вып. 15. — С. 3-15.
6. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей: В 2-х т. — 13 изд., новое. — Х.: Торсинг, 1997. — Т. 1. — 560 с., Т. 2. — 592 с.
7. Negwer M. Organic-chemical drugs and their synonyms (an international survey). — Berlin: Akademie-Verlag, 1987. — 2470 p.
8. Antiviral activity of 1-adamantanamine (amantadine) / W.L.Davides, R.R.Grunert, R.F.Haff et al. // Sciense. — 1964. — Vol. 144. — P. 862-864.
9. Галегов Г.А. Современное состояние и перспективы развития химиотера­пии вирусных инфекций // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И.Менделеева. — 1973. — Т. 18, № 2. — С. 200-207.
10. Першин Г.Н. Состояние и перспективы химиотерапии вирусных инфекций // Фармакология и токсикология. — 1975. — Т. 38, № 5. — С. 517-527.
11. Действие адамантилсодержащих соединений на вирусы болезни Ауески и гриппа птиц / Н.И.Митин, Н.А.Лагуткин, В.А.Старовойтова и др. // Физиол. активн. вещества. — 1977. — Вып. 9. — С. 31-35.
12. Аминопроизводные адамантана новый класс психостимуляторов и антидепрессантов / С.К.Германе, М.М.Крима, Д.А.Берзиня, Л.Я.Брие­де // Целенаправленный поиск новых нейротропных препаратов. — Рига: Зинатне, 1983. — С. 42-47.
13. Пат. 5157151 США, МКИ С 07 С 229/00, 62/06. Salts of 1-adamantamine and formulations thereof / Angres I. (США). — № 629557; Заявл. 18.12.90; Опубл. 20.10.92; НКИ 562/466.
14. Заявка 0473884 ЕПВ, МКИ А 61 К 31/13. Werwendung von 1-adamantan­amin-hydrochlorid oder anderer salze des 1-adamantanamins als antiretrovirales mittel / Lange W., Masihi Kemuel N. — № 90250220.2; Заявл. 04.04.90; Опубл. 11.03.92.
15. Antiviral activity of α-methyl-1-adamantanethylaminohydrochloride / A.Tsu­noda, H.Maassab, K.Lochran, W.Eveland // Antimicrob. Agents Chemother. — 1965. — Vol. 9. — P. 553-558.
16. Бубович В.И., Фирстова Л.Л. Влияние низких концентраций ремантадина и других производных адамантана на репродукцию вирусов гриппа А // Новые подходы к химиотерапии вирусных инфекций. — Рига: Зинатне, 1991. — С. 53-57.
17. Synthesis and antiviral activity of metabolites of rimantadine / P.S.Manchand, R.L.Cerruti, J.A.Martin et al. // J. Med. Chem. — 1990. — Vol. 33, N 7. — P. 1992-1995.
18. Юрченко А.Г., Федоренко Т.В., Тихонов В.П. Синтез 2,2,2-трифтор-1-(1-адамантил)этиламин гидрохлорида // 16 Укр. конф. з орган. хімії: Тез. доп., вер.-жовт. 1992 р. — Тернопіль, 1992. — С. 73.
19. Столяров З.Е., Федорчук А.Г., Прищепа Л.А. О механизме антивирусной активности ремантадина // Хим.-фармац. журн. — 1993. — Т. 27, № 9. — С. 4-8.
20. Antiviral agents. II. Structure activity relationship of compounds related to 1-aminoadamantane / P.E.Aldrich, E.C.Hermann, W.E.Meir et al. // J. Med. Chem. — 1971. — Vol. 14, N 7. — P. 535-543.
21. Синтез и биологическая активность некоторых 1-гидрокси-3-аминоалкил­адамантанов и их производных / Л.Н.Лаврова, М.К.Индулен, Г.М.Рязан­цева и др. // Хим.-фармац. журн. — 1990. — Т. 24, № 1. — С.29-31.
22. Синтез и исследование вирусингибирующего действия азотсодержащих производных адамантана / Ю.Н.Климочкин, И.К.Моисеев, Г.В.Владыко и др. // Хим.-фармац. журн. — 1991. — Т. 25, № 7. — С. 46-49.
23. Производные адамантана. IV. Синтез и противовирусная активность некоторых адамантилсодержащих амидов / В.М.Плахотник, В.Ю.Ковтун, Н.А.Леонтьева и др. // Хим.-фармац. журн. — 1982. — Т. 16, № 9. — С. 37-39.
24. Разработка методов синтеза N-адамантилкарбаматов / К.Е.Мизонов, Д.Л.Тараканов, И.К.Моисеев, Н.В.Стулин // 12 Междунар. конф. мол. ученых по химии и хим. технол., посвящ. 100-летию образ. Рос. хим.-технол. ун-та (МКХТ-98): Тез. докл., нояб.-дек. 1989 г. — М., 1989. — Ч.1. — С. 86.
25. Синтез и противовирусная активность серосодержащих производных адамантана / Ю.Н.Климочкин, И.К.Моисеев, О.В.Абрамов и др. // Хим.-фармац. журн. — 1991. — Т. 25, № 7. — С. 49-51.
26. Синтез и противовирусная активность адамантилоксиранов и их произ­водных / А.К.Ширяев, И.К.Моисеев, Е.И.Бореко и др. // Хим.-фармац. журн. — 1990. — Т. 24, № 5. — С. 23-25.
27. Синтез и биологическая активность производных адамантана. V. Вирус­ингибирующее действие ариламидов адамантанкарбоновых кислот / Г.И.Даниленко, В.И.Вотяков, О.Т.Андреева и др. // Хим.-фармац. журн. — 1976. — Т. 10, № 7. — С. 60-62.
28. Синтез и биологическая активность производных адамантана. III. Вирус­ингибирующее действие производных 1-(4'-аминофенил)адамантана / Г.И.Даниленко, В.И.Вотяков, О.Т.Андреева и др. // Хим.-фармац. журн. — 1976. — Т. 10, № 5. — С. 49-52.
29. Синтез и защитное действие производных фениладамантана в отношении вируса бешенства / Г.И.Даниленко, Е.А.Шабловская, Л.А.Антонова и др. // Хим.-фармац. журн. — 1998. — Т. 32, № 2. — С. 28-30.
30. Пат. 281614 ГДР, МКИ С 25 В 3/4, А 61 К 31/65. Verfahren zur herstellung von virostatisch wirksamen, diazinsubstituierten 1-adamantanen / Heβ U., Huhn D., Neubert-Hils J., May A. (ГДР); Humboldt-Universitet zu Berlin, Direktorat für Forschung. — № 3194597; Заявл. 02.09.88; Опубл. 15.08.90.
31. Synthesis of adamantane spiro sultones as potential antiviral agents / M.-J. Perez, J.Balzarini, M.Hosoya et al. // Bioorg. and Med. Chem. Lett. — 1992. — Vol. 2, N 7. — P. 647-648.
32. Противовирусная активность гидроксипроизводных адамантанового ряда / Ю.Н.Климочкин, М.В.Леонова, И.Р.Коржев и др. // Хим.-фармац. журн. — 1992. — Т. 26, № 7-8. — С. 58-59.
33. А.с. 1221866 СССР, МКИ С 07 С 35/22. Способ получения 1-оксипроизвод­ных адамантана, его метилзамещенных или бицикло[3.3.1]нонана / В.Ф.Баклан, А.Н.Хильгевский, В.М.Дьяковская, В.П.Кухарь (СССР); Ин-т орган. химии АН УССР. — № 3744829/23-04; Заявл. 27.03.84; Опубл. 23.06.90. Бюл, № 23.
34. 3,6-Дизамещенные флуореноны-9 и их противовирусная активность / Л.А.Литвинова, С.А.Андронати, Г.В.Лемпарт и др. // Хим.-фармац. журн. — 1983. — Т. 17, № 10. — С. 1177-1180.
35. Синтез и противовирусная активность сложных эфиров антрахинонов / Л.А.Литвинова, С.А.Андронати, Г.В.Лемпарт и др. // Хим.-фармац. журн. — 1983. — Т. 17, № 2. — С. 19-20.
36. Антикаталептическая активность производных адамантана. I. Производ­ные 1-аминоадамантана и 3,3'-диамино-1,1'-диадамантила / Ю.И.Вихляев, О.В.Ульянова, Т.А.Воронина и др. // Хим.-фармац. журн. — 1980. — Т. 14, № 3. — С. 59-63.
37. Адамантиламиды 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновых кислот / И.С.Моро­зов, Н.В.Климова, Н.П.Быков и др. // Хим.-фармац. журн. — 1991. — Т.25, № 3. — С. 29-31.
38. Хлопушина Т.Г., Кринская А.В. Влияние адамантиламидов 1,3-дифенил­пиразол-4-карбоновых кислот на систему цитохрома Р-450 печени // Фармакология и токсикология. — 1991. — Т. 54, № 4. — С. 39-41.
39. Синтез и физиологическая активность некоторых адамантанкарбоновых кислот и их производных / А.Л.Фридман, В.С.Залесов, И.К.Моисеев и др. // Хим.-фармац. журн. — 1974. — Т. 8, № 7. — С. 6-8.
40. Поиск противосудорожных соединений в ряду амидов карбоновых кислот / В.С.Залесов, А.Л.Фридман, Н.А.Колобов и др. // Хим.-фармац. журн. — 1976. — Т. 10, № 5. — С. 26-28.
41. Синтез и биологическая активность производных адамантана / А.Л.Фридман, М.П.Сивкова, В.С.Залесов и др. // Хим.-фармац. журн. — 1979. — Т. 13, № 12. — С. 24-31.
42. 1,4-Бенздиазепины, их циклические гомологи и аналоги. XXIХ. Ада­мантановые производные 1,2-дигидро-3Н-бенздиазепин-2-онов / А.В.Бо­гатский, З.И.Жилина, С.А.Андронати и др. // Физиол. активн. вещества. — 1979. — Вып. 11. — С. 55-59.
43. Пат. 4349472 США, МКИ C 07 D 223/16, A 61 K 31/55. (S)-8-(1-Adamantanecarbonyloxy)-7-chloro-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin / Gold Elijah H., Chang Wei K. (США); Schering Corp. — №118389; Заявл. 05.02.80; Опубл. 14.09.82; НКИ 260/239 ВВ.
44. А.с. 1055105 СССР, МКИ С 07 D 213/56, А 61 К 31/44. Гидрохлорид 4-адамантоиламино-3-О-адамантоил-6-метил-2-этилпиридин, обладающий психостимулярующей активностью, повышающий физическую работоспо­собность и имеющий антикаталитическую активность / Н.И.Авдюнина, Н.В.Климова, В.И.Кузьмин и др. (СССР); НИИ фармакол. АМН СССР. — № 3435717/23-04; Заявл. 24.02.82; Опубл. 23.01.92, Бюл. № 3.
45. Адамантилпиридины и их биологическая активность / Н.В.Климова, Н.М.Зайцева, Н.И.Авдюнина и др. // Хим.-фармац. журн. — 1990. — Т.24, № 1. — С. 26-29.
46. А.с. 1078854 А1 СССР, МКИ C 07 D 239/91; A 61 K 31/505. Адамантилаце­тил-2-(2',4'-диметоксифенил)-3-бензил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинон-4 / Н.И.Чернобровин, Ю.В.Кожевников, В.С.Залесов и др. (СССР); Перм. фармац. ин-т. — № 3445778/04; Заявл. 31.05.82; Опубл. 30.07.91, Бюл. №28.
47. Синтез, строение и биологическая активность ацилгидразидов 4-(адаман­тил-1)тиазолил-2-амидов малоновой кислоты / П.А.Безуглый, Т.В.Алексе­ева, В.И.Трескач и др.; Укр. фармац. акад. — Х., 1994. — 12с. — Укр. — Деп. в ГНТБ Украины 08.09.94, № 1836-Ук 94.
48. Заявка 3931554 ФРГ, МКИ C 07 D 233/64, A 61 K 31/415. (+)-(2-Hydroxy-2-adamantyl)-1-imidazolyl-3-tolylmethan und dеssen salze, verfahren zu dеssen herstellung, diese verbindung enthaltente arzneimittel und dеssen verwendung / Kampe K.-D., Gerhards Herman J., Stechl J., Usinger P. (ФРГ); Hoechst AG. — № 39315541; Заявл. 22.09.89; Опубл. 04.04.91.
49. А.с. 1108737 СССР, МКИ C 07 D 235/30, А 61 К 31/415. Бромид 2-амино-3-(1-адамантилкарбонилметил)-1-метилбензимидазолия, проявляющий пси­хостимулирующую, антикаталептическую активность и обладающий способностью укорачивать снотворное действие барбитуратов / Н.И.Авдюнина, В.А.Анисимова, Л.И.Астахова и др. (СССР); НИИ фармакол. АМН СССР, НИИ по биол. испыт. хим. соед. — №3570487/23-04; Заявл. 31.03.83; Опубл. 15.11.90, Бюл. № 42.
50. А.с. 1053468 СССР, МКИ C 07 D 413/04, А 61 К 31/415. Бромид 2-амино-3-(1-адамантилкарбонилметил)-1-(β-морфолиноэтил)бензимидазолия, обла­дающий способностью пролонгировать снотворное действие барбитуратов и ингибировать активность цитохрома Р-450 в печени / Н.И.Авдюнина, В.А.Анисимова, Л.И.Астахова и др. (СССР); НИИ фармакол. АМН СССР, НИИ по биол. испыт. хим. соед. — №34220846/23-04; Заявл. 07.04.82; Опубл. 15.11.90, Бюл. № 42.
51. А.с. 1069374 СССР, МКИ C 07 D 235/30, А 61 К 31/415. Гидробромид 3-(1-адамантилкарбонилметил)-1-(2-диэтиламиноэтил)-2-иминобензимидазола, обладающий способностью пролонгировать снотворное действие барбиту­ратов / Н.И.Авдюнина, В.А.Анисимова, Л.И.Астахова и др. (СССР); НИИ фармакол. АМН СССР, НИИ по биол. испыт. хим. соед. — № 3463312/23-04; Заявл. 01.07.82; Опубл. 15.11.90, Бюл. № 42.
52. А.с. 1069385 СССР, МКИ C 07 D 401/06, А 61 К 31/445. Бромид 2-амино-3-(1-адамантилкарбонилметил)-1-(β-пиперидиноэтил)бензимидазолия, обла­дающий способностью угнетать иммунитет / Н.И.Авдюнина, В.А.Ани­симова, Л.И.Астахова и др. (СССР); НИИ фармакол. АМН СССР, НИИ по биол. испыт. хим. соед. — № 3438071/23-04; Заявл. 07.05.82; Опубл. 15.11.90, Бюл. № 42.
53. N-Адамантильные производные пирролидона и их биологическая актив­ность / Л.Н.Лаврова, Ю.А.Шалыминова, Н.В.Климова, Н.Г.Арцимович // Хим.-фармац. журн. — 1982. — Т. 16, № 10. — С. 45-49.
54. А.с. 626559 СССР, МКИ C 07 D 207/08, 207/14. N-Адамантильные производные α-пирролидона, обладающие нейротропной активностью, и способ их получения / Н.В.Климова, Л.Н.Лаврова, М.И.Шмарьян и др. (СССР); НИИ фармакол. АМН СССР. — № 2484720/04; Заявл. 13.05.77; Опубл. 30.02.93, Бюл. № 8.
55. А.с. 533309 СССР, MКИ C 07 D 279/28, А 61 К 31/54. 2-Адамантильные производные фенотиазина, проявляющие иммунодепрессивную актив­ность / Л.И.Дуракова, И.Е.Ковалев, Н.В.Климова и др. (СССР); Ин-т фармакол. АМН СССР. — № 2133569/04; Заявл. 14.05.75; Опубл. 30.02.93, Бюл. № 8.
56. А.с. 1143039 СССР, МКИ C 07 D 487/04, А 61 К 31/415. Дигидрохлориды 9-замещенных 2-(1-адамантил)имидазо[1,2-a] бензимидазолов, обладаю­щие иммунодепрессивным действием / Н.И.Авдюнина, В.А.Анисимова, Л.И.Астахова и др. (СССР); НИИ фармакол. АМН СССР, НИИ по биол. испыт. хим. соед., Рост. ун-т — № 3669438/23-04; Заявл. 06.12.83; Опубл. 15.11.90, Бюл. № 42.
57. Пат. 2104994 Россия, МПК С 07 С 49/487. Способ получения 1-гидрок­сиадамантан-4-она (лекарственное средство кемантан”) / Н.В.Климова, Н.И.Авдюнина, Б.М.Пятин и др. (Россия); НИИ фармакол. РАМН. — №94023807/04; Заявл. 23.06.94; Опубл. 20.02.98, Бюл. № 5.
58. Potential antitumor agents. XXII. Synthesis and cytotoxic activity of imidazo[2,1-b]thiazole adamantylthioureas / A.Andreani, M.Rambaldi, A.Locatelli et al. // J. Pharm. Belg. — 1993. — Vol. 48, N 5. — P. 378-382.
59. Synthesis and antitumor activity evaluation of 1-[(arylidene)amino]adamantanes / A.Chimirri, R.Gitto, S.Grasso et al. // Farmaco. — 1994. — Vol. 49, N 10. — P. 649-651.
60. Заявка 56-71075 Япония, МКИ С 07 D 233/90, А 61 К 31/415. Производные имидазола / Ацуми Хаяо, Такэбаяси Йосиаки, Киёвара Такао (Япония); Сумитомо кагаку когё к.к. — № 54-146741; Заявл. 12.11.79; Опубл. 13.06.81 // РЖ Химия. — 1982. — 23 О 93П.
61. Заявка 57-99599 Япония, МКИ С 07 Н 15/04, А 61 К 31/70. Новые производные пураминовой кислоты / Сэта Акинори, Акацу Мицуё, Окута Такао (Япония); Сумитомо кагаку когё к.к. — № 55-175376; Заявл. 11.12.80; Опубл. 21.06.82 // РЖ Химия. — 1983. — 20 О 27П.
62. Заявка 57-140761 Япония, МКИ С 07 С 149/46, А 61 К 31/215. Сульфониевые соединения, обладающие противоопухолевым и иммуно­стимулирующим действием / Эда Акихидэ, Хори Микио, Ясумото Сандзи и др. (Япония); Тайхо якухин когё к.к. — № 56-27476; Заявл. 25.02.81; Опубл. 31.08.82 // РЖ Химия. — 1984. — 9 О 12П.
63. 2-[N-(1'-Адамантил)имино]-4-R-5-арил-2,3-дигидро-3-фураноны в синтезе биологически активных соединений / Ю.С.Андрейчиков, Т.Н.Янборисов, С.Н.Шуров, З.Н.Семенова // Химия физиол. активн. соед.: Тез. докл. Всесо­юз. семин., 13-15 нояб. 1989 г. — Черноголовка, 1989. — С. 18.
64. Янборисов Т.Н. Синтез и биологическая активность 2-[N-(1'-адаман­тил)имино]-5-арил-2,3-дигидро-3-фуранонов и продуктов их химических превращений // Синтез и исслед. биол. активн. соед.: Тез. докл. 10 конф. мол. ученых / АН ЛатвССР, Ин-т орган. синтеза. — Рига, 1989. — С. 32.
65. А.с. 1715805 А1 СССР, МКИ С 07 С 327/42. Способ получения N-(1-адамантил)амидов 4-n-R-фенил-2,4-диоксобутантиовых кислот / Т.Н.Ян­борисов, С.Н.Шуров, Ю.С.Андрейчиков (СССР); Перм. фармац. ин-т., Ин-т орган. химии Урал. отд-ния АН СССР. — № 4798537/04; Заявл. 05.03.90; Опубл. 29.02.92, Бюл. № 8.
66. Синтез, свойства и биологическая активность 2-[N-(1'-адамантил)имино]-4-R'-5-n-R-фенил-2,3-дигидро-3-фуранонов и продуктов их гидролиза / Т.Н.Янборисов, С.Н.Шуров, Ю.С.Андреячиков и др. // Хим.-фармац. журн. — 1989. — Т. 33, № 12. — С. 1470-1471.
67. Синтез аминокетонов на основе бромметил(адамантил-1)кетона / М.Н.Зем­цова, П.Л.Трахтенберг, Н.В.Уварова и др. // 4 Всесоюз. совещ. по хим. реактивам: Тез. докл. и сообщ., 9-11 окт. 1991 г. / Азерб. индустр. ин-т. — Баку, 1991. — Т. 1. — С. 119.
68. Бактериостатическое действие адамантанкарбоновых кислот / Г.И.Дани­ленко, Г.К.Палий, Н.А.Мохорт, В.Ф.Баклан // Физиол. активн. вещества. — 1975. — Вып. 7. — С. 144-147.
69. Заявка 2631028 Франция, МКИ C 07 D 275/04, A 61 K 7/00. Adamantyl-2 isothiazoline-4-ones-3, leur procėdė de prėparation et leur utilisation comme agents bactėricides et fongicides / Shroot B., Maignan J., Schmidt R. (Фран­ция); Centre international de recherches dermatologiques. — № 8806222; Заявл. 09.05.88; Опубл. 10.11.89.
70. Инсектофунгицидная и бактерицидная активность новых производных адамантана / Г.И.Даниленко, А.Н.Борисевич, Э.И.Кохно и др. // Физиол. активн. вещества. — 1974. — Вып. 6. — С. 114-116.
71. Заявка 59-110650 Япония, МКИ С 07 С 69/753, А 01 N 37/08. Трицикли­ческие эфиры карбоновых кислот, их получение и инсектициды на их основе / Накагава Сёдзи (Япония); Као сэккэн к.к. — № 57-110888; Заявл. 16.12.82; Опубл. 26.06.84. // РЖ Химия. — 1985. — 21 О 447П.
72. Еремина З.Г. Синтез, физико-химические и биологические свойства произ­водных арилсульфамидов янтарной кислоты: Дис. канд. фармац. наук: 15.00.02. — Х., 1985. — С. 157-167.
73. Синтез и свойства N-R-производных-n-(N-1-адамантилоксамидосульфо­нил)сукцинаниловой кислоты / В.П.Черных, В.Ф.Конев, Б.А.Самура и др.; Харьков. гос. фармац. ин-т. — Х., 1990. — 10 с. — Рус. — Деп. в УкрНИИНТИ 05.12.90, № 1969-Ук 90.
74. Anti-inflammatory properties of new adamantane derivatives. Design, synthesis and biological evaluation / E.Antoniadou-Vyza, N. Avramidis, A.Kourounakis, L.Hadjipetrou // Arch. Pharm. — 1998. — Bd. 331, N 2. — S. 72-78.
75. El-Emam A.A., Ibrahim T.M. Synthesis anti-inflammatory and analgesic activity of some 3-(1-adamantyl)-4-substituted-5-mercapto-1,2,4-triazoles // Arzneim.-Forsch. — 1991. — Bd. 41, N 12. — S. 1260-1264.
76. Даниленко Г.И., Мохорт Н.А., Тринус Ф.П. Синтез и биологическая активность производных адамантана. II. N-(Адамантоил-1)антраниловые кислоты // Хим.-фармац. журн. — 1973. — Т. 7, № 10. — С. 15-17.
77. The adamantyl group in medicinal agents. I. Hypoglycemic N-arylsulfonyl-N'-adamantylureas / K.Gerzzon, E.V.Krumkalus, M.Brindle et al. // J. Med. Chem. — 1964. — Vol. 7, N 6. — P. 760-763.
78. О курареподобной активности четвертичных аммониевых соединений, содержащих 2-адамантильные радикалы / Д.А.Харкевич, А.П.Сколдинов, Н.В.Климова и др. // Фармакология и токсикология. — 1981. — Т.44, № 6. — С. 670-672.
79. Аналоги ацетилхолина и диацетилхолина, содержащие адамантильные радикалы / И.И.Битюкова, Н.В.Смирнова, А.П.Сколдинов, Д.А.Харкевич // Хим.-фармац. журн. — 1982. — Т. 16, № 7. — С. 50-51.
80. А.с. 1680696 СССР, МКИ С 07 D 211/90, А 61 К 31/44. Адамантиловые эфиры 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты / Э.А.Бисениекс, Я.Р.Улдрикис, Н.В.Барменкова и др. (СССР); Ин-т орган. синтеза АН ЛатвССР, Ленингр. НИИ радиац. гигиены. — №2972981/04; Заявл. 20.08.80; Опубл. 30.09.92, Бюл. № 36.
81. N-[(Aryl substituted adamantane)alkyl]-2-mercaptoacetamidines, their corres­ponding disulfides and S-phosphorothioates / C.C.Tseng, I.Handa, A.N.Abdel-Sayed, L.Bauer // Tetrahedron. — 1988. — Vol. 44, N 7. — P. 1893-1904.
82. Синтез и радиозащитная активность некоторых производных N-(3-арил­адамант-1-илметил)меркаптоацетамидина / Л.Н.Лаврова, Н.П.Савченко, А.М.Васильев и др. // Хим.-фармац. журн. — 1993. — Т. 27, № 8. — С. 40-43.
83. Производные адамантана. V. Синтез и радиозащитные свойства N-адаман­тилпроизводных аминотиолов / В.В.Знаменский, В.Ю.Ковтун, А.В.Терех и др. // Хим.-фармац. журн. — 1983. — Т. 17, № 10. — С.1192-1197.
84. Плахотник В.М. Радиозащитное действие адамантильных производных тиофосфатов // 4 Всесоюз. конф. Химия, фармакология и механизмы действия противолучевых средств”: Тез. докл., 23-35 окт. 1990 г. — М., 1990. — С. 54-56.
85. Определение антирадикальной активности лекарственных препаратов производных адамантана / Н.Н.Золотов, С.А.Сергеева, А.С.Лосев и др. // 4 Конф. Биоантиоксидант”: Тез. докл., 2-4 июня 1992 г. — М., 1993. — Т. 1. — С. 20-21.
86. А.с. 755778 СССР, МКИ С 07 С 87/46, А 61 К 31/14. 1-Адамантиламмоний β-хлорэтилоксаминат, проявляющий местноанестезирующую активность / Г.П.Петюнин, Т.А.Колесникова, И.Е.Ковалев и др. (СССР); Харьков. гос. фармац. ин-т, Н.-и. ин-т по биол. испыт. хим. соед. — № 2617941/23-04; Заявл. 17.05.78; Опубл. 15.08.80, Бюл. № 30.
87. N-Адамантилпроизводные ариламидов α-азациклоалканкарбоновых кислот и их местноанестезирующая активность / Н.И.Авдюнина, Н.В.Климова, А.С.Лебедева и др. // Хим.-фармац. журн. — 1995. — Т. 29, № 2. — С. 34-36.
88. А.с. 1336499 А1 СССР, МКИ С 07 D 207/09, А 61 К 31/40. Гидрохлорид мезидида N-(5-оксиадамантил-2)-α-пирролидинкарбоновой кислоты, об­ладающий местноанестезирующей активностью / Ю.В.Буров, И.В.Чер­някова, Н.В.Климова и др. (СССР); НИИ фармакол. АМН СССР. — №3994332/23-04; Заявл. 23.12.85; Опубл. 15.02.90, Бюл. № 6.
89. Adamantane derivatives as potential reactivators of acetylcholinesterase inhibited by organophosphorous compounds / I.Bregovec, M.Maksimovic, V.Kilibarda, Z.Binenfeld // Acta pharm. — 1992. — Vol. 42, N 3. — P. 251-253.
90. Пат. 5091380 США, МКИ A 61 K 31/56, C 07 J 53/00. N-Monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17β-carbamides of 3-carboxy-androst-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors / Rasmusson G.H., Tolman R.L., Patel G.F. (США); Merck and Co., Inc. — № 545264; Заявл. 28.06.90; Опубл. 25.02.92.
91. Kim Qung Do, Schwyzer R. Synthesis and biological properties of enkephalin like peptides containing adamantylalanine in position 4 and 5 // Helv. chim. аcta. — 1981. — Vol. 64, N 7. — P. 2084-2089.
92. Заявка 19528388 Германия, МПК А 01 К 31/13. Verwendung von adamantan-derivaten zur behandlung von erkrankungen des innenohrs / Zenner H.P. (Германия). — № 19518388; Заявл. 02.08.95; Опубл. 06.02.97.
93. Заявка 54-128581 Япония, МКИ С 07 D 403/04. Способ получения производных хиназолина /Кацубэ Сумимото, Аоно Сюндзи, Маруяма Исаму (Япония); Сумитомо кагаку когё к.к. — № 53-37141; Заявл. 29.03.78; Опубл. 05.10.79 // РЖ Химия. — 1980. — 19 О 148П.
94. Заявка 59-196874 Япония, МКИ С 07 D 253/06, А 61 К 31/53. Способ получения производных триазина и лекарственные препараты на их основе / Тэрати Цутому, Сиокава Йоити, Окумура Кадзуо, Сато Йосия (Япония); Фудзисава якухин когё к.к. — № 58-72013; Заявл. 22.04.83; Опубл. 08.11.84 // РЖ Химия. — 1985. — 21 О 134П.
95. Пат. 4287049 США, C 07 C 103/52. Adamantyl containing peptides / Pfeiffer F.R. (США); Smithkline Beckman Corp. — № 350975; Заявл. 22.02.82; Опубл. 07.06.83; НКИ 260/112 R.
96. Пат. 4483987 США, МКИ C 07 D 487/04. 8-Substituted 7-phenyl-1,2,4-triazolo[2,3-c]pyrimidines-5-amines and amides / Wagner H. (США); G.D. Searle & Co. — № 506157; Заявл. 20.06.83; Опубл. 10.10.84; НКИ 544/263.
97. Чернышева О.Н., Гар Т.К., Миронов В.Ф. Адамантановые структуры, содержащие германий // Металлоорган. химия. — 1989. — Т. 2, № 6. — С. 1209-1220.
98. Чернышева О.Н., Гар Т.К., Миронов В.Ф. Исследования в химии адаман­тановых структур кремния, германия и олова // Сер. элементоорган. соед. и их применение: Обзор. информ. / НИИТЭХИМ. — М., 1989. — Ч. 1. — 73с.
99. Hedayatulah M., Lion C., Tourki A. Decontamination chimique du paraoxon au moyen de nouveaux nucleophiles a effet-α derives de l’adamantane // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. еlem. — 1992. — Vol. 69, N 3-4. — P. 243-251.
100. Nyasse B., Ragnarsson U. Synthesis and application of N,N-bis-(1-adaman­tyloxycarbonyl)amino acids // Acta chem. Scand. — 1993. — Vol. 47, N 4. — P. 374-379.
101. Применимость эфиров 2-(1-адамантил)пропанола-2 для пептидного син­теза / Ф.К.Мутулис, Ю.Ю.Балодис, И.П.Секацис, Л.А.Бривкалне // Всесоюз. симп. по химии пептидов: Тез. докл., 10-12 апр. 1990 г. — Рига, 1990. — С. 105.