СИНТЕЗ, ХІМІЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ, БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ОРТО-ГАЛОГЕНБЕНЗОЙНИХ, N-ФЕНІЛ-АНТРАНІЛОВИХ КИСЛОТ ТА 9-АМІНО-АКРИДИНУ : СИНТЕЗ, химические превращения, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ОРТО-ГАЛОГЕНБЕНЗОЙНИХ, N-фенил-антраниловой кислоты И 9-амино-акридина

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

на правах рукопису

УДК 542.91:543.878:54.04:547.581.2:547.583.5:547.835
ПАВЛІЙ ОЛЕГ ОЛЕКСАНДРОВИЧ

СИНТЕЗ, ХІМІЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ, БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ОРТО-ГАЛОГЕНБЕНЗОЙНИХ, N-ФЕНІЛ-АНТРАНІЛОВИХ КИСЛОТ ТА 9-АМІНО-АКРИДИНУ

15.00.02 фармацевтична хімія та фармакогнозія

ДИСЕРТАЦІЯ

на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Ісаєв Сергій Григорович
кандидат фармацевтичних наук, доцент

Харків - 2008

Перелік умовних позначень, одиниць, скорочень і термінів

А активність
Alk алкіл
АНД аналітична нормативна документація
АТ артеріальний тиск
Ar арил
БАР біологічно активні речовини
Гл. HCl глюкозаміну гідрохлорид
д дуплет
д-д дуплет-дуплетів
DL доза летальна
DE доза ефективна
ДМСО диметилсульфоксид
ДМФА диметилформамід
ДФУ державна фармакопея України
ЕКГ електрокардіограма
ЕУ електронний удар
ЕЕГ електроенцелографія
ІП інтегральний показник
І константа спін-спінової взаємодії
КА коефіцієнт аритмії
КССА кількісне співвідношення „структура-активність”
МПК мінімальна пригнічуюча концентрація
МЕШ максимальний електрошок
НСР напруженість серцевого ритму
НФаУ Національний фармацевтичний університет
11-ОКС оксикортикостероїди
R- радикал
ТІ терапевтичний індекс
ТШХ тонкошарова хроматографія
ФП фармацевтичне підприємство
ЧСС частота серцевих скорочень
δ хімічний зсув відносно тетраксилана (δТМС=0)
V швидкість
S площа, мм2
ЗМІСТ

Стор.

Перелік умовних позначень.
Вступ..................................................................................................................
Розділ І. Методи синтезу, фізико-хімічні та фармакологічні властивості похідних бензойної, N-R-антранілових кислот та акридину (огляд літератури).............................................................................
1.1. Методи одержання, фізико-хімічні властивості похідних бензойної кислоти.............................................................................
1.2. Методи одержання, фізико-хімічні властивості похідних N-R-антранілових кислот та акридину....................................................
1.2.1. Синтез, властивості N-ацилантранілових кислот та їх похідних.............................................................................................
1.2.2. Синтез, фізико-хімічні властивості похідних N-фенілантра-нілових кислот та акридину.............................................................
1.3. Застосування похідних бензойної кислоти в медичній практиці..
1.4. Біологічна активність похідних N-R-антранілової кислоти та акридину.............................................................................................
Розділ ІІ. Синтез, будова та фізико-хімічні властивості нітро- та галоген-заміщених орто-галогенбензойних кислот та їх похідних............
Експериментальна частина......................................................................
Висновки...................................................................................................
Розділ ІІІ. Синтез, будова та фізико-хімічні властивості нітро- та галогензаміщених N-фенілантранілових кислот, 9-аміно-акридину та їх похідних...................................................................
3.1. Методи синтезу, будова та фізико-хімічні властивості нітро- та галогензаміщених N-фенілантранілових кислот і розробка методики їх кількісного визначення...............................................
3.1.1. Методи синтезу, будова нітро- та галогензаміщених N-феніл-антранілових кислот.........................................................................
3.1.2. Кількісне визначення заміщених N-фенілантранілових кислот методом двофазного титрування.....................................................
3.2. Синтез, будова та реакційна здатність метилових ефірів 3,5-ди-нітро-N-фенілантранілових кислот.................................................
3.2.1. Синтез, будова метилових ефірів 3,5-динітро-N-фенілантрані-лових кислот......................................................................................
3.2.2 Кінетика реакції лужного гідролізу метилових ефірів 3,5-ди-нітро-N-фенілантранілових кислот.................................................
3.3. Методи синтезу, будова та фізико-хімічні властивості анілідів 3-нітро- та 3,5-динітро-N-фенілантранілових кислот...................
3.4. Синтез, будова металокомплексів 3,5-динітро-N-фенілантрані-лових кислот......................................................................................
3.5. Синтез, будова глюкозиламонієвих та диглюкозиламонієвих солей N-фенілантранілових кислот.................................................
3.6. Синтез, будова солей на основі заміщених 9-аміноакридину та похідних ароматичних і дикарбонових кислот..............................
Експериментальна частина......................................................................
Висновки....................................................................................................
Розділ IV. Обговорення біологічної активності похідних нітро- і галогензаміщених орто-галогенбензойних, N-фенілантраніло-вих кислот та 9-аміноакридину........................................................
4.1. Біологічна активність похідних нітро- і галогензаміщених орто-галогенбензойних кислот.................................................................
4.2. Біологічна активність нітро- та галогензаміщених N-феніл-антранілових кислот.........................................................................
4.2.1. Біологічна активність нітро- та галогензаміщених N-феніл-антранілових кислот та їх похідних ефірів, анілідів..................
4.2.2. Біологічна активність металокомплексів, глюкозиламонієвих та диглюкозиламонієвих солей N-фенілантранілових кислот.....
4.2.3. Біологічна активність солей на основі заміщених 9-аміно-акридину та похідних ароматичних і дикарбонових кислот........
Висновки....................................................................................................
Загальні висновки.............................................................................................
Література..........................................................................................................
Додатки..............................................................................................................

2
6

11

11

17

17

25
30

37

45
60
64

65

65

65

77

80

80

84

90

94

100

106
119
126

128

128

132

132

138

153
155
158
160
192

ВСТУП

Актуальність теми. Проблема розробки нових вітчизняних лікарських засобів і впровадження їх в медичну практику на сьогодні є настільки актуальною і очевидною, що не потребує якогось особливого обґрунтування. Цікавими об’єктами дослідження в цьому плані є похідні ароматичних карбонових кислот, а саме орто-галогенбензойних, N-фенілантранілової кислот, акридину на базі яких створені високоактивні препарати з різноманітною фармакологічною дією. Крім того вищеназвані похідні використовуються як вихідні речовини для синтезу різноманітних гетеро-циклічних систем, як аналітичні реагенти, індикатори.
Дослідження серед похідних орто-галогенбензойних та N-феніл-антранілових кислот вже тривалий час проводиться в Національному фармацевтичному університеті. В результаті було виявлено багато нових біологічно активних речовин. Особливу увагу привертають речовини, які поєднують у своїй структурі декілька фармакофорів, зокрема похідні о-галогенбензойних, N-R-антранілових кислот, які містять в якості фрагментів біметали, D-(+)-глюкозамін, сукцинанілову кислоту. Особливу увагу в плані пошуку антимікробних засобів привертають солі на основі 9-аміноакридину з ароматичними та дикарбоновими кислотами. Такий підхід до пошуку БАР дозволяє модифікувати будову речовин з метою вивчення взаємозв’язку між їх структурою та фармакологічною дією, що дозволяє оптимізувати синтез нових потенційних лікарських субстанцій.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України „Хімічний синтез, виділення та аналізу нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв’язку „структура-дія”, створення нових лікарських препаратів (номер державної реєстрації 0198 U007011).
Мета і задачі дослідження. Метою роботи є синтез нових біологічно активних сполук у ряду похідних орто-галогенбензойних, N-фенілантранілових кислот, 9-аміноакридину з введенням в їх структуру біометалів, D-(+)-глюкозаміну, деяких дикарбонових кислот, а також розробка ефективних способів їх синтезу, вивчення фізико-хімічних властивостей, реакційної здатності, кількісного визначення та проведення біологічного скринінгу.
Для досягнення зазначеної мети необхідно було вирішити такі задачі:
§ проаналізувати й узагальнити існуючий світовий досвід відомих методів синтезу похідних орто-галогенбензойних, N-фенілантранілових кислот та 9-аміноакридину, їх фізико-хімічних та фармакологічних властивостей;
§ провести порівняльний аналіз способів одержання алкіл-, ариламідів, β-N-(толілсукцинамідо)гідразидів заміщених орто-галогенбензойних кислот;
§ дослідити реакцію гідразинолізу метилового ефіру і хлорангідриду 5-бром-3-нітро-2-хлорбензойної кислоти при різних температурних режимах;
§ оптимізувати методики одержання N-фенілантранілових кислот і провести порівняльний аналіз з відомими способами проведення реакції Ульмана та розробити методику їх кількісного визначення;
§ дослідити кінетику реакції лужного гідролізу метилових ефірів 3,5-динітро-N-фенілантранілових кислот, які мають два замісника в неантраніловому фрагменті молекули з метою оптимізації синтезу їх похідних амідів та гідразидів;
§ на основі заміщених N-фенілантранілових кислот синтезувати аніліди, металокомплекси, солі з D-(+)-глюкозаміном;
§ з метою пошуку субстанцій з антимікробною активністю ресинтезовані заміщені 9-аміноакридину і здійснити на їх основі синтез неописаних в літературі солей з дикарбоновими та N-фенілантраніловими кислотами;
§ провести біологічний скринінг синтезованих речовин, виявити зв’язок між їх будовою та фармакологічною дією та визначити перспективні субстанції для подальшого дослідження.
Об’єкт дослідження нітро- і галогензаміщені орто-галогенбензойні та N-фенілантранілові кислоти, 9-аміноакридини та продукти їх хімічних перетворень.
Предмет дослідження орто-галогенбензойні та N-фенілантранілові кислоти, 9-аміноакридини, їх функціональні похідні, методи їх синтезу, їх фізико-хімічні і біологічні властивості.
Методи дослідження синтез сполук здійснено за допомогою методів органічного синтезу етерифікації, амідування, гідразинолізу, арилювання, конденсації, циклізації, ацилювання, комплексо- та солеутворення та ін.; будову та індивідуальність синтезованих речовин встановлено зустрічним синтезом та за допомогою сучасних фізико-хімічних методів аналізу: ІЧ-, УФ-, ПМР- спектроскопії, хромато-мас-спектроскопії, елементного аналізу, тонкошарової хроматографії; тестування біологічної активності нових речовин за стандартними методиками.
Наукова новизна одержаних результатів. Синтезовано нові біологічно активні речовини серед похідних о-галогенбензойних, N-фенілантранілових кислот та заміщених 9-аміноакридину, які проявляють протизапальну, репаративну, анальгетичну, діуретичну, бактеріостатичну, фунгістатичну, жовчогінну, антиоксидантну, мембранопротекторну, гіпотензивну, седативну та стреспротекторну активність.
У процесі виконання роботи одержано 135 неописаних в літературі сполуки, будову та індивідуальність яких встановлено сучасними фізико-хімічними методами, у деяких випадках зустрічним синтезом, якісними реакціями.
Розроблені препаративні методики одержання амідів, гідразидів, β-N-(толілсукцинамідо)гідразидів заміщених о-галогенбензойних та N-феніл-антранілових кислот. Встановлено, що при здійсненні гідразинолізу ефіру або хлорангідриду 5-бром-3-нітро-2-хлорбензойної кислоти при нагріванні утворюється відповідний 3-оксо-1,2-дигідроіндазол, який також синтезований шляхом циклодегідратації 5-бром-2-гідразино-3-нітробензойної кислоти (інформ. лист № 266-2003).
Зроблено порівняльний аналіз декількох варіантів синтезу нітро- і галогензаміщених N-фенілантранілових кислот та запропоновані нові препаративні способи їх одержання в твердій фазі, у водному середовищі з використанням гетерогенного каталізатора та каталізаторів фазного переносу, що відображено в патенті України № 33114 та інформаційному листі № 43-2003. Також розроблена методика кількісного визначення для синтезованих N-фенілантранілових кислот методом двофазного титрування у системі октанол-вода (інформ. лист № 44-2003).
Вперше досліджено кінетику реакції лужного гідролізу метилових ефірів 3,5-динітро-N-фенілантранілових кислот та розраховано константи швидкості цієї реакції, термодинамічні параметри активації.
За результатами фармакологічного скринінгу на біологічно активні речовини одержано 5 патентів України. Дві субстанції: диглюкозиламонієва сіль 4-хлор-N-(3'-карбоксифеніл)антранілової кислоти („англюсін”) з гіпотензивним, седативним та стреспротекторним ефектом і 4-хлор-N-(4'-карбоксифеніл)антранілова кислота, яка проявляє протизапальну, анальгетичну, репаративну активність (патент № 57492А) рекомендовано для подальшого фармакологічного дослідження. На останню сполуку розроблено проект аналітичної нормативної документації.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблені препаративні методики синтезу заміщених орто-галогенбензойних та N-фенілантранілових кислот, 9-аміноакридину та їх похідних, результати фізико-хімічних досліджень та результати фармакологічного скринінгу, а також встановлені закономірності зв’язку між будовою і біологічною дією мають практичне значення і можуть бути запропоновані в подальшому цілеспрямованому синтезі біологічно активних речовин. За результатами експериментальних досліджень опубліковано і впроваджено в практику та навчальний процес 3 інформаційних листи.
Результати отримані при виконанні дисертації впроваджено в науково-дослідну роботу та навчальний процес ряду навчальних закладів України.
Особистий внесок здобувача:
§ автором проведено літературно-патентний пошук джерел інформації за темою дисертаційної роботи;
§ експериментальна синтетична та аналітична частина роботи викладена в дисертації, виконана особисто автором;
§ результати синтетичних, фізико-хімічних та біологічних досліджень оброблені, систематизовані та проаналізовані дисертантом.
Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на 6 з’їзді фармацевтів України (Харків, 2005), на науково-практичні конференції „Вчені України вітчизняної фармації” (Харків, 2000), на науково-практичній конференції, присвяченій 65-річчю Ташкентського фармінституту „Интеграция образования, науки и производства в фармации” (Ташкент, 2002), на всеукраїнській науково-практичній конференції „Фармація 21 століття” (Харків, 2002), на 3 міжнародній науково-практичній конференції „Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація і біотехнологія” (Харків, 2003), на 2-ій міжнародній науково-практичній конференції „Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Харків, 2006), на науково-практичному семінарі „Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії (Харків, 2004)”, на міжнародній конференції „Хімія азотовмісних гетероциклів” (2000, 2006).
Публікації. Матеріали дисертації опубліковані у 12 статтях фахових видань, 9 тезах доповідей, 3 інформаційних листах за проблемою „Фармація” та 6 патентах України.

Структура дисертації. Дисертаційна робота містить вступ, чотири розділи, загальних висновків, списку літературних джерел та додатків. Загальний об’єм дисертації складає 191 сторінку. Робота ілюстрована 19 схемами, 21 рисунком і 59 таблицями. Перелік використаних літературних джерел містить 276 найменувань з них 61 іноземних.

Список литературы

ВИСНОВКИ
1. Синтезовані похідні орто-галогенбензойних, N-фенілантранілових кислот та 9-аміноакридину були піддані біологічному скринінгу на протизапальну, анальгетичну, репаративну, діуретичну, жовчогінну, антиоксидантну, гепатозахисну, нейролептичну, гіпотензивну, седативну, стреспротекторну, бактеріостатичну, фунгістатичну активність та рістрегулюючу дію відносно рослин.
2. Алкіл-, ариламіди, гідразиди та β-N-(о-толілсукцинамідо)гідразиди орто-галогенбензойних кислот виявляють помірну протизапальну, діуретичну, жовчогінну та високу антиоксидантну і мембранопротекторну активність:
· показано, що введення в структуру гідразидів заміщених орто-хлорбензойної кислоти фрагменту сукцинанілової кислоти призводить до зниження гострої токсичності;
· встановлено, що введення гідразидного фрагменту в карбоксильну групу заміщених орто-галогенбензойних кислот сприяє підвищенню фунгістатичної активності.
3. Нітро- та галогензаміщені N-фенілантранілових кислот та їх похідні проявляють виражену протизапальну, анальгетичну, репаративну, діуретичну, гіпотензивну, седативну, стреспротекторну, жовчогінну активність:
· за антиексудативною та анальгетичною дією вони розташувалися таким чином: D-(+)-глюкозиламонієві солі > кислоти > металокомплекси > ефіри > аніліди;
· введення в структуру N-фенілантранілових кислот D-(+)-глюкозаміну в деяких випадках приводить до збільшення протизапальної, анальгетичної та репаративної активності і в усіх випадках дозволяє значно знизити гостру токсичність;
· введення в структуру N-фенілантранілових кислот другої карбоксильної групи сприяє підвищенню діуретичної дії;
· глюкозил- та диглюкозиламонієві солі заміщених N-фенілантранілових кислот виявляють гіпотензивну, седативну, стреспротекторну активність;
· показано, що введення в структуру N-фенілантранілових кислот складно-ефірної групи, анілідного фрагменту та катіонів міді або цинку приводить до збільшення гострої токсичності.
4. Встановлено, що одним із способів підвищення ефективності пошуку субстанцій з протимікробною дією є одержання сполук катіонно-аніонної будови на основі заміщених 9-аміноакридинію та похідних ароматичних і дикарбонових кислот:
· бактеріостатична активність солей 9-аміноакридинію визначається як катіонною так і аніонною частиною молекули;
· введення в структуру солей в якості аніонної частини похідних малонової, бурштинної, адипінової та N-фенілантранілових кислот сприяє зниженню гострої токсичності.
5. Дві субстанції диглюкозиламонієва сіль 4-хлор-N-(3'-карбоксифеніл)-антранілової кислоти з гіпотензивним, седативним, стреспротекторним ефектом та 4-хлор-N-(4'-карбоксифеніл)антранілова кислота, яка проявляє високу протизапальну, анальгетичну, репаративну активність рекомендовано для подальшого фармакологічного дослідження.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Синтезовано 135 неописаних в літературі сполуки в ряду похідних бром-, хлор-, нітрозаміщених о-галогенбензойних, N-фенілантранілових кислот. На основі одержаних кислот синтезовані ефіри, аміди, гідразиди та їх похідні, металокомплекси, D-(+)-глюкозиламонієві солі та 9-аміноакридинію.
2. Будову та індивідуальність синтезованих речовин підтверджено даними елементного аналізу, ІЧ-, УФ-, ПМР- і мас-спектрів, методом хроматографії в тонкому шарі сорбенту, деяких груп сполук якісними реакціями та зустрічним синтезом.
3. Запропоновані препаративні методики синтезу алкіл-, ариламідів, гідразидів та β-N-(о-толілсукцинамідо)гідразидів орто-галогенбензойних кислот.
4. Показано, що при проведені реакції гідразинолізу метилового ефіру або хлорангідриду 5-бром-3-нітро-2-хлорбензойної кислоти на холоді утворюється відповідний гідразид, а при нагріванні відбувається циклізація з утворенням 5-бром-7-нітро-3-оксо-1,2-дигідроіндазолу.
5. Розроблені препаративні методики синтезу нітро- і галогензаміщених N-фенілантранілових кислот у твердій фазі, у водному середовищі з використанням гетерогенного каталізатора та каталізаторів фазового переносу і на їх основі одержані метилові ефіри, аніліди, металокомплекси, солі з D-(+)-глюкозаміном;
· запропонована експресна методика кількісного визначення нітрозаміщених N-фенілантранілових кислот методом двофазного титрування у системі октанол-вода;
· досліджена кінетика лужного гідролізу метилових ефірів 3,5-динітро-N-фенілантранілових кислот в інтервалі температур 318-358 К. Розраховано параметр об’єднаного рівняння Гаммета для цих сполук і встановлено, що вони зменшуються із зростанням температури. Доведено ізокінетичність реакції з ентропійним типом контролю, підтверджено ВАС2 механізм реакції. Встановлено, що константи швидкості реакції залежать від електронної природи та положення замісників у неантраніловому фрагменті молекули ефіру.
6. З метою пошуку субстанцій з протимікробною дією циклізацією N-фенілантранілових кислот синтезовано заміщені 9-аміноакридину і на їх основі одержані солі з похідними дикарбонових та N-фенілантранілових кислот.
7. За результатами проведеного фармакологічного скринінгу знайдені малотоксичні або практично нетоксичні субстанції з високою протизапальною, анальгетичною, репаративною, протимікробною, діуретичною, гіпотензивною, седативною та стреспротекторною активністю. Встановлено елементи залежності між хімічною будовою синтезованих речовин та їх біологічною дією.
8. Субстанцію 4-хлор-N-(4'-карбоксифеніл)антранілової кислоти, яка проявляє протизапальну, анальгетичну та репаративну активність рекомендовано для доклінічних досліджень. На зазначену субстанцію розроблено проект АНД.

ЛІТЕРАТУРА

1. Галстян Г.А. Особливості реакції озону з метилбензолами // Вісник фармації. 2001 - №3 (27). С. 30.
2. Способ получения 2-хлор-3-нитробензойной кислоты: А.с. 400574, СССР, МКИ3 С 07 С 79/38 / И.С. Шульга, А.К. Сухомлинов (СССР). - №167954/23-4; Заявл. 06.07.71; Опубл. 01.10.73, Бюл. № 10. 2 с.
3. Способ получения о- или м-хлорбензойной кислоты: Заявка 5034018 Япония, МКИ3 С 07 С 63/70, С 07 С 51/265 / Ториката Хадзиме, Накаока Кэндзи; Торэ К.К. - № 56-59783, Заявл. 11.10.80; Опубл. 22.04.81 // РЖ Химия. 1983 - № 21Н 142П.
4. Галстян Г.А. Реакции озона с алкилбензолами в жидкой фазе // Журн. физической химии. 1992. Т.66. - №4. С. 875-878.
5. Окисление о-хлортолуола в растворе уксусной кислоты, катализируемое ацетатом кобальта и бромидом натрия / Н.П. Белоус, Д.Н. Тменов, Т.П. Беспалова и др. // Журн. органич. химии. 1983. Т. 19, № 2. С. 353-357.
6. Матье Ж., Панико Р. Курс теоретических основ органической химии. М.: Мир, 1975. 556 с.
7. Вейганд-Хильгетак К. Методы эксперимента в органической химии / Пер. с 3-го нем. изд. Л.В. Коваленко, А.А. Заликина / Под ред. Н.Н. Суворова. М.: Химия, 1968. 944 с.
8. Пат. 5233085 США, МКИ5 С 07 С 51/377, 63/10. Preparation of 2,4,5- benzoic acid duorboxylation of 3,4,6-tritrifluorphthalic acid: Пат. США 5233085 США, МКИ5 С 07 С 51/377, 63/10 / O'Reilly Neil, J. Ocruin Milliam S. - № 896869; Заявл. 12.06.82; Опубл. 03.08.83. НКИ 562/479. 3 с.
9. Крисс Е.Е., Волченкова М.М., Григорьева А.С. Координационные соединения в медицине. Киев: Наук. думка. 1986. 250 с.
10. Общая органическая химия. / Под. ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Пер. с англ. / Под. ред. Н.К. Кочеткова и др. М.: Химия, 1983. Т.4. Карбоновые кислоты и их производные. Соединения фосфора. / Под. ред. О.И. Сазерленда. 728 с., Т.5. Соединения фосфора и серы. / Под. ред. О.И. Сазерленда и Д.Н. Джонса. 720 с.
11. Ковтуненко В.О. Лікарські засоби з дією на центральну нервову систему. Київ, 1997 С. 152.
12. Enzymatic synthesis of 4-OH-benzoic acid from phenol and CO2: The first example of a biotechnological application of a carboxylate enzyme / Aresta Michele, Quakanta Eugenio: Liberio Roberto and all. // Tetrahedon. 1998. 54, № 30. P. 8841-8846.
13. Застосування пероксиду бензоїлу в дерматології. Антимікробна активність похідних бензойних кислот. / Антоненко О.В., Є.Я. Левітін, М.Є. Блажеєвський, Н.М. Шульга, А.Ю. Волянський // Вісник фармації. 1999. - №2(20). С. 50-52.
14. Блажеєвський М.Є., Левітін Є.Я., Антоненко О.В.. Синтез та проти-грибкова дія пероксидних заміщених ароматичних карбонових кислот // Матеріали науково-практичної конференції, присвяченій 75-річчю УкрФА. Харків. 1996. С. 18-19.
15. Спосіб застосування пероксиду пара-метилбензоїлу як протимікробного засобу: Інформ. лист / Уклад. О.В. Антоненко, Є.Я. Левітін, М.Є. Блажеєвський та ін.. НФАУ. 2000. 2 с.
16. Пoлюдeкc-Фaбини P., Бeйpиx T. Opгaничecкий aнaлиз, - Лeнингpaд: Xимия, 1981. - 212 c.
17. А.c. 170952 CCCP, MПK C 07c. Cпocoб пoлyчeния диaцильныx пepeкиceй аpoмaтичecкoгo pядa / Ю.A.Oльдeкoп, Г.C.Былинa (CCCP).- Зaявлeнo 18.11.63; Опубл. 11.5.65. Бюл.№ l0.-25c.
18. Maлинoвcкий M.C., Дpюк B.Г., Юдacинa A.Г, Kинeтичecкиe ocoбeннocти cинтeзa пepoкcидoв aцилoв // Укp. хим. жypн. - 1968. - № 34. - 373 c.
19. Kypдюкoв A.M., Xapдин A.П., Шpaйбepг A.И. Xимия и xимичecкaя тexнoлoгия // Hayч. кoнф.: Teз. дoкл.- Boлгoгpaд, 1965.
20. Общaя opгaничecкaя xимия /Пoд peд. aкaд. Koчeткoвa, Э.E, Hифaнтьeвa.-M., 1983. -T.4.-C. 580-593.
21. Silbert L. S., Siegel E., Swern D. Peroxides. New method for the direct preparation of aromatic and aliphatic peroxy acids. //J. Organ. Chem. - 1962. -№4.-P. 1336-1342.
22. Kavcic R., Plesnicar B. Isomere disubstituierte Peroxybenzoesauren. // Vestn. Slov. Kem. Drust. 1970. v.l7, № 1-4 P.47-51.
23. Kavcic R., Plesnicar B. Chemistry of substituted peroxybenzoic acid // Vestn. Slov. Kem. Drustva. 1966. v.l3., № 1-4. P. 39-43.
24. Застосування пероксиду бензоїлу в дерматології. Антимікробна активність пероксидних похідних бензойних кислот / О.В. Антоненко, Є.Я. Левітін, М.Є. Блажевський та ін / Вісник фармації. 1999. - № 2 (20). С. 50-52.
25. Основы органической химии лекарственных веществ / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Щендрик. М.: Химия, 2001. 192 с.
26. Пepчyгoв Г.Я., Coкoлoв H.A., Aлeкcaндpoв Ю.A, Kинeтикa и мexaнизм paзлoжeния щeлoчныx coлeй пepкиcлoт // Докл. AH CCCP. - 1977.-T.235, № 1.-C. 121-123.
27. Proces Development of an Inherently Safer Oxidation: Synthesis of 2-chloro-6-methylbenzole acids in the R 411 manufacturing process / Lopez F.C., Shankar a, Thompson M et al. // Org. Proces Res. Dev. 2005. Vol.9, Iss. 6. P.1003-1008.
28. Two efficient methods for the preparation of 2-chloro-6-methylbenzoic Acid / Daniewski A, Liu W., Puntener K. et al. // Org. Process Res Dev. 2002. Vol. 6, Iss.3. P. 220-224.
29. Ткач А.О., Тіманюк В.О., Ісаєв С.Г., Павлій О.І. Термогравіметричне дослідження 2-гідразино-3-нітробензойної кислоти // Тези допов. міжнар. конф. „Хімія азотовмісних гетероциклів (ХАГ-2000)”. Харків. 2000. С. 193.
30. Ісаєв С.Г., Яременко В.Д., Зупанець І.А., Павлій О.І. Глюкозиламіди заміщених бензойної кислоти, їх будова та протизапальна активність // Вісник фармації. 1998. - № 2 (18). С. 18-20.
31. Блажеєвський М.Є., Антоненко О.В., Клюєва Р.Г. Визначення цистеїну і аскорбінової кислоти в очних краплях методом амперметричного тит-рування пербензойною кислотою // Фармац. журн.1999.- № 5. С. 55-60.
32. Методика амперметричного визначення ацетил цистеїну пербензойною кислотою в пігулках АЦЦ-200: Інформ. лист // Уклад. М.Є. Блажеєвський, О.В. Антоненко, Р.Г. Клюєва, НФАУ. Харків. 2000. 2 с.
33. Антоненко О.С. Синтез, властивості та застосування пероксидних похідних заміщених бензойних кислот у фармацевтичному аналізі: Дис. ... канд. фарм. наук. 15.00.02. Харків, 2002. 126 с.
34. Костіна Т.А. Синтез, реакційна здатність та біологічна активність похідних о-галогенбензойної та фенілантранілової кислот: Дис. ... канд. хім. наук: 15.00.07. Харків, 1996. 133 с.
35. Сим Г. Синтез, биологическая активность и использование в анали-тической практике производных фенилантраниловой кислоты: Автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.02. / ВНИИХТЛС Х., 1990. 23 с.
36. Синтез, будова та біологічна активність сульфамоїльних похідних 5-нітро та 5-бром-2-галогенбензойних кислот / О.А. Бризицький, О.М. Свєч-нікова, С.Г. Ісаєв, Н.П. Кобзар, С.М. Дроговоз // Фармац. журн. 2002. - №1. С. 43-46.
37. Патент України № 61313А Україна, МПК С07С237/00, А61К31/165. Похідні орто-галогенбензойної кислоти, які проявляють протизапальну, анальгетичну, жовчогінну, антиоксидантну та фунгістатичну активність / О.А. Бризицький, С.Г. Ісаєв, Є.М. Древаль та ін.. - №2002121074; Заявл. 28.12.02; Опубл. 17.11.2003. Бюл. №11 8 с.
38. Сульфамоїльні похідні 5-бром-2-хлорбензойної кислоти, їх синтез та гіпоглікемічна активність / Н.П. Русакова, С.Г. Ісаєв, Л.М. Вороніна та ін. // Вісник фармації -2001. - №3(27). с.27.
39. Кравченко А.А. Синтез, реакционная способность и биологическая активность производных 9-алкил-, 9-ариламиноакридина и исходных для получения продуктов. Автореф. дис. канд. фармац. наук. Харьков. 1988. 23 с.
40. Дынник Е.В. Синтез, биологическая активность 7-сульфамоил замещенных акридина и исходных для их получения ароматических кислот. Автореф. дис. канд. фармац. наук. Харьков, 1985. 22 с.
41. Исаев С.Г. Синтез, строение и биологическая активность производных орто- хлорбензойной, дифениламин-2-карбоновых кислот и акридина. Автореф. дис. канд. фармац. наук. Харьков, 1988 23 с.
42. Кобзар Н.П., Ісаєв С.Г. Синтез та обговорення фармакологічних властивостей сульфамоїльних похідних 5-бром-2-хлорбензойної та 5-бром-N-фенілантранілової кислот // Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії: Матер. наук.-практ. семінару Х. 2004 С. 198-200.
43. Микитенко Е.Е. Синтез, реакционная способность и биологическая активность производных нитрогалоидбензойной и фенилантраниловой кислот: Автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.02. / ВНИИХТЛС Харьков, 1990. 23 с.
44. Gaidukevich A.N., Svechnicova E.N., Mikitenko E.E. Reactivity of Derivati-ves of Phenylanthranilic Acid. VII. Kinetics of Acylation Reaction of Hydra-zides, Derivatives of Ortho-Chlorobenzoic Acid with Benzoyl Chloride in Chloroform // Organic Reactivity.1987.Vol.XXIV, issue 4(88). P.500-507.
45. Свєчнікова О.М. Реакційна здатність, зв’язок структура біологічна активність та використання похідних N-фенілантранілової кислоти та акридину: Дис. ... д-ра хім. наук: 02.00.03. Харків, 1999. 229 с.
46. Голік М.Ю. Синтез, реакційна здатність та біологічна активність сульфамоїльних заміщених бензойної і фенілантранілової кислот: Дис . ... канд. хім. наук: 15.00.02. Харків, 1994. 170 с.
47. Kuryanov V.O., Chypakhina T.A., Tokarev M. A novel synthesis of N-acetylglucosamine arylglycosides, containing 2,5-disubstitued-1,3,4-oxadiazole ring / International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles (CNH-2003) Kharkiv, 2003. P. 97.
48. Synthesis, chemical transformations and biological activity of 3-amino(hydroxy)-4(3H)-quinazolil-4-on-2-carboxylic acids and theiz functional derivates / L.A. Shemchuk, V.P. Chernych, P.S. Arzumanov and all / International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles (CNH-2003) Kharkiv, 2003. P. 259.
49. Chang Hoon Lee, Hyun Iu Cho, Kee-Jung Lee // Synthesis of 1.3.4-oxadiazoles having phenol o thiophenol group / Buul Korean Chem. Soc. 2001. 22. N 10. P. 1153-1155.
50. Патент 2187496 Россия, МПК «Способ получения производных антраниловой кислоты», Сато Тосима, Мацумати Масаси, Какэтива Хисао, К.К. Интальда. Заявка 62-9645. Япония. Заявлено 11.03.85 М60-46499. Опубл. 2.05.87, МКИ С07С 103/84 А61 К 31/195.
51. Патент 2187496 Россия, МПК7 С07С229/56. Способ получения антраниловой кислоты: Патент 2187496 Россия, МПК7 С07С229/56. / Л.И. Кутянин и др. (RU). № 2001115535/04; Заявл.05.06.2001; Опубл. 20.08.2002
52. Жунгиету Г.И., Бульдин В.А., Кост А.Н. «Препаративная химия индола», Кишенев. -1975.
53. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органичексая химия. Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории. М.: Мир. 1999. 704 с.
54. Сайкс П. Механизмы реакций в органической химии: Пер. с англ. / Под ред. В.Ф. Травеня. М.: Химия, 1991. 540 с.
55. Пассет Б.В. Основные процессы химического синтеза биологичекси активных веществ. М.: ГЭОТАР-МЕД. 2002. 376 с.
56. Pat. 430 07113. US, Int.Cl A 61K 31/245. Antranilic acid derivatives / P.L. An­ derson (US); Sandor Inc. (US). - №114044; Заявлено 21.01.80; Опубл. 22.12.81; НКИ 424/310.
57. Warrener R.N., Russel R.A., Marcuccio S.M. Improved synthesis of 6- methoxyantranilic acid / Austral G. Chem. - 1980. - Vol.33. - №12. - P. 2777-2779.
58. «Синтез органических препаратов». Сб. 4 / Пер. с англ, под ред. Б.А. Казанского, М.: Из-во иностр. лит. - 1953. - с. 659.
59. Губен И. «Методы органической химии». / Пер. с нем. под ред. В.М. Родионова, т. 3, вып. 3, М.: ОНТИ. -1935. - с. 379.
60. Bailey W.G., Bello G. Polar effect in bromination with N-bromosuccinimide / G. Org. Chem., 1975. - Vol.20. - №2. - P.227-234.
61. Klemme C.G., Hunter G.H. Synthesis of iodohippuric acids / G. Org. Chem., 1940. - Vol.5. - №3. - P.227-234.
62. Militzer W., Smirh E., Evans E. Nuclear iodination of aromatic amines / G. Am. Chem. Soc., 1941, Vol. 63, №2, P. 436-441.
63. «Методы получения химических реактивов и препаратов», Сб. статей / UPEA M., 1967, Вып. 17, стр. 147.
64. Фирц-Давид Г.Е. «Производство органических красок», / пер с нем. изд. Н.Н. Малютина, под ред. В.В. Шарвина. - М., Госхимиздат, 1933, стр. 254.
65. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. «Синтетические химико-фармацевтические препараты», - М., Медицина, 1971, стр. 328.
66. Pat. 381 21 04 US, Int.Cl С 07 D 5/16. 5-Arylsulfamylantranilic acids / W.L. Harvey (US); Cibageigi Corp. (US). - №1675331; Заявлено 29.07.71. Опубл. 21.05.74; НКИ 260-2396.
67. Петюнин П.А., Булгаков В.А., Петюнин Г.П. «Синтез и превращения амидов 4Н-3,1-бензоксазин-4-ОН-2 карбоновой кислоты» (Химия гетероциклических соединений, -1974 - №5, стр. 609-612.
68. Левитин Е.Я. Синтез и биологическая активность производных галоген-бензойных кислот и акридинов, созданных на их основе: Автореф. дис. д-ра фарм. наук: 15.00.02 / ММА им. Сеченова. Москва, 2004. 30 с.
69. А.С. 4219061 СССР, МКИ С 07 Д 87/16. «Способ получения 2-(4-амино-фенил)-6-амино-3,1-бензоксазинона-4» / С.С. Гитис, С.А.Ниелева, В.Н. Иванова и др. (СССР), - №1749626/23-4; Заявлено 17.02.72; Опубл. 15.01.75. Бюл. №19.
70. А.С. 4219061 СССР, МКИ С 07 Д 87/16. «Способ получения амидов 4Н-3,1-бензоксазин-4-ОН-2-карбоновой кислоты» / П.А. Петюнин, В.А. Бул-гаков (СССР, №1784460/23-4) Заявл. 11.05.72; Опубл.03.03.73. Бюл. №17.
71. Исследование в области химии гетероциклов. О реакции этокси-салилантранила с аминами / П.А. Петюнин, В.П. Черных, Г.П. Петюнин, Ю.В. Кожевников // Химия гетероциклических соединений, - 1970- №11, стр. 1575-1578.
72. Redly P.S., Redly P.P. Reaction of 2-aminobenzoylhydrazines with carboxylic acids: Formation of quinolin-4(3H)-one, 1,3,4-oxadiazole derivatives / Indian G. Chem., 1988, Vol. 27B, №8, P. 762-765.
73. 4-Оксихинолоны-2. Синтез и физико-химические свойства 1-R-3-карбэтокси-4-оксихинолонов-2 / И.В. Украинец, П.А. Безуглый, В.И. Трескач и др. // Химия гетероциклических соединений. 1992. - № 5. С. 636-639.
74. Effective synthesis of 3-(benzimidazol-2-yl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolines / I.V. Ukrainets, P.A. Bezugly, S.G. Taran et al. / Tetrahedron Lett. 1995. Vol. 36, № 42. P. 7747-7748.
75. Оптимальний синтез та антитиреоїдна активність 1Н-3-(бензімідазоліл-2)-4-гідроксихінолону-2 / П.О. Безуглий, С.Г. Таран, О.В. Горохова та інш. // Вісник фармації. 1996. - № 1-2. С. 109-113.
76. Таран С.Г. Синтез та дослідження біологічно активних похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну: Автореф. дис. ... д-ра фармац. наук: 15.00.02. / НФаУ Х., 2004. 38 с.
77. Structure of ethyl 4-butylamino-2-chloro-3-quinolinecarboxylate / I.V. Ukrainets, S.G. Taran, Jaradat Nidal Amin, V.N. Baumer, O.V. Shishkin // Acta Crystallografica Section C. 2001. E. 57. P. 254-255.
78. Синтез та вивчення діуретичної активності фурфурол- та тетрагідрофурфуриламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот / С.Г. Таран, Н.В. Ліханова, І.В. Українець та інш. // Вісник фармації. 1999. - № 2. С. 47-49.
79. Заявка 58-41878, Япония МКИ С 07 Д 471/04 А 61 К 31/35. Производные бензодиазепина / Такси Такао, Тацуока Дзензабура, Мурата Масаяси(Япония), Фудзисава Якухин Коте К.К. (Япония) №56/41503; Заявлено07.09.81; Опубл. 11.03.83; РФ Химия, 1984, №5012211.
80. Ісаєв С.Г. Методи синтезу, будова та біологічна активність похідних 5-нітроакридину // Фармац. журн. 1999. - № 3. С. 52-54.
81. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты, М., Медицина, 1971. - 322.
82. Волянський Ю.Л., Крестецька с.л. перспективи створення протимікробних препаратів на сонові похідних акридину і фенатридину // Мед хімія. 2002. Т.4, № 3. С. 92-98.
83. Pat. 342811 SE, Int.Cl С 07 С