СИНТЕЗ 4-ОКСО-3,4-ДИГІДРОХІНАЗОЛІНІВ НА ОСНОВІ АМІДІВ ТА ГІДРАЗИДІВ 2-N-АЦИЛАНТРАНІЛОВОЇ КИСЛОТИ, ЇХ ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ : СИНТЕЗ 4-оксо-3,4-ДИГИДРОХИНАЗОЛИНИВ НА ОСНОВЕ Амид И гидразида 2-N-АЦИЛАНТРАНИЛОВОИ КИСЛОТЫ, ИХ химические и биологические свойства

Краткое описание

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ
УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

КРИСЬКІВ ОЛЕГ СТЕПАНОВИЧ

УДК: 547.551.42:547.583.5:547.856.1

СИНТЕЗ 4-ОКСО-3,4-ДИГІДРОХІНАЗОЛІНІВ НА ОСНОВІ АМІДІВ ТА ГІДРАЗИДІВ 2-N-АЦИЛАНТРАНІЛОВОЇ КИСЛОТИ, ЇХ ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

15.00.02 фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Шемчук Леонід Антонович
доктор хімічних наук, професор

Харків 2007

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ.. 5
ВСТУП.. 6
РОЗДІЛ 1. СИНТЕЗ ПОХІДНИХ 4-ОКСО-3,4-ДИГІДРОХІНАЗОЛІНУ ТАЇХБІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ (ОГЛЯДЛІТЕРАТУРИ) 12
1.1. Природні похідні хіназоліну. 12
1.2. Методи синтезу 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. 14
1.2.1. Синтез 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів з антранілових кислот. 14
1.2.2. Синтез 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі метилового естеру антраніловоїкислоти та антраніламідів. 19
1.2.3. Синтез 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів з похідних 3,1-бензоксазинонів-4. 24
1.2.4. Синтез 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі ізатових ангідридів. 26
1.2.5. Інші методи синтезу 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. 29
1.3. Біологічні властивості синтетичних похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну. 30
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ.. 39
2.1. Синтез напівпродуктів. 39
2.2. Методи досліджень. 40
2.2.1. Фізико-хімічні методи досліджень. 40
2.2.2. Біологічні методи досліджень. 41
РОЗДІЛ 3. СИНТЕЗ 2-R-3-ГІДРОКСИ-4-ОКСО-3,4-ДИГІДРОХІНАЗОЛІНІВ НАОСНОВІ АНТРАНІЛОВОГІДРОКСАМОВОЇ КИСЛОТИ ТАЇХХІМІЧНІПЕРЕТВОРЕННЯ.. 46
3.1. Синтез 2-R-3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі антраніловогідроксамової кислоти та функціональних похідних карбонових кислот. 48
3.2. Хімічні перетворення етилового естеру 3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти. 53
Експериментальна частина. 59
Висновки. 64
РОЗДІЛ 4. СИНТЕЗ ПОХІДНИХ 4-ОКСО-3,4-ДИГІДРОХІНАЗОЛІНІВ НА ОСНОВІ АНТРАНІЛАМІДІВ І ЦИКЛІЧНИХ АНГІДРИДІВ ДИКАРБОНОВИХКИСЛОТ ТА СТВОРЕННЯ НА ЇХ ОСНОВІ КОНДЕНСОВАНИХГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СИСТЕМ 65
4.1. Вивчення взаємодії N-гідроксиаміду та аміду антранілової кислотизциклічними ангідридами дикарбонових кислот. 66
4.2. Синтез гетероциклічних сполук на основі продуктів взаємодії антраніламідів з циклічними ангідридами дикарбонових кислот. 77
Експериментальна частина. 82
Висновки. 87
РОЗДІЛ 5. СИНТЕЗ ПОХІДНИХ 3-R-АМІНО-4-ОКСО-3,4-ДИГІДРОХІНАЗОЛІН-2-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИТА СТВОРEННЯ НА ЇХ ОСНОВІ 2-R-3-ГІДРОКСИ[1,2,4]ТРИАЗИНО[6,1-b]ХІНАЗОЛІН-4,10-ДІОНІВ.. 88
5.1. Синтез похідних 3-R-амінохіназолін-4-он-2-карбонової кислоти на основі ізатового ангідриду, гідразидів карбонових кислот, етоксалілхлориду та гідроксиламіну. 89
5.2. Перетворення N-гідроксиамідів 3-R-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбоновоїкислоти у 2-R-3-гідрокси[1,2,4]триазино[6,1-b]хіназолін-4,10‑діони 98
Експериментальна частина. 102
Висновки. 105
РОЗДІЛ 6. ДОСЛІДЖЕННЯ БІОЛОГІЧНОЇ ДІЇ ПОХІДНИХ 4-ОКСО-3,4-ДИГІДРОХІНАЗОЛІНІВ ТАГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СПОЛУКНАЇХ ОСНОВІ 106
6.1. Віртуальний скринінг біологічної активності синтезованихпохідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну з використанням програми PASS. 106
6.2. Вивчення антимікробної дії похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну та гетероциклічних сполук на їх основі 108
6.3. Вивчення діуретичної активності 111
6.4. Вивчення антиексудативної дії 115
Висновки. 118
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ.. 119
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.. 121
ДОДАТКИ.. 144

ВСТУП
Актуальність теми. Пошук нових БАР для створення на їх основі нових високоефективних лікарських засобів одне з актуальних завдань фармацевтичної науки. Перспективним класом для цього є похідні 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну.
Інтерес до хімії хіназолону обумовлений високою біологічною активністю природних сполук цього ряду та їх синтетичних аналогів, серед яких відомі алкалоїди (фебрифугін, пеганін, вазіцин та ін.) [1 4] і поширені у медичній практиці лікарські препарати (празозин, теразозин, альфузозин, доксазозин, кетансерін, дезоксипеганіну гідрохлорид) [5].
Особливий інтерес викликає дослідження фармакологічного потенціалу сполук, які поєднують у своїй структурі декілька фармакофорів, що дозволяє динамічно модифікувати їх будову. Використання похідних антранілової та дикарбонових кислот для побудови хіназолінонового циклу приводить до утворення структур, які відкривають широкі можливості для створення на їх основі нових гетероциклічних систем, в тому числі і з конденсованими гетероциклічними ядрами.
Вивчення хімії 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на кафедрі органічної хімії Харківського фармацевтичного інституту започаткував у 1962р. проф. П.О.Петюнін. У результаті проведених досліджень створено снодійний препарат ортонал 2-метил-3-(2'-толіл)-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін (П.О. Петюнін, Ю.В. Кожевніков та Ю.С.Гросман), який випускали в Болгарії (Метакволон) та Угорщині (Мотолан) (Negwer M. Organic-chemical drugs and their synonyms (an international survey). Berlin: Academie Verlag, 1987. Vol. 1 3.).
Науковий напрямок з хімії хіназолонів зараз очолює і плідно розвиває чл.-кор. НАН України, д. фарм. н., д. хім. н., проф. В.П. Черних.
У літературі зустрічається мало відомостей про синтез та властивості 3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів, що спонукало синтезувати нові похідні 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів та конденсованих гетероциклічних сполук на їх основі, дослідити їх реакційну здатність з подальшим вивченням фізико-хімічних та біологічних властивостей.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету (Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв’язку структура дія”, створення нових лікарських препаратів”, номер державної реєстрації 0198U007011) та проблемної комісії Фармація” МОЗ України.
Мета і завдання досліджень. Мета даної роботи синтез нових БАР 2-R-3-R'-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів та гетероциклічних сполук на їх основі з використанням амідів та гідразидів антранілової кислоти; вивчення будови синтезованих сполук, проведення їх фармакологічного скринінгу та розробка АНД на найперспективнішу біологічно активну субстанцію.
Для досяг

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
1. Досліджено взаємодію антраніловогідроксамової кислоти та її натрієвої солі з похідними карбонових кислот. Встановлено, що в реакції послідовно проходять процеси ацилювання та циклодегідратації з утворенням 2-R-3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів, що пов’язано з підвищеними нуклеофільними властивостями гідроксамових кислот (a-ефект); запропоновано ймовірний механізм даного процесу. На основі етилового естеру 3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл карбонової кислоти одержано її аміди, гідразид та N-гідроксиамід.
2. Вивчено реакції антраніловогідроксамової кислоти та її натрієвої солі і аміду антранілової кислоти з циклічними ангідридами дикарбонових кислот. Встановлено, що напрям реакції циклодегідратації залежить від замісника біля атома Нітрогену амідогрупи. При наявності замісника, що виявляє підвищені нуклеофільні властивості (ОН-група), в м’яких умовах послідовно відбуваються ацилювання та циклодегідратація з утворенням 2-R-3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. За відсутності такого замісника утворюються лише ацильні похідні, циклізація яких при мікрохвильовому опроміненні дає циклічні іміди, а проведення реакції в оцтовому ангідриді у присутності натрій ацетату 2-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліни.
3. Одержано нові конденсовані гетероциклічні системи з ядрами 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі 2-R-3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів та 2-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів дією оцтового ангідриду в присутності натрій ацетату.
4. Досліджено взаємодію ізатового ангідриду з гідразидами карбонових кислот та етоксалілхлоридом. Встановлено, що залежно від температурного режиму, реакція зупиняється на стадії утворення ацильних похідних, або при цьому послідовно відбувається ще й циклодегідратація з утворенням 2-R-3-R'-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіна-золінів. Запропоновано зручний спосіб синтезу 3-R'-аміно-2-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів та 2-R-3-гідрокси[1,2,4]-триазино[6,1-b]хіна-золін-4,10-діонів на основі ізатового ангідриду, гідразидів карбонових кислот, етоксалілхлориду та гідроксиламіну без виділення проміжних продуктів.
5. При виконанні роботи синтезовано понад 70 неописаних у літературі сполук, структура та індивідуальність яких доведена методами УФ-, ІЧ-, ЯМР 1Н спектроскопії та даними елементного аналізу; спосіб одержання деяких з них підтверджено заявкою на винахід.
6. Здійснено віртуальний скринінг (програма PASS) синтезованих похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну та конденсованих гетероциклічних сполук на їх основі. За його результатами встановлено, що переважна більшість синтезованих сполук повинна виявляти протимікробну активність.
7. Проведено мікробіологічний та фармакологічний скринінг синтезованих речовин з урахуванням результатів комп’ютерного прогнозування. За даними мікробіологічних досліджень in vitro встановлено, що похідні 4‑оксо-3,4-дигідрохіназоліну та гетероциклічні сполуки на їх основі виявляють високий рівень протимікробної активності відносно референтних та клінічних штамів грампозитивних та грамнегативних бактерій (S. aureus, B. subtilis, E.coli, P.aеruginosa та С.albicans).
8. На N-гідроксиамід 3-ацетиламіно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбо-нової кислоти, що виявив найвищий рівень протимікробної активності та показав низьку токсичність, розроблено проект АНД.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Московкина Т.В. Новый синтез 6,12-дигидро-6,12-диоксо-индоло[2,1‑b]хиназолина (триптантрина, коуропитина А) // ЖОрХ. 1997. Т. 33. С. 138 139.
2. Chiou W.F., Liao J.F. Chen C.F. Comparative study of the vasodilatory effects of three quinazoline alkaloids isolated from Evodia rataecarpa. // J. Nat. Prod. 1996. V. 59. № 4. P. 374 378.
3. Michael J.P. Quinoline, quinazoline, and acridone alkaloids.// Nat. Prod. Rep. 1997. V. 14. №1. P. 11 20.
4. Яхонтов Л.Н., Либерман С.С., Жихарева Г.П. и др. Биологические активные производные хиназолина //Хим.-фарм. журн. 1977. Т.2. №5. С. 14 23.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: ООО "Издательство Новая волна". 2000. Т. 1. 672 с.
6. Ботанико-фармакогностический словарь / К.Ф. Блинова, Н.А. Борисова. М.: Высш. шк. 1990. 320 с.
7. Бибикова М.В., Рубайлова A.M. Система скрининга природных иммуносупрессантов // Антибиотики. 1989. № 1. С. 4 8.
8. Fedili W., Marra F. Crystal Structure of Tryptantrin (indolo [2,l-b]quinazoline-6,12-dione). // J.C.S. Perkin. 1974. P. 1621 1623.
9. Козьминых Е.Н., Березин А.Н., Попова О.А., Козьминых В.О. Синтез алкалоида коуропитина и его производных // Азотистые гетероциклы и алкалоиды: I Международная конференция «Химия и биоактивность азотистых гетероциклов и алкалоидов». Москва 9 12 окт. 2001. Т. 2. М.: «Иридиум-Пресс». 2001. C. 150.
10. El-Brollosy N.R., Abdel-Megged M.F., Genedy A.R. A facile and efficient synthesis of novel 1,2,4-triazolo[5,1-b]quinazolin-9-one derivatives. // Monatsh. Chem. 2001 V. 132. № 9. P. 1063 1073.
11. Wattanapiromsakula C., Forsterc P., Waterman P. Alkaloids and limonoids from Bouchardatia neurococca: systematic significance // Phytochemistry. V. 64. P. 609 615.
12. Максютина Н.П., Комиссаренко Н.Ф., Прокопенко А.П. и др. Растительные лекарственные средства / К.: Здоров'я. 1985. С. 250 252.
13. Гетероциклические соединения /Ред. Р. Эльдерфильд. М.:Химия. Т. 6. 1967. С. 269 311.
14. Жихарева Г.П., Москаленко Н.Ю., Мустафановай Л.И. и др. Синтез и антилейшманиозная активность замещенных 2-стирилхиназолинов // Хим.-фарм. журн. 1980. Т. 14. №6. С. 40 43.
15. Жихарева Г.П., Москаленко Н.Ю., Шварц Г.Я. и др. Синтез и изучение антипротозойного и противовоспалительного действия 2-(5-диатиламино-ba-метилбутиламино)хиназолина и его хлорпроизводных //Хим.-фарм. журн. 1984. Т. 18. № 12. С. 1469 1474.
16. Мазур І.А., Синяк Р.С., Каткевич Р.І. та ін. Похідні м-(хіназоліл-4)-он-аміно- і 3-(хіназоліл-4-он)-a-карбонових кислот та їх протимікробна активність // Фарм. журн. 1980. №4. С 34 37.
17. Maun-Sen H., Li-Jiaw H., Sheng-Chu К., Xia Y. et al. 6-Alkylaminoand 2,3-dihydro-3'-methoxy-2-phenyl-cytoxicity, and inhibition, of tubulinpolymerization // J.Med. Chem. 2000. V 43. № 23. P. 4479 4487.
18. Francois-Rene A., Berecibar A., Besson T. Microwave-assisted Nimentowski reaktion. Back to the roots // Tetrahedron. 2002 V. 43. P. 3911 3913.
19. Dandya A., Singh R., Sarawgi P. Green chemical multi-component one-pot synthesis of fluorinated 2,3-disubstitued quinazolin-4(3H)-ones under solvent-free conditions and their anti fungal activity // J. Fluorine Chem. 2004. V. 125. P. 1835 1840.
20. Barthelemy S., Schneider S., Bannwarth W. Parallel fluorous biphasic synthesis of 3H-quinazolin-4-ones by an Aza-Wittig reaktion // Tetrahedron. 2002. V. 43. P. 807 810.
21. Ji-Feng L., Jaekyoo L., Audra M. et al. Microwave-assisted one-pot synthesis of 2,3-disubstituted 3H-quinazolin-4-ones // Tetrahedron. 2005. V. 46. P 1241 1244.
22. Francois-Rene A., Berecibar A., Besson T. Novel series of 8H-quinazolino[4,3-b]quinazolin-8-ones via two Nimentowski condensations. // Tetrahedron. 2003. V. 59. P. 1413 1419.
23. Воловенко Ю.М., Хиля O.B., Воловенко Т.А., Шокос Т.В. Синтез и свойства 6,7,8-замещенных 2-(3,4-дигидро-2-хиназолинил)ацетонитрилов // ХГС. 2002. №3. С. 350 359.
24. Jolauta G., Gucynad D., Tatibouet A., Rollin P. Base-modified nucleosides from carbohydrate derived oxazolidinethiones: a five-step process. // Tetrahedron. 2001 V. 42. № 16. P. 2977 2980.
25. Girniene J., Apremont G., Tatibouet A. et all. Small libraries of fuzed quinazolinone-sugars. Access to quinazolinedione nucleosides. // Tetrahedron. 2004. V. 60. P. 2609 2619.
26. Le Coeur C., Grelard A., Thiery V., Besson T. Efficient modified syntesis of novel derivatives of 5 a, 14 b, 15-triazabenzo[a]indeno[l,2-c]anthracen-5-one from indolo [1,2-c] quinazoline. // Tetrahedron 2001. V. 42. № 38. P 6671 6674.
27. Abd Allah J.A. Synthesis and biological studies of some benzopyrano[2,3-c]pyrazole derivatives. // Farmaco. 2000. V. 55. P. 641 649.
28. Chenard B.L. Methaqualone derivatives are potent noncompetitive AMPA receptor antagonist. // Bioorg. & Med. Chem. 2000. V. 10. P. 1203 1205.
29. Donogh J., Krchnak V. Traceless synthesis of 3H-quinazolin-4-ones viacombination of solid-phase and solutions mothodologies // Tetrahedron. 2002. V. 43. P. 939 942.
30. Воловенко Ю.М., Реснянская E.B., Твердохлебов А.В. Синтез 3-гетерил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]хиназолин-2,5,-дионов. // ХГС. 2002. № 3. С. 360 366.
31. Suntory LTD; Fukami К, Wafanabe H. Заявка 1174151 ЕПВ, МПК7. // РЖХим. 2002. № 16-19090 П.
32. Al-Seheni A., Alkinson R.S., Fawcet J., Russel D. R-, 3-(N,N-Diacylamino)quinazolin-4(3H)-ones as enantioselective acylating agents for amines. // Tetrahedron. 2000. V. 41. № 13. P. 2233 2242.
33. Shisokoo C., Shirsath V., Rathod J., Yande O. Design, synthesis and antihistaminic (HI) activity of some condensed 3-aminopyrimidin-4(3H)-ones. // Eur. J. Med. Chem. 2000. V. 35. № 3. P. 351 358.
34. Langer P., Wuckett J., Doring M., Gorls H. Double anion capture reactions of anthranilic esters, with oxaldiimidoyl dichlorides efficient synthesis of 2,3'-biquinasoline-4,4'-13H,3'H)-diones // Eur. J. Org. Chem. 2001. V. 8. P. 1503 1509.
35. Pereira M., Francois-Rene A., Besson T. A rapid and convenient synthesis of novel l-imino-2,3-dyhydro-lH-pyrazino[2,l-Z)]quinazolin-5-ones // Tetrahedron. 2004. V. 45. P. 3097 3099.
36. Adams G., Graybill Т. A convenient 'catch and release' synthesis offused 2-alkylthiopyrimidinoned mediated by polymer-bound BEMP // Tetrahedron. 2003. V. 44. P. 5041 5045.
37. Кожевников Ю.В., Смирнова Н.Н. Синтез й свойства потенциальных биологически активных веществ на основе N-пропионилантраниловой кислоты // Тез. докл. Укр. респ. науч. конф. "Актуальные вопросы поиска и технология лекарств ". Х.: 1981. C. 128.
38. Komer M. Uber das Benzoyl o-aminobenzamid // J. Pract. Chem. 1987. V. 33. № 22. Р. l55 165.
39. Кожевников Ю.В., Чернобровин Н.И., Бобровская О.В. и др. Исследование в ряду 4(ЗН)-хиназолина. Синтез и биологическая активность бромидов 1,2-диметил-3-арил-4(ЗН)-хиназолония // Хим.-фарм. журн. 1992. 13 с. Библ.11. Деп. ВНИИТИ 16.03.92. С. 875 892.
40. Mhashe S., Argade N. Concise and effecient synthesis of bioactive natural products peganine, deoxyvasicinone, and (-)-vasicinone. // J. Org. Chem. 2001. V. 66. № 26. P. 9038 9040.
41. Daidon G., Pleseia S., Raffa D. et al. Researches on antiflammatory agents. Studies on some new 3-(pyrazol-5-yi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ones and quinazolin-4(3H)-ones // Farmaco. 1990. V. 45. № 4. P. 391 398.
42. Daidon G., Raffa D., Pleseia S., Mantione L. et al. Synthesis and pharmacological study of ethyl l-methyl-5-(substituted-3,4-dihydro-4-oxoquinazolin-3-yl)-lH-pyrazole-4-acetates // Eur. J. Med. Chem. 2001. V. 36. № 9. P. 737 742.
43. Бабичев Ф.С., Воловенко Ю.М. // Укр. Хим. Журн. 1997. № 43. С. 711.
44. Kundu Nitya G, Chaudhuri G. Heteroannulation though copper catalysis: a novel and highly regio- and stereoselective cyclization of alkynes leading to (E)-2-(2-arylvinyl)quinazolinones // Tetrahedron. 2001. V. 42. № 45. Р. 2883 2886.
45. Zang W., Mayer J.P., Hall S.E., Weigel J.A. A polymer bound iminophosphorane approach for the Synthesis of quinazolines // J. Combin. Chem. 2001. V. 3. № 3. P. 255 256.
46. Kesarvani A., Srivastava G., Rastogi S., Kundu B. Solid phase synthesis of quinazolin-4(3H)-ones with three-point diversity // Tetrahedron. 2002. V. 43. P. 5579 5581.
47. Armarego W.L.F. Quinazolines. Part IV. Covalent hydratation in the cations of substituted quinazolines // J. Chem. Soc. 1962. V. 3. № 9. Р. 5 9.
48. El-Meligic S., El-Ansary A.K., Said M. M., Hussein M. M. 2-(2-Arylvinyl)-7-substituted-quinazolin-4(3H)-ones. Synthesis, reactions and antimicrobial activity. // Indian J. Chem. 2001. V. 40. № 1. P 62 69.
49. Azuna K.T., Safyanarayana R.M., Psasard R.J.P. A facile synthesis of 2,3-dissubstituted pyrido[2,3-h]quinazolin-4(3H)-ones. // Synth. Commun. 2002. V. 32. № 2. P. 235 240.
50. Zhou Y., Murphu D., Sun Z., Cregor V. Navel parallel synthesis of N-(4-oxo-2-substitused-4H-quinazolin-3-yl)-substitued sulfonamides // Tetrahedron. 2004 . V. 45. P. 8049 8051.
51. Xian-Jin Y., Jin-Tao L, He-Jun L. The reaction of 2-(l-hydropropilfluoro-l-alkenyl)-4H-3,l-benzoxazin-4-ones with dinucleophilic reagents // Tetrahedron. 2004. V. 60. P. 2897 2902.
52. Швехгеймер М. Синтез гетероциклических соединений на основе изатовых ангидридов // ХГС. 2001. № 4. С. 435 491.
53. Pat. 61 84377 USA. С 07 D 239/92. Sepracor Inc., Gao Yun. Compositions containing N-amino- and N-hydroxyquinazolinones and methods for preparing libraries thereof. Заявка № 08/990855 Опубл. 06.02.2001 // РЖХим. 13-190.101 П (2002).
54. Rui-Yang Y., Kaplan A. A concise and efficient solid-phase synthesis of 2-amino-4(3H)-quinazolinones // Tetrahedron. 2000. V. 41. P. 7005 7007.
55. Yadav J., Reddy V.S. Microwave-assisted rapid synthesis of the cytotoxyc alkaloid luotonin // Tetrahedron. 2002. V. 43. P. 1905 1907.
56. Hazarkhani H., Karimi B. A facile synthesis of new 3-(2-benzimidazolil)-2-alkyl-4-(3H)-quionazolinones under microwave radiation // Tetrahedron. 2003. V. 59. P. 4757 4760.
57. Fadda A.A., Refat H.M., Zaki M.E., Mouir E. Reaction of isatoic anhydride with reagents: Synthesis of some new quinazolone fused heterocycles, 2-substtituted, aminoheterocyclic derivatives and other related compounds. // Synth Commun. 2001. V. 31. № 22. P. 3537 3545.
58. Coogan M.P., Passey S.C. Tetraacul hydrazines and 3,3'-biquinazoline-4,4'-diones; Synthesis, studies of rotational barriers and deracemization. // J. Chem. Soc. Perkin Traus.2. 2000. № 10. P. 2060 2066.
59. Sinder В., Duvall J. Synthesis of a piperidone model compound and revision of the structures of jenamidines A to С // Tetrahedron. 2004. № 45. P. 6725 6727.
60. Komet M.J. Synthesis and anticonvulsant activity of 2-alkyl-3-amino-4(3H)-quinazolinones // Eur. J. Med. Chem. 1986. V. 21. № 6. P. 529 530.
61. Rao A. D., Shankar Ch. R., Reddy P.В. еt al. Synthesis and biological activities of certain derivatives of 3-aryl-4(3H)-quinazolinones. Part II // J. Indian Chem. Soc. 1985. V. 62. № 3. P. 234 237.
62. Hilmy H., Mosensen J., Pedersen E. Phosforus pentoxide in organic synthesis. XXX. New synthesis of 4(3H)-quinazolinones // Ada Chem. Scand. 1987. 41. № 6. P. 467 468.
63. Greiner F., Pastor R., Cambon A. Synthesis et characteristiques spectrales de F-alkyl-2-dihydro-3,4-oxo-4-quinazolines // J. Fluor. Chem. 1981. V. 18. № 2. P. 185 195.
64. Daquing S., Liangce R., Juxian W., Qiya A. Synthesis of quinazolin-4(3H)-ones and 1,2-dyhydroquinazolin-4(3H)-ones with the aid of a low-valent titanium reagent // Tetrahedron. 2003. № 44. P. 3199 3201.
65. Negwer M., Schernow H.-G., Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms, Eight Extensively Enlarged Edition (V. 1) P. 390 (2001).
66. Оганесян Э.Т., Кодониди И.П., Маганов М.М. и др. Прогноз и синтез производных хиназолона-4 с фрагментами карбоновых кислот в положении N-3-гетероцикла / Сборник тезисов Международной конференции «Человек и Лекарство». М.: 2003. С. 642.
67. Садым А.В., Лагунин А.А., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Интернет-система прогноза спектра биологической активности химических соединений // Хим.-фарм. Журн. 2002. Т. 36. № 10. С. 20 24.
68. Poroikov V., Filimonov D. Computer-aided prediction of biological activity spectra. Application for finding and optimization of new leads. Rational Approaches to Drug Design, Eds. H.-D. Holtje, W.Sippl. Barcelona: Prous Science. 2001. P. 403 407.
69. Поройков В.В., Филимонов Д.А. Компьютерный прогноз биологической активности химических соединений как основа для поиска и оптимизации базовых структур новых лекарств // В сб.: Азотистые гетероциклы и алкалоиды. М.: Иридиум-пресс. 2001. Т. 1. С. 123 129.
70. Kawadkar R.K., Ghiya B.J. // Asian J. Chem. 11(20), 388 (1999) Chem. Abstr., 131, 31917(1999).
71. Jiang J.D., Hesson D.P., Dusak B.A. // J. Med. Chem. 1990. V. 33. P. 1721.
72. Process for the Synthesis of quinazollinones: Pat. 6187923 USA, МПК7 С 07D239190 Axys Advanced Technologies, Inc., Deuer Jeffrey Mark, Ly Chong Quok // РЖХ. 2002. № 4. С. 15.
73. Fungicidal fused bicyclic pyrimidinones: Pat. 6255311 USA E.I. du Pont de Nemorers and Co., // РЖХ. 2002. № 13. С 47.
74. Chenard B.L., Shenh K.D. // Eur. Pat. Appl. EP934, 934; Chem. Abstr., 131144610(1999).
75. Molina P., Tarraga A., Goncater-Teyero A. et al. Inhibition of leukocyte functions by the alkaloid isuindigotoue from isaticindigotica and some new synthetic derivatives.// J. Natur. Prod. 2001. V. 64. № 10. P. 1297 1300.
76. Process for the preparation of 3-dihalobenzyl-2,4-quinazolindione derivatives. Пат 6201121 США. МПК7 C07D239172. Fuji Chemicals Ind. Co., Ltd., Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. (2001) Заявл. 27.12.1996. Опубл 23.03.2001 // РЖХ. 2002. № 4. С. 15.
77. Pandeya S. N., Srirama D., Nathb G., De Clercq E. Synthesis, antibacterial, antifungal and anti-HIV evaluation of Schiff and Mannich bases of isatin derivatives with 3-amino-2-methylmercapto quinazolin-4(3H)-one // Pharm. Acta Helvetiae. 1999. V. 74. P. 11 17.
78. Zappalàa M., Grasso S., Micalea N. et al. 1-Aryl-6,7-methylenedioxy-3H-quinazolin-4-ones as anticonvulsant agents // Bioorg. & Med. Chem. Let. V. 13. 2003. P. 4077 4080.
79. 3-Piperidyl-4-oxoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositionscomprising the same: Pat. 6235730 USA, Japan Tobacco Inc., Sato M.,Katsushima Т., Kinoshita H. // РЖХ. 2002. № 14. C. 12.
80. Коваленко С.І., Фаворітов В.М., Георгієвський Г.В. та ін. Пошук сполук із спазмолітичною активністю серед похідних хіназолону-4 // Фармаком. 2001. № 2. С. 43 46.
81. Gopal N., Porcherhian E., Pama Sarma G. Analgesic and anti-inflammatory activities of 2-phenil(6,8-disubstituted 3,4-dihydro-4-oxoquinazolin-3-yl)aceto-acetоamides and their b-(4-substituted-phenil) azo-analogs // Sci. Pharm. 2001. V. 69. № 1. P. 27 32.
82. Suntoxy LTD; Fukami K, Wafanabe H. Preventive of therapeutic drugs for varios eosinophilia-related diseases cantaining chymase inhybitors as the active ingredient. Заявка 1174151 ЕПВ, МПК7; // РЖХим. 2002. №16-19090 П.
83. Preventive of therapeutic drugs for fibrosis containing chymase inhibitors asthe active ingridient: Suntoxy Ltd., Fukami H., Okunishi H. (Stoner, Gerard Patrik et al MEWBURN ELLIS York House 23 Kingsway London WC2B6HP) N01906224.9 Pat. 2001 // РЖХ. 2002. № 18. С 15.
84. Preventive or therapeutic drugs for various eosinophiliarelated diseases containing chymase inhibitors as the active ingridient: Suntoxy Ltd., Fukami H., Watanabe N., Pat. № 2000050787 // РЖХ. 2002. № 61. C. 15.
85. Dev S.S., Bhagovan R.M., Bahekar R.H. et al. New antihistaminic agents Part.6. Synthesis and Hl-antihistaminic evaluationof 3-[(N,N-dialkylamino)alkyl]-6-halo-2-phenyl-3,4-dihydro-quinazolin-4(3H)-ones. // Indian J. Chem. 2001. V. 40. № 9. P. 813 816.
86. Моноетаноламонієва сіль 6-нітро-ЗН-хіназолон-4-іл-3-оцтової кислоти, що має антиоксидантну та протиішемічну активність. Пат. 43866 Україна. Мазур І.А., Коваленко СІ., Синяк Р.С., Беленічев І.Ф., Дунаев В.В., Візір В.А., Гуйтур М.М. №97031228.
87. Shcherbakova I., Balandrin M., Fox J. et al. 3H-Quinazolin-4-ones as a new calcilytic template for the potential treatment of osteoporosis // Bioorg. & Med. Chem. 2005. V. 15. № 6. P. 1557 1560.
88. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to2,8-disubstituted quinazoline derivatives: Pat. 6187779 USA. Cell Pathways, Іпс. // РЖХ. 2002. № 3. С.13.
89. Shisokoo J., Shirsath S., Rathod J.S., Yande O. Design, synthesis and antihistaminic (H1) activity of some condensed3-aminopyrimidin-4(3H)-ones. // Eur. J. Med. Chem. 2000. V. 35. № 3. P. 351 358.
90. Rotella D.P., Sun Z., Zhu Y., Krupinski J. Optimization of substituted N-3-benzylimidazoquinazolinone Sulfonamides as potent and Selective PDE 5 Inhibitors. // J.Med. Chem. 2000. V. 43. № 26. P. 5037 5043.
91. Rotella D.P., Sun Z; Zhu J.; et al. N-3-Substituted imidazoquinazolinones: Potent and Selective PDE 5 inhibitors as potential agents for treatment of erectile dysfunction. // J. Med. Chem. 2000. V. 43. P. 1257 1263.
92. Vishnu J. R., Farhanullah В. Т., Arvind K. S. Synthesis and antihyperglycemic activity of suitably functionalized 3H-quinazolin-4-ones // Bioorg. & Med. Chem. 2003. V. 11. № 11. P. 2439 2444.
93. Substituted 2(4-piperidyl)-4r(3H)-quinazolinones and 2-(4-piperidyl)-4(3H)-aza quinazolinones: Pat. 6258819 USA Syntex (USA) LLC, Clare Douglas, O'Yang Counde // РЖХ. 2002. №12. С. 13.
94. Maun-Sen H., Li-Jiaw H., Sheng-Chu K., Yi X., Bastow K. 6-Alkylaminoand 2,3-dihydro-3'-methoxy-2-phenyl-cytoxicity, and inhibition, of tubulinpolymerization. // J. Med. Chem. 2000. V. 43. № 23. P. 4479 4487.
95. Daidone G., Raffa D., Plescia S. et al. Synthesis and pharmacological Study of ethyl l-methyl-5-(substituted 3,4-dihydro-4-oxoquinazolin-3-yl)-lH-pyrazole-4-acetates // Eur. J. Med. Chem. 2001. V. 36. № 9. P. 737 742.
96. Hamad E.A., Arab M.E. Synthesis and biological activity of thioxo-[lH]-5-spyrocyclohexyl-imidazo[4,3-b]quinazolone and 8-azaquinazolone derivatives. // Posph., Sulfur and silicon and Relat. Elem. 2001. № 173. P. 105 113.
97. Green D., Percival A. European Patent Application: Quinazoline compounds agricultured compositions containing them and their use as fungicides and plant growthregulators. EP №0183458 Al (1985).
98. 2-Fluoronethyl-3-o-tolyl-6-amino-4(3H)-quinazolinone. Ichizo I., Iheda T. Tanabe Seiyaky Co., Ltd. Japan; US Patent 3, 966, 731 (1985).
99. Brenk R., Meyer E., Reuter K. et al. Crystallographic Study of Inhibitors of tRNA-guanine Transglycosylase Suggests a New Structure-based Pharmacophore for Virtual Screening // J. Molec. Biol. 2004. V. 338. P. 55 75.
100. Ramadan A.M. Structural and biological aspects of copper (II) complexes with 2-methyl-3-amino-(3 H)-quinazolin-4-one // J. of Inorg. Biochem. V. 65. P. 183 189.
101. Anshu D., Ruby S., Pritima S. Green chemical multi-component one-pot synthesis of fluorinated 2,3-disubstituted quinazolin-4(3H)-ones under solvent-free conditions and their anti-fungal activity // J. Fluorine Chem. 2004, V. 125. P. 1835 1840.
102. Ефимов В.В., Блажко В.И. Применение блокатора серотониновых рецепторов кетансерина в комплексном лечении больных с хроническим обструктивным бронхитом // Клин. Мед. 1991. № 5. С. 63 66.
103. Метелица Т. В. Серотонин, его физиологическая и патофизиологическая роль// Кардиология. 1989. №9. С. 120 125.
104. Белєнічев І.Ф., Коваленко C.I., Бражко О.А., Карпенко О.В. Дослідження антиоксидантної хіназоліл-4-(хіноліл-4)-тіо-a(b)-карбонових кислот та їх похідних за умов ініціювання вільно-радикальних процесів in vitro та моделювання ішемії головного мозку // Ліки. 2001. № 5. С. 28 33.
105. Sasaki T., Yoshioka T., Suzuki Y. Heteroaromaticity. XLIV/ Reactivities of benzoyl cyanid N-oxide and some derivatives therefrom // Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1971. V. 44. P. 185 189.
106.Abdelhamid A., Khalifa F., Ghabrial S. Heterocycles from nitrile oxides. Synthesis and reactions of 2-thienoylhydroxamoyl chloride // Phosphorus and Sulphur and the Related Elements. 1988. V. 40. P. 41 46.
107.Zohdi H., Osman T., Abdelhamid A. Heterocycles from pyrazoloylhydroxymoil chloride: synthesis of certain quinoxaline, benzothiadiazine, benzoxadiazine, quinazolinone, imidazo[1,2-a]pyridine, imidazo[1,2-a]pyrimidine, isoxazole, pyrazolo[3,4-d]pyridazine and pyrrolidino[3,4-d]isoxazolia-4,6-dione derivatives //J. of the Chinese Chem. Soc. 1997. V. 44. P. 617 623.
108. Stolberg V., Mosher W., Wagner-Jauregg T. Synthesis of a series of vicinally substituted hydroxamic acids // J. Am. Chem. Soc. 1957. V. 19. P. 2615 2617.
109. Общая органическая химия // Под ред. Бартона, Уоллиса. М.: Химия. 1983, 4, 505
110. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М.: Химия, 1968. - 944 с.
111. Вейганд К. Методы эксперимента в органической химии: В 3 т. М.: Изд-во ин. лит., 1950. Т. 3: Методы анализа 200 с.
112. Органические растворители / Вайсберггер А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Тупс Э. / -М.: Изд-во Ин. лит., 1958. -543 с.
113. Державна Фармакопея України 1-е видання / Державний департамент з контролю за якістю, безпекою та виробництвом лікарських засобів і виробів медичного призначення. Харків: ВГ РІРЕГ”, 2001. 531 с.
114. Griffitts J. Practical aspects of colour prediction of organic dye molecules // Dyes and Pigments. 1982. Vol.3. P. 211-233.
115. Лагунин А.А., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерный поиск потенциальных антигипертензивных соединений комбинированного действия. // Хим.-фарм. журн. 2001. №35 (7). С. 28 34.
116. Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного. // Химия в России. 1999. № 2. С. 8 12.
117. Anzali S., Barnickel G., Cezanne В. et al. Discriminating between drugs and non-drugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS). // J. Med. Chera. 2001. 4 (15). P. 2432 2437.
118.Filimonov D., Poroikov V., Borodina Yu., Gloriozova T. Chemical similarity assessment through multilevel neighborhoods of atoms: definition and comparison with the other descriptors. // J.Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. 39 (4). P. 666 670.
119.Lagunin A., Stepanchikova A., Filimonov D., Poroikov V. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances // Bioinformatics. 2000. 16 (8). P. 747 748.
120.Poroikov V.V., Filimonov D.A., Borodina Yu.V. et al. Robustness of biological activity spectra predicting by computer program PASS for non-congeneric sets of chemical compounds. // J. Chem. Inform. Comput. Sci. 2000. 40 (6). P. 1349 1355.
121.Poroikov V., Akimov D., Shabelnikova E., Filimonov D. Top 200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided prediction? // SAR and QSAR in Environmental Research. 2001. 12 (4). P. 327 344.
122.A bone marrow-derived murine macrophage model for evaluating efficacy on antimycobacterial drugs under relevant physiological conditions / Skinner P.S., Furney S.K., Jacobs M.R. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1994. Vol.38, №11. P.1557-2563.
123.Микробиология / И.Л. Дикий, И.И. Сидорчук, И.Ю. Холупяк и др. Х.: Изд-во НФаУ, 2002. 404 с.
124.Берхин Е.Б. Методы изучения действия новых химических соединений на функцию почек // Хим.-фарм. журн. 1977. Т.11, №5. С.3-11.
125.Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) / За ред.О.В.Стефанова .- К.: Видавничій дім „Авіцена”, 2001. С.292-297.
126. Хаджай Я.И. О графическом способе определения эффективной дозы и её доверительных границ при учете реакций в градуированной форме // Фармакология и токсикология 1968, № 1. С. 118-123.
127. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1990. 352 с.
128. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ, предлагаемых в качестве нестероидных противовоспалительных средств / ФК МЗ Украины. К. 1994. -40 с.
129.Захаржевский А.С. Влияние некоторых производных индола на нервную систему. - Дисс. канд. мед. Наук. Минск, 1962. - С. 78-80.
130.Vanjari H., Pande R. Hydroxamic acids: proton donor and acceptor strength for use in drug design // J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2003. V. 33. P. 783-788.
131.Burgos E., Roos A.K., Mowbray S., Salmon L. Synthesis of 5-deoxy-5-phospho-d-ribonohydroxamic acid: a new competitive and selective inhibitor of type B ribose-5-phosphate isomerase from Mycobacterium tuberculosis // Tetrahedron. 2005. V. 46. P. 3691-3694.
132.Santucci M. B., Ciaramella A., Mattei M., et al. Batimastat reduces Mycobacterium tuberculosis-induced apoptosis in macrophages // International Immunopharmacology. 2003. V. 3. P. 1657-1665.
133.Margueron R., Duong V., Castet A., Cavaillès V. Histone deacetylase inhibition and estrogen signalling in human breast cancer cells // Biochemical Pharmacology. 2004. V. 68. P. 1239-1246.
134.Rundall B.K., Denlinger C.E., Jones D.R. Combined histone deacetylase and NF-κB inhibition sensitizes non-small cell lung cancer to cell death // Surgery. 2004. V. 136. P. 416-425.
135.Armeanu S., Pathil A., Venturelli S. et al. Apoptosis on hepatoma cells but not on primary hepatocytes by histone deacetylase inhibitors valproate and ITF2357 // J. of Hepatology. 2005. V. 42. P. 210-217.
136.Tumey L. N., Bom D., Huck B. et al. The identification and optimization of a N-hydroxy urea series of flap endonuclease 1 inhibitors // Bioorg. & Med. Chem. 2005. V. 15. P. 77-281.
137.Calí P., Nærum L., Mukhija L., Hjelmencrantz A. Isoxazole-3-hydroxamic acid derivatives as peptide deformylase inhibitors and potential antibacterial agents // Bioorg. & Med. Chem. 2004. V. 14. P. 5997-6000.
138.Греков А.П., Веселов В.Я. Физическая химия гидразина. Киев: Наукова думка. 1979. С. 26.
139.Шемчук Л.А., Черных В.П., Шемчук Л.М. Роль ацетата натрия в реакции циклодегидратации глутараниловых кислот. // ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 4. С. 258 260.
140.Шемчук Л.А. Превращения N’-антранилоилгидразидов дикарбоновых кислот: синтез производных хиназолин-4-она // ЖОрХ. 1998. Т. 34. С. 568 571.
141.Шемчук Л.А., Черных В.П., Иванова И.Л. и др. Превращения диацильных производных антранилогидразида в условиях циклодегидратации //ЖОрХ. 1999. Вып. 35. С. 305 308.
142.Гриценко И.С. Синтез, физико-химические исследования и биологическая активность производных аренсульфогидразидов янтарной кислоты // Автореф. дисс. докт. хим. наук. Харьков. 1992. 70 с.
143.Nagasaka T., Hamaguchi F., Ozava N., Ohki S. The reaction of o-Ethyl Succinimide with Primary and Secondary Amines. A Simple Synthesis of Some 4(3H)-Quinazolones and Quinazolones Having Propionic Acid at 2-Position// Heterocycles. 1978. V. 9. P. 1375