СИНТЕЗ, БУДОВА ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ БРОМ- і СУЛЬФАМОЇЛЗАМІЩЕНИХ ОРТО-ХЛОРБЕНЗОЙНИХ, N-R-АНТРАНІЛОВИХ КИСЛОТ ТА ЇХ ПОХІДНИХ : "СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ бром- и СУЛЬФАМОИЛЗАМИЩЕНИХ ОРТО-ХЛОРБЕНЗОЙНИХ, N-R-антраниловая кислоты и их производные "

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

КОБЗАР НАТАЛІЯ ПЕТРІВНА

УДК 542.91:54.04:57.025:547.581.2:547.583.5

"СИНТЕЗ, БУДОВА ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ БРОМ-
і СУЛЬФАМОЇЛЗАМІЩЕНИХ ОРТО-ХЛОРБЕНЗОЙНИХ,
N-R-АНТРАНІЛОВИХ КИСЛОТ ТА ЇХ ПОХІДНИХ"

15.00.02 ФАРМАЦЕВТИЧНА ХІМІЯ ТА ФАРМАКОГНОЗІЯ

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник Ісаєв Сергій Григорович,
кандидат фармацевтичних наук, доцент

Харків 2008

ЗМІСТ
ЗМІСТ.. 2
Перелік скорочень. 4
вступ.. 5
РОЗДІЛ 1 СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ БЕНЗОЙНОЇ ТА N-АРИЛАНТРАНІЛОВИХ КИСЛОТ (Огляд літератури) 10
1.1. Синтез, фізико-хімічні властивості заміщених бензойної кислоти та їх похідних. 10
1.2. Синтез та фізико-хімічні властивості N-фенілантранілової кислоти та її похідних. 16
1.3. Біологічна активність похідних бензойної кислоти. 20
1.4. Біологічна активність похідних N-фенілантранілових кислот. 26
РОЗДІЛ 2 СИНТЕЗ І ФІЗИКО-ХІМІЧНі властивості ПОХІдних 5-бром-2-аміно-, 5-бром- та 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот.. 32
2.1. Синтез, фізико-хімічні властивості анілідів 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти 32
2.2. Синтез, будова та фізико-хімічні властивості амідів, гідразидів та R-іденгідразидів 5-бром-2-хлорбензойної кислоти. 39
2.3. Синтез, будова та властивості 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот та їх похідних 60
2.3.1. Синтез, будова 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот.. 62
2.3.2. Синтез, будова метилових ефірів 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот та вивчення їх реакцій амідування та гідразинолізу. 65
2.3.3. Синтез, будова, властивості D-(+)-глюкозиламонієвих солей 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот.. 74
Експериментальна частина.. 77
Висновки. 81
РОЗДІЛ 3 СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ЗАМІЩЕНИХ 5-БРОМ- та 5-бром-3-сульфамоїл-N-ФЕНІЛАНТРАНІЛОВИХ КИСЛОТ і їх похідних.. 83
3.1. Методи синтезу та аналізу заміщених 5-бром- і 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот. 83
3.1.1. Методи синтезу, фізико-хімічні властивості заміщених 5-бром- і 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот.. 83
3.1.2. Кількісний аналіз 5-бром- та 5-бром-3-сульфамоїл-N‑фенілантранілових кислот методом двофазного титрування. 96
3.2. Синтез калієвих та D-(+)-глюкозиламонієвих солей 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот та їх властивості 101
3.3. Синтез, властивості та реакційна здатність ефірів 5-бром-N-фенілантранілових кислот 109
3.4. Синтез, будова та властивості бензоатів і N-фенілантранілатів на основі заміщених 9-аміноакридину. 113
Експериментальна частина.. 119
Висновки. 125
РОЗДІЛ 4 обговорення БІОЛОгічної АКТИВНоСТі ПОХІДНИХ БРОМ- і сульфамоїлзаміщених о-хлорбензойних та N-R-АНТРАНІЛОВИХ КИСЛОТ.. 126
4.1. Біологічна активність анілідів 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти. 126
4.2. Біологічна активність амідів, гідразидів та R-іденгідразидів 5-бром-2-хлорбензойної кислоти 130
4.3. Біологічна активність 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот та їх похідних. 135
4.4. Фармакологічна активність 5-бром- та 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот, їх метилових ефірів, калієвих та D‑(+)-глюкозиламонієвих солей. 140
4.5. Фармакологічна активність бензоатів та N-фенілантранілатів заміщених 9-аміноакридинію 147
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ.. 155
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.. 157

Перелік скорочень
Alk алкіл
Ar арил
Ht гетерил
R радикал
АНД - аналітична нормативна документація
БАР біологічно активні речовини
д дуплет
DE доза ефективна
DL доза летальна
ДМСО диметилсульфоксид
ДМФА диметилформамід
ДФУ Державна фармакопея України
ІЧ- інфрачервоний
м мультиплет
м.ч. мільйонні частки
МПК - мінімальна пригнічуюча концентрація
нм нанометр
НПЗЗ нестероїдні протизапальні засоби
ПМР протонний магнітний резонанс
с синглет
т триплет
УФ ультрафіолетовий
ЯМР ядерний магнітний резонанс

вступ
Актуальність теми. Перспективним науковим напрямком у плані пошуку біологічно активних речовин є дослідження в галузі орто-галогенбензойних, N‑ацильних похідних антранілової та N-фенілантранілової кислот і їх похідних. На основі вищеназваних структур створені лікарські препарати (фуросемід, мефенамова кислота, дифторант та ін.), які широко застосовуються для лікування різних захворювань. За останнє двадцятиріччя в літературі з’явилась значна кількість публікацій (Є.Я. Лєвітін, 1995-2003, С.Г. Ісаєв, 1990-2006, О.М. Свєчнікова, 1988-2005 та ін.) про різнобічну біологічну дію вищеназваних похідних. Одним із напрямків пошуку нових біологічно активних речовин є синтез сполук, які поєднують у своїй структурі декілька фармакофорів, що дозволяє модифікувати будову речовин і виявляти ряд закономірностей зв’язку «хімічна структура біологічна дія».
Дані обставини визначили необхідність подальшого розширення хімічного і фармакологічного вивчення раніше не досліджуваних похідних 5-бром-2-хлорбензойної, 5-бром-N-R-антранілових кислот та їх 3-сульфамоїлзаміщених, які містять у своїй структурі фрагменти щавлевої, бурштинової кислот, органічні основи (глюкозамін, 9-аміноакридин) і інші угруповання аліфатичної, ароматичної та гетероциклічної природи.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету та за республіканською програмою «Фармація» - «Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення залежності структура дія”, створення нових лікарських препаратів» (№ державної реєстрації 0198U007011).
Мета і завдання дослідження. Метою даної роботи є синтез нових потенційних субстанцій в ряду похідних 5-бром-2-хлорбензойної, 5-бром-N-R-антранілових кислот та їх 3-сульфамоїлзаміщених, встановлення структури одержаних речовин за допомогою сучасних фізико-хімічних методів, дослідження реакційної здатності та вивчення біологічної активності.
Для досягнення зазначеної мети були поставлені наступні завдання:
· розробити препаративні методики одержання анілідів 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти;
· здійснити синтез амідів, гідразидів, R-іденгідразидів 5-бром-2-хлорбензойної кислоти;
· розробити методику синтезу 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот і на їх основі синтезувати метилові ефіри, аміди та продукти їх циклізації;
· вивчити реакцію гідразинолізу метилових ефірів 5-бром-2-хлор- та 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот і дослідити можливість утворення гідразидів або 3-оксо-1,2-дигідроіндазолів при різних умовах проведення реакції;
· синтезувати 5-бром- та 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілові кислоти різними способами, провести їх порівняльний аналіз та розробити експрес-методику їх кількісного визначення;
· з метою пошуку біологічно активних речовин одержати метилові ефіри, D‑(+)‑глюкозиламонієві та калієві солі 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних, 5‑бром- і 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот;
· з метою оптимізації пошуку сполук з антимікробною дією ресинтезувати заміщені 9-аміноакридину і на їх основі одержати солі з 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойними та 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантраніло-вими кислотами;
· довести будову та індивідуальність синтезованих сполук фізико-хімічними методами (ІЧ-, УФ-, ПМР-спектроскопією, хроматомас-спектрометрією), хроматографією в тонкому шарі сорбенту і в деяких випадках зустрічним синтезом;
· здійснити біологічний скринінг синтезованих сполук, визначити залежність їх біологічної активності від хімічної будови, виявити перспективну субстанцію для подальших поглиблених фармакологічних досліджень і розробити для цієї речовини проект АНД.
Об’єкти дослідження: похідні 5-бромантранілової, 5-бром-2-хлор-, 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних, 5-бром- та 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантрані-лових кислот і продукти їх хімічних перетворень.
Предмет дослідження: методи синтезу, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 5-бромантранілової, 5-бром-2-хлор-, 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних та 5-бром- і 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот.
Методи дослідження: синтез сполук здійснювали з використанням різноманітних хімічних реакцій: сульфохлорування, конденсації, галогенування, етерифікації, амідування, гідразинолізу, циклізації, солеутворення; аналіз структури одержаних речовин проводили з використанням сучасних фізико-хімічних методів: хроматографії, ІЧ-, УФ-, ПМР-спектроскопії, хроматомас-спектрометрії, аналіз одержаних результатів та їх узагальнення; біологічну активність досліджували з використанням стандартних методик.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше синтезовано 125 неописаних у літературі сполук на основі 5-бромантранілової, 5-бром-2-хлор- і 5‑бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних та 5-бром- і 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот, які проявляють протизапальну, анальгетичну, діуретичну, гіпоглікемічну, протимікробну та протигрибкову активність. В процесі виконання роботи удосконалені препаративні методики синтезу анілідів 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти, амідів, гідразидів 5-бром- і 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних та 5-бром- і 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантра-нілових кислот. Показано, що при гідразинолізі метилових ефірів або хлорангідридів 5-бром- і 5‑бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот в залежності від умов проведення реакції, від природи та положення замісників в ароматичній системі утворюються гідразиди або відповідні заміщені 3-оксо-1,2-дигідроіндазолу (інформаційний лист №266-2003).
Удосконалені та апробовані методики синтезу бромзаміщених N‑фенілантранілових кислот. Запропонований спосіб синтезу N-фенілантранілових кислот з використанням каталізатору фазового переносу (інформаційний лист №45-2007) та розроблено експресну методику їх кількісного визначення (інформаційний лист №44-2003).
На основі проведених досліджень виявлено ряд закономірностей та встановлено зв’язок між хімічною будовою сполук та біологічною дією. За результатами фармакологічного скринінгу виявлено сполуку 5-бром-N-(2′-карбокси-4′-бромфеніл)антранілова кислота, яка проявляє виражену анальгетичну, протизапальну, діуретичну та протигрибкову активність при низькому рівні токсичності, на яку отримано патент України № 79903; для неї розроблено методики ідентифікації та кількісного визначення, на основі яких створений проект аналітичної нормативної документації.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблені препаративні методики синтезу бром- і сульфамоїлзаміщених орто-хлорбензойних, N‑R‑антранілових кислот та їх похідних, результати фізико-хімічних досліджень і фармакологічного скринінгу, встановлений зв’язок між хімічною структурою та біологічною активністю для синтезованих сполук мають практичне значення для науковців, які займаються пошуком нових біологічно активних речовин. За результатами експериментальних досліджень опубліковано 3 інформаційних листа.
Результати, отримані при виконанні даної роботи, впроваджено в наукову та навчальну діяльність ряду вищих навчальних закладів України.
Особистий внесок здобувача. Особисто автором проведено аналіз літературних джерел щодо методів синтезу, хімічних властивостей та біологічної активності похідних бензойної і N-R-антранілових кислот; виконана експериментальна частина, яка включала в себе синтез нових сполук, визначення їх реакційної здатності та фізико-хімічних властивостей; аналіз та інтерпретація ІЧ-, УФ-, ПМР-, хроматомас-спектрів, результатів біологічного скринінгу. Разом з науковим керівником виконана постановка задач, узагальнення результатів та формулювання висновків.
Апробація результатів дисертації.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
1. З метою пошуку біологічно активних субстанцій синтезовано аніліди 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти, ефіри, аміди, гідразиди, R-іденгідразиди 5-бром- і 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних та 5-бром- і 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот, а також їх солі калієві, D-(+)-глюкозамонієві, 9‑аміноакридинію.
2. Будову та індивідуальність 125 неописаних в літературі синтезованих сполук підтверджено даними елементного аналізу, ІЧ-, УФ-, ПМР-спектроскопією, хроматомас-спектрометрією, в деяких випадках зустрічним синтезом і якісними реакціями, а чистоту хроматографією в тонкому шарі сорбенту.
3. Запропоновані оптимальні методи синтезу анілідів 4-бром-2-карбоксисукцинанілової, алкіл-, ариламідів, гідразидів, R-іденгідразидів 5-бром- та 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот:
· показано, що гідразиноліз метилових ефірів або хлорангідридів заміщених орто-хлорбензойних кислот в залежності від природи, положення замісників в ароматичній системі, температурного режиму реакції призводить до утворення гідразидів або продуктів циклізації відповідних заміщених 3-оксо-1,2-дигідроіндазолу.
4. Проведено порівняльний аналіз способів синтезу 5-бром- і 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот:
· запропоновано альтернативний спосіб синтезу 5-бром-N-фенілантранілових кислот шляхом взаємодії N-ацетил-5-бромантранілової кислоти з заміщеними галогенбензолу з використанням каталізатору фазового переносу натрію олеату;
· розроблена методика кількісного визначення 5-бром- і 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот методом двохфазного титрування в системі октанол вода;
· з метою пошуку нових біологічно активних сполук на основі N‑фенілантранілових кислот синтезовані метилові ефіри, водорозчинні калієві та D-(+)-глюкозамонієві солі.
5. З метою пошуку нових протимікробних засобів синтезовані 3-сульфамоїлзаміщені 5-бром-2-хлорбензоати та 5-бром-N-фенілантранілати 9-аміноакридинію.
6. За результатами біологічного скринінгу 110 сполук знайдені малотоксичні речовини з високою протизапальною, анальгетичною, діуретичною, фунгістатичною, бактеріостатичною активністю та встановлено ряд закономірностей зв’язку «структура-активність-токсичність», які можуть бути використані для цілеспрямованого пошуку біологічно активних субстанцій.
Для подальших доклінічних досліджень у план науково-дослідної роботи кафедри фізіології НФаУ рекомендовано 5-бром-N-(2’-карбокси-4’-бромфеніл)антранілову кислоту, яка проявляє високу анальгетичну, протизапальну, діуретичну та фунгістатичну активність. На цю субстанцію розроблений проект АНД.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Пассет Б.В. Основные процессы химического синтеза биологически активных веществ. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. 376 с.
2. Компендиум 2001/2002 лекарственные препараты /Под ред. В.Н.Коваленко, А.П. Викторова. К.: МОРИОН, 2001. 1536 с.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 14-е изд., испр. и доп.- М.:ООО "Издательство Новая Волна", 2002. 608 с.
4. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.:АстраФармСервис, 1997. 1504 с.
5. Пат. 2139849, Россия, МПК6 C07C63/06, 51/215, 51/42. Способ получения бензойной кислоты или бензоата натрия: Пат. 2139849, Россия, МПК6 C07C63/06. Бровенко А.Л., Грожан М.М. (RU); Бровенко А.Л.(RU). №96104574/04; Заявл.06.03.1996; Опубл. 20.10.1999. 4 с.
6. Пат. 1369226 A1, Россия, МПК6 C07C63/06. Способ получения бензойной кислоты: Пат. 1369226 A1, Россия, МПК6 C07C63/06. Грожан М.М. и др. (RU); Институт горючих ископаемых (RU). № 3641348/04; Заявл.26.07.1993; Опубл. 09.08.1995. 4 с.
7. Oxidation of toluenes to benzoic acids by oxygen in non-acidic solvents / Yang F., Sun J., Zheng R., et al. // Tetrahedron. 2004. Vol.60, №5. P.1225-1228.
8. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории: Пер.с нем. М.: Мир, 1999. 704 с.
9. Галстян Г.А. Реакции озона с алкилбензолами в жидкой фазе // Журн. физической химии. 1992. Т.66, №4. С. 875-878.
10. Галстян Г.А. Особливості реакції озону з метилбензолами // Вісник фармації. 2001. - №3(27). С.30.
11. Пат. 2155184, Россия, МПК7 C07C63/06. Способ получения бензойной кислоты: Пат. 2155184, Россия, МПК7 C07C63/06. Кутянин Л.И. и др. (RU); ОАО "Химпром" (RU). № 99109303/04; Заявл. 27.04.1999; Опубл. 27.08.2000. 4 с.
12. Пат. US6268527В1, США, МПК7 C07C51/10. Method for producing benzoic acid derivatives: Пат. US6268527В1, США, МПК7 C07C51/10. Koide М. etal. (JP); Central Glass Company, Limited (JP). № 09/452945; Заявл. 02.12.1999; Опубл.31.07.2001. 8 c.
13. Синтез на основе оксидов углерода. ІІІ. Синтез п-оксибензойной кислоти карбоксилированием фенола калийэтилкарбонатом / Суербаев Х.А., Ахметова Г.Б., Михненко О.Е., Шалмагамбетов К.М. // Вестник КазНУ. Сер. Хим. 2003. - №4. С.6-8.
14. Ковтуненко В.О. Лікарські засоби: Навч. посібник. Київ; Ірпінь: ВТФ Перун”, 1997. 464 с.
15. Пат. 2187496 Россия, МПК7 C07C229/56. Способ получения антраниловой кислоты: Пат. 2187496 Россия, МПК7 C07C229/56 Кутянин Л.И. и др.(RU); Волгогр. ОАО «Химпром». № 2001115535/04; Заявл. 05.06.2001; Опубл. 20.08.2002.
16. Органическая химия. В 4-х частях. Ч.3 / О.А.Реутов, А.Л.Курц, К.П.Бутин. М.: БИОНОМ. Лаборатория знаний, 2004. 544 с., ил.
17. Пат. 2034825, Россия, МПК6 C07C63/70, 51/265. Способ получения о‑хлорбензойной кислоты: Пат. 2034825, Россия, МПК6 C07C63/70, 51/265. Севодин В.П. и др. (RU); НПО «Фитохим» (RU). №5067459/04; Заявл. 30.09.1992; Опубл. 10.05.1995. 3 с.
18. Ткач А.О. Синтез, будова і біологічна активність похідних о-хлор-(гідразино)бензойних , N-R-антранілових кислот та акридину: Дис. канд. фарм. наук: 15.00.02; - Захищена 16.04.99; Затв. 19.06.99. Харків, 1999. 165 с.: іл. Бібліогр.: с.144-165.
19. Жиляєва Г.М. Синтез і дослідження нових біологічно активних речовин в ряду хлор- та нітропохідних бензойної та 2-N-фенілантранілової кислоти: Автореф. дис. канд.фарм.наук / ДНЦЛЗ. Харків, 1996. 26 с.
20. Two Efficient Methods for the Preparation of 2-Chloro-6-methylbenzoic Acid / Daniewski A., Liu W., Püntener K. et al. // Org. Proc. Res. Dev. 2002. Vol.6, Iss.3. P.220 -224.
21. Process Development of an Inherently Safer Oxidation: Synthesis of 2-Chloro-6-methylbenzoic Acid in the R411 Manufacturing Process / Lopez F. C., Shankar A., Thompson M. et al. // Org. Process Res. Dev. 2005. Vol. 9, Iss.6. P.1003 -1008.
22. Основы органической химии лекарственных веществ / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Щендрик. М.: Химия, 2001. 192 с.
23. Общая органическая химия. В 10 Т. М.: Химия, 1983. Т. 4. 726 с; Т.5. 717 с.
24. Дослідження реакційної здатності похідних сульфамоїлбензойної кислоти як перспективних нестероїдних протизапальних засобів / О.М. Гайдукевич, О.М. Свєчнікова, М.Ю. Голік та ін. // Вісник фармації. 1995. - № 1. С.49-52.
25. Бризицький О.А. Синтез, фізико-хімічні властивості, реакційна здатність та біологічна активність похідних нітробензойної та аміно- і нітро-N-фенілантранілової кислот: Дис. канд. фарм. наук: 15.00.02; Захищена 25.02.05. Затв. 08.06.05. Харків, 2005. 209 с.: іл. Бібліогр.: С.179-209.
26. Дынник Е.В. Синтез, биологическая активность 7-сульфамоилзамещенных акридина и исходных для их получения ароматических кислот: Дис. канд. фарм. наук: 15.00.02; - Защищена 29.04.86; Утвержд. 01.10.86. Харьков. 1986. 184 с.: ил. Библиогр.: с.166-184.
27. Алкил-, арил- и гетериламиды бензойной кислоты — перспективний класс анальгетиков нового поколения / ЛевитинЕ.Я., АнтоненкоО.В., КабачнийВ.И. и др. // Провизор. 1999. - №13. С.38-39.
28. Органикум : в 2 т. / Пер. с нем. М.: Мир, 1992. Т.2 -474 с.
29. Общая органическая химия: В 12 т. / Под ред. Д. Бартона, В.Д. Оллиса:. - М.:Химия, 1982. Т.2: Кислородсодержащие соединения / Пер. с англ. Н.К. Кочетков. - 672 с.
30. Ісаєв С.Г., Жиляєва Г.М., Дроговоз С.М. Вивчення реакції гідразинолізу метилового ефіру 2-хлор-3-нітробензойної кислоти // Тез. доп. XVI Української конф. з органічної хімії. - Тернопіль, 1992. - С. 143.
31. Свєчнікова О.М. Реакційна здатність гідразидів похідних 2-хлорбензойної кислоти // Вісник фармації. 1997. - №1(15). С.9-11.
32. Греков А.П., Веселов В.А. Физическая химия гидразина. Киев: Наукова думка, 1979. 264 с.
33. Микитенко Е.Е. Синтез, реакционная способность и биологическая активность производных нитрогалоидбензойной и фенилантраниловой кислот: Автореф. дис. канд. фарм. наук / ВНИИХТЛС Харьков, 1990. 23 с.
34. Свєчнікова О.М. Реакційна здатність, зв'язок структура-біологічна активність та використання похідних N-фенілантранілової кислоти та акридину: Дис. д-ра хім. наук: 02.00.03; - Захищена 23.04.1999; Затв. 10.11.1999. Харків, 1999. 295 с.: іл. Бібліогр.: с.245-295.
35. Голік М.Ю. Синтез, реакційна здатність та біологічна активність сульфамоїльних заміщених бензойної і фенілантранілової кислот: Дис. канд. хім. наук: 15.00.02; - Захищена 13.05.94; Затв. 13.05.94. Харків, 1994. -170 с.: іл. Бібліогр.: с.152-170
36. Костіна Т.А. Синтез, реакційна здатність та біологічна активність похідних о-галогенбензойної та фенілантранілової кислот: Дис. канд. хім. наук:15.00.07; - Захищена 26.04.1996; Затв. 26.04.1996 Харків, 1996. 153 с.: іл. Бібліогр.: с.145-153.
37. Антраниловая кислота и ее ацильные производные. Синтез, свойства и химические превращения / П.А. Безуглый, И.В. Украинец, В.И. Трескач и др.; Харьк. гос. фармац. ин-т. Харьков, 1989. 49 с. Рус. Деп. в УкрНИИНТИ 21.09.89, № 2066 - Ук89.
38. Assay of some ophthalmic drugs with ammonium meta vanadate reagent / B.K. Dubey, R. Upadhyay, A.K. Tiwari et al. // J.IndianChem.Soc. 2004. Vol.81, №6. Р. 511-514.
39. Бурмистрова Н.А., Муштакова С.П., Никоноров П.Г. Сульфофенилантра-ниловая кислота новый реагент на палладий // Журн. аналит. хим. 2005. Т.60, №2. С. 144-148.
40. Панкратов А.Н., Щавлев А.Е. Протолитические, окислительно-восстановительные и полярные свойства реагентов ряда дифениламина: квантовохимическая оценка // Журн. аналит. химии. 2001. Т.56, №2. С. 143-150.
41. Use of N,N-dimethylformamide as solvent in the synthesis of N-phenylanthranilic acids / Pellón R.F., Carrasco R., Márquez T. et al. // Tetrahedron Lett. 1997. Vol.38, Iss.29. P. 5107-5110.
42. Левитин Е.Я. Синтез и биологическая активность производных галогенбензойных кислот и акридинов, созданных на их основе: Дис. доктора фарм. наук.: 15.00.02; Защищена 27.01.2004; Утвержд. 08.06.2004. Москва, 2004. 315 с.: ил. Библиогр.: с. 274-315.
43. Пат. 2067087, Россия, МПК6 C07C227/08, 229/58. Способ получения N‑фенилантраниловой кислоты: Пат. 2067087, Россия, МПК6 C07C227/08, 229/58. Помогаева Л.С. и др. (RU); НПО «НИОПИК» (RU). №93043685/04; Заявл. 30.08.1993; Опубл. 27.09.1996. 6 с.
44. Пат. US6686499, США, МПК7 C07С229/00. Method for making 2-(N-phenylamino)benzoic acids: Пат. US6686499, США, МПК7 C07С229/00. Chen M. et al. (US); Warner-Lambert Company (US). №091913872; Заявл. 16.02.2000; Опубл. 03.02.2004. 5 c.
45. Пат. 28857 Україна, МПК6 С07С321/28. Спосіб отримання N-(4-дифторметилтіофеніл)антранілової кислоти: Пат. 28857 Україна, МПК6 С07С321/28. Безпалько Л.В., Шаламай А.С., Макітрук В.Л., ДашевськаТ.О.; Наук.-вироб.центр «Борщагів.хім.-фарм.з-д». - №97105051; Заявл. 15.10.97; Опубл. 16.10.2000.
46. Maite L. Docampo Palacios, Rolando F. Pellón Comdom. Synthesis of N‑phenylanthranilic acid derivatives using water as solvent in the presence of ultrasound irradiation // Synthetic Communications. 2003. Vol. 33, №10. P.1771-1775.
47. Mei X., August A.T., Wolf C. Regioselective Copper-Catalyzed Amination of Chlorobenzoic Acids: Synthesis and Solid-State Structures of N-Aryl Anthranilic Acid Derivatives // J.Org.Chem. 2006. Vol.71, №1. P.142-149.
48. Синтез нітро-N-фенілантранілових кислот у твердій фазі та їх біологічна активність / С.Г. Ісаєв, І.А. Зупанець, О.О. Павлій, Л.В. Брунь // Вісник фармації 2001. - № 3 (27). С. 44-45.
49. Применение некоторых соединений меди в качестве катализаторов в синтезе N-(4-этоксифенил)-4-нитрофенилантраниловой кислоты / Н.С.Зефиров, И.И.Тюляев, Г.П. Панова и др.// Журн. прикл. химии. 1991. Т.64, №8. С. 1693-1696.
50. Синтез, строение и биологическая активность метиловых эфиров замещенных N-фенилантраниловой кислоты / С.Г. Исаев, Т.В. Алексеева, Н.А. Марусенко и др. // Лекарства-человеку. 2001. Т.14, №1. С. 128-134.
51. Методы синтеза ариламидов замещенных 3-нитро-2-N-фенилантраниловых кислот и их биологическая активность / А.А. Ткач, С.Г. Исаев, З.Г. Еремина и др. // Лекарства-человеку. 1998. Т.8. С.231-233.
52. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості анілідів нітрозаміщених N-фенілантранілових кислот / О.А. Бризицький, О.М. Свєчнікова, С.Г. Ісаєв, О.А. Ткач // Фармац. журн. 2003. - №1. С. 56-60.
53. Сим Г. Синтез, биологическая активность и использование в аналитической практике производных фенилантраниловой кислоты: Автореф. дис. канд. фарм. наук: /ВНИИХТЛС Х., 1990. 23 с.
54. Получение, физико-химические свойства и биологическая активность гидразидов 3-нитро-N-фенилантраниловых кислот и 5-нитро-9-N-ариламинопроизводных акридина / С.Г. Исаев, В.Д. Яременко, Л.В.Садова, Е.А. Долгарева // Лекарства-человеку. Харьков. 2000. Т.12, №1. С. 59-64.
55. R-иденгидразиды и арилсульфогидразиды 3-нитро- и 3,5-дихлор-N-фенилантраниловых кислот, их синтез, строение и биологическая активность / В.Д. Яременко, С.Г. Исаев, А.А. Сытник, Н.А. Волкова // Лекарства-человеку. 2000. Т.12, №1. С. 250-257.
56. Синтез, биологическая активность N-фенилантраниловых кислот и их солей / С.Г. Исаев, Е.Н. Свечникова, В.В. Друговина и др. // Лекарства человеку. Харьков, 2001. Т. 16. - № 1/2. С. 230-234.
57. Солі та металокомплекси на основі заміщених 3,5-динітро-N-феніл-антранілових кислот, їх синтез та біологічна активність / Л.В. Ярцева, О.М. Свєчнікова, С.Г. Ісаєв та ін. // Медична хімія. 2003. Т. 5, № 4 С. 90-93.
58. Методы синтеза, строение, биологические свойства замещенных 2‑N‑фенилантраниловой кислоты, их медных, алюминиевых комплексов и D-(+)-глюкозиламмониевых / С.Г. Исаев, Л.Н. Минько, О.А. Павлий и др. // Лекарства человеку. Вильнюс, 1998. Т. 8. С. 36-38.
59. Reactivity of Derivatives of Phenylanthranilic Acid. VII. Acid Base Properties of Derivatives of Phenylanthranilic Acid in Binary Solvent Dioxane-Water / A.N. Gaidukevich, E.N. Svechnicova, E.V. Dynnic at al. // Organic Reactivity. 1990. Vol. XXVII, Iss. 1 (97)-2 (98). P. 87-96.
60. Реакционная способность производных фенилантраниловой кислоты. Х. Кислотно-основные свойства производных 4-сульфамоил-фенилантраниловой кислоты в смешанном растворителе диоксан-вода / А.Н. Гайдукевич, Е.Н. Свечникова, Н.Ю. Голик и др. // Журн. общ. химии. 1994. Т. 64, вып. 5. С. 818-819.
61. Reactivity of Derivatives of Phenylanthranilic Acid. IX. Acid Base Properties of Sulfamoilic Derivatives of Phenylanthranilic Acid in Mixed Solvent Dioxane-Water / A.N. Gaidukevich, E.N. Svechnicova, S.V. Kolesnic at al. // Organic Reactivity. 1990. Vol. XXVII, issue 3 (99)-4 (100). P. 152-158.
62. Гайдукевич А.Н., Свечникова Е.Н., Костина Т.А. Исследование липофильных свойств производных фенилантраниловых кислот // Хим.-фармац. журн. 1992. - № 1. С. 87-88.
63. Свечникова Е.Н. Реакционная способность ароматических и гетероциклических производных гидразина. ХІІ. Кислотно-основные свойства гидразидов 2-ариламино-4-хлорбензойных кислот в системе этанол-вода // Журн. общ. химии. 1997. Т. 67, вып. 8. С. 1365-1367.
64. Свєчнікова О.М., Бризицький О.А., Ісаєв С.Г. Кислотно-основні властивості заміщених 5-аміно-N-фенілантранілової кислоти // Фармац. журн. 2004. - №5. С. 85-88.
65. Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность производных фенилантраниловой кислоты / А.Н. Гайдукевич, С.В.Колесник, Г.П. Казаков и др.: Харьковс. гос. фарм. ин-т. Харьков, 1990. 13 с. Руc. - Деп. В УкрНИИТИ 3.10.90, № 1654. Ук 90.
66. Карташов В.С. Идентификация лекарственных средств, производных фенилпропионовой, фенилуксусной и антраниловой кислот, методом спектроскопии ЯМР // Вопросы биол. мед. и фарм. химии. 2001. - №4. С.38-40.
67. Машковский М.Д., Южаков С.Д. Словарь-справочник лекарственных средств. М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2002. 604 с.
68. Пат. 2004135543А Россия, МПК7 A61K31/19. Орто-замещенные производные бензойной кислоты для лечения резистентности к инсулину: Пат. 2004135543 Россия, МПК7 A61K31/19 Ланна ЛИ. (SE); АстраЗенека АБ (SE). № 2004135543/04; Заявл. 17.06.2003; Опубл. 10.08.2005, Бюл.№22 2 с.
69. Пат. 2004137094А Россия, МПК7 C07C235/34. Орто-замещенные производные бензойной кислоти для лечения инсулинорезистентности: Пат. 2004137094А Россия, МПК7 C07C235/34 Ланна ЛИ. (SE); АстраЗенека АБ (SE). № 2004137094/04; Заявл. 17.06.2003; Опубл. 10.08.2005, Бюл.№22. 4 с.
70. Пат. WO2005/070024 A2, WIPO Not classified. Treatment of cancer using benzoic acid derivatives: Пат. WO2005/070024 A2, WIPO Not classified. P.Brooks, D.Morais, L.Liebes (US) et al; New York University (US). №PCT/US2005/002402; Заявл. 20.01.2005; Опубл. 04.08.2005.
71. Пат. US2005/0209334А1, США, МПК7 A61K31/195. Treatment of cancer using benzoic acid derivatives: Пат. US2005/0209334А1, США, МПК7 A61K31/195. P.Brooks, D.Morais, L.Liebes (US) et al; New York University (US). № 11/040,611; Заявл. 19.01.2005; Опубл. 04.08.2005. 22 c.
72. Пат. EP0873990 A1, EPO, МПК6 C07D207/14. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof: Пат. EP0873990 A1, EPO, МПК6 C07D207/14 K.Ito, S.Sonda, T.Kawahara (JP); Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd (JP). № 96931265.1; Заявл. 20.09.1996; Опубл. 28.10.1998.. Бюл.№44. 92 c.
73. Пат. US5864039, США, МПК6 C07D221/02. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments: Пат. US5864039, США, МПК6 C07D221/02. Kawakita T. (JP); Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. (JP). №982389; Заявл. 02.12.1997; Опубл. 26.01.1999. 96 c.
74. Пат. EP0979818 A1, EPO, МПК7 C07D211/26, А61К31/445. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof: Пат. EP0979818 A1, EPO, МПК7 C07D211/26, А61К31/445 K.Ito, S.Sonda, T.Kawahara et al (JP); Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd (JP). № 98907277.2; Заявл. 16.03.1998; Опубл. 16.02.2000. Бюл.№7. 20 c.
75. Пат. WO94100135, WIPO, A61K31/74, A0lN37/10, C07C229/00. Composition containing amine and amine-related derivatives of benzoic acid and uses therefor including treating inflammatory diseases: Пат. WO94100135, WIPO A61K 31/74, A0lN37/10, C07C229/00. Perrella Donald J. (US); Shapiro, Howard, K. (US). № PCT/US93/06167; Заявл. 29.06.93; Опубл. 06.01.94. 90 c.
76. Пат. US5840966, США, МПК6 C07С227/16. Hydroxylation of salicylic acid derivatives: Пат. US6281210 В1, США, МПК6 C07С227/16. Kumarathasan K. et al. (US); Minister of Health and Welfare (US). №734578; Заявл. 17.10.1996; Опубл. 24.11.1998. 10 c.
77. Пат. US 2004/0110802 A1, США, МПК7 A61K 31/44. Antibacterial benzoic acid derivatives: Пат. US 2004/0110802 A1, США, МПК7 A61K 31/44. Thorarensen А. et al. (US); Pharmacia & Upjohn Company (US). №10/645,802; Заявл. 20.08.2003; Опубл. 10.06.2004. 501 c.
78. Пат. WO2004/018461 A2, WIPO, МПК7 С07D413/00. Antibacterial benzoic acid derivatives: Пат. WO2004/018461 A2, WIPO, МПК7 С07D413/00. Thorarensen А. et al. (US); Pharmacia & Upjohn Company (US). №PCT/US2003/024791; Заявл. 20.08.2003; Опубл. 04.03.2004. 167 c.
79. Пат. EP0643035 A1, EPO, МПК6 C07C65/21. Dermatologic preparation and novel benzoic acid derivatives: Пат. EP0643035 A1, EPO, МПК6 C07C65/21 Sakaguchi A. (JP); Kao Corp. (JP). №PCT/JP94/00477; Заявл. 25.03.1994; Опубл. 29.09.1994; Бюл. № 11. 48 c.
80. Пат. US5646184, США, МПК6 A61K31/235. Preparation for external application to the skin and novel benzoic acid derivatives: Пат. US5646184, США, МПК6 A61K31/235. Sakaguchi A. (JP); Kao Corp. (JP). №PCT/JP94/00477; Заявл. 25.03.1994; Опубл. 08.07.1997. 22 c.
81. Пат. WO99/57235, WIPO, МПК6 С11D3/00. Dishwashing detergent with an antibacterial effect: Пат. WO99/57235, WIPO, МПК6 С11D3/00. Zaika D. et al. (DE); Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien (DE). №PCT/EP98/02565; Заявл. 30.04.98; Опубл. 11.11.99. 21 c.
82. Пат. EP1086706 A1, EPO, МПК7 A61K47/12, 31/445, 45/00. Stabilized compositions containing nootropic drugs: Пат. EP1086706 A1, EPO, МПК7 A61K47/12, 31/445, 45/00; Kato A., Harada T., Murahashi N. et al (JP); EisaiCo., Ltd. (JP). № 99910793.1; Заявл. 31.03.1999. Опубл. 28.03.2001, Бюл.№13. 7 c.
83. Пат. 2004135542А, Россия, МПК7 A61K31/19. Производные бензойной кислоты как модуляторы PPARA и PPARY: Пат. 2004135542А, Россия, МПК7 A61K31/19 Ланна ЛИ. (SE); АстраЗенека АБ (SE). №2004135542/04; Заявл. 17.06.2003; Опубл. 10.08.2005, Бюл. № 22. 5 c.
84. Пат. WO2004/000295 A1, WIPO, A61K31/19. Benzoic acid derivatives as modulators of PPAR alfa and gamma: Пат. WO2004/000295 A1, WIPO, A61K31/19. L.Li (SE); AstraZeneca (SE). № PCT/GB2003/002598; Заявл. 17.06.2003; Опубл. 31.12.2003. 101 c.
85. Пат. WO 01112187 A2, WIPO, МПК7 A61K 31/404. Chemical compounds: Пат. WO 01112187 A2, WIPO, МПК7 A61K 31/404. Hargreaves R., Whittamore P.(GB); AstraZeneca UK Limited (GB). № PCT/GB00/03140; Заявл. 14.08.2000; Опубл. 22.02.2001.- 78 с.
86. Пат. WO 96/25383 A1, WIPO, МПК6 С07С63/36, 63/33. Anti-inflammatory benzoic acid derivatives: Пат. WO 96/25383 A1, WIPO, МПК6 С07С63/36, 63/33. Mewshaw R., Hamilton G.(US); SCIOS NOVA Inc. (US). №PCT/US96/01997; Заявл. 15.02.1996; Опубл. 22.08.1996. 40 с.
87. Пат. WO 02/24674 A1, WIPO, МПК7 С07D6307/32. Benzoic acid derivatives and uses thereof: Пат. WO 02/24674 A1, WIPO, МПК7 С07D6307/32. Kastelic T. (CA); Novation Pharmaceuticals Inc. (CA). №PCT/CA01/01331; Заявл.21.09.2001; Опубл. 28.03.2002.- 57 с.
88. Левитин Е.Я., Лисняк Ю.В. Элементы фармакофора замещенных бензилиденгидразидов 4-R-2-хлорбензойной кислоты, проявляющих антивирусную активность // Вестник ВГУ. Серия: Химия, Биология, Фармация. 2003. - №2. С.208-210.
89. Левітін Є.Я. Гідразони заміщеної о-хлорбензойної кислоти перспективні антивірусні сполуки // Вісник фармації. 1997. - №1(15). С. 32-35.
90. Dodoff N, Grancharov K, Spassovska N. Platinum(II) complexes of 4-methoxy- and 4-chlorobenzoic acid hydrazides. Synthesis, characterization, and cytotoxic effect // J. Inorg. Biochem. 1995. Vol.60, №4. - Р.257-266.
91. Inhibitory effects of 4-halobenzoic acids on the diphenolase and monophenolase activity of mushroom tyrosinase / Wang Q, Shi Y, Song KK, et al. // Protein J. 2004. Vol.23, №5. Р.303-308.
92. Синтез та біологічна активність N-гетериламідів заміщених бензойних кислот / Є.Я. Левітін, В.І. Кабачний, Л.В. Яковлева ті ін. // Фармац. журн. 1995. - №3. С. 75-80.
93. Цілеспрямований пошук протизапальних речовин з анальгетичним компонентом в ряду гетероциклічних похідних бензойної кислоти / Л.В.Яковлева, В.І. Кабачний, Є.Я. Левітін та ін. // Вісник фармації. 1995. - №1/2. С. 77-80.
94. Яковлева Л.В., Шаповал О.М., Левітін Є.Я. Порівняльна характеристика фармакологічної дії в ряду похідних бензойної кислоти / Вісник фармації. 2001. - №3(27). С. 172-173.
95. Electrochemical degradation of chlorophenoxy and chlorobenzoic herbicides in acidic aqueous medium by the peroxi-coagulation method / Brillas E, Boye B, Banos MA, et al. // Chemosphere. 2003. Vol.51, №4. P.227-235.
96. Clegg BS, Stephenson GR, Hall JC. Development of an enzyme-linked immunosorbent assay for the detection of dicamba // J. Agric. Food Chem. 2001. Vol.49, №5. P. 2168-2174.
97. Peixoto F, Vicente JA, Madeira VM. Comparative effects of herbicide dicamba and related compound on plant mitochondrial bioenergetics // Biochem. Mol. Toxicol. 2003. Vol.17, №3. Р.185-192.
98. Synthesis of the acridone alkaloids glyfoline and congeners. Structure-activity relationship studies of cytotoxic acridones / Su TL, Kohler B, Chou TC, et al. // J.Med. Chem. 1992. Vol. 35, №14. Р.2703-2710.
99. А.с. 1783812, СССР, МПК6 C07Н13/08, А61К31/70. Моноэфир сахарозы и о‑хлорбензойной кислоты, проявляющий противоопухолевую активность: А.с. 1783812, СССР, МПК6 C07Н13/08, А61К31/70. Артамонов А.Ф. и др. (SU); Ин-т химических наук АН КазССР (SU). №4853730/04; Заявл.23.07.90; Опубл. 27.10.1995. 4 с.
100. Sugita Y, Nagao T, Urushidani T. Nonspecific effects of the pharmacological probes commonly used to analyze signal transduction in rabbit parietal cells // Eur. J. Pharmacol. 1999. Vol.365, Iss.1. Р.77-89.
101. The metabolism and excretion of [14C] 2- and 4-chlorobenzoic acids in the rat / Blackledgea C. A., Partridgeb E. A., Wilson I. D., et al. // J. Pharm. and Biomed. Analysis. 2000. Vol.22, Iss.6. P.1023-1028.
102. BasovaN.E., RozengartE.V. Alkylammonium Derivatives of Chlorobenzoic Acids: A New Group of Reversible Ester Bond-Containing Inhibitors of Cholinesterases of Different Animals // Doklady Biochemistry and Biophysics. 2005. Vol.402, №1-6. Р. 226 229.
103. Shalabh Sharma1, Virendra Kishor Srivastava, Ashok Kumar. Newer N-substituted anthranilic acid derivatives as potent anti-inflammatory agents // Europ. J. Med. Chem. 2002. Vol.37, Iss.8. P.689-697.
104. Антоненко О.О. Синтез, властивості та застосування пероксидних похідних заміщених бензойних кислот у фармацевтичному аналізі: Дис. канд. фарм. наук: 15.00.02; - Захищена 22.02.2002; Затв. 15.05.2002. Харків, 2002. 126 с.: іл. Бібліогр.: c.110-126.
105. Застосування пероксиду бензоїлу в дерматології. Антимікробна активність пероксидних похідних бензойних кислот / О.В. Антоненко, Є.Я.Левітін, М.Є Блажеєвський та ін. // Віcник фармації. 1999. - №2(20). С. 50-52.
106. Пат. WO94108995, WIPO, C07D405/12, A61K31/38. Heterocyclic condensed benzoic acid derivatives as 5-HT4 receptor antagonists: Пат.WO94108995, WIPO C07D405/12, A61K31/38. L.Gaster, K.Mulholland (GB); Smithkline Beecham PLC (GB). № PCT/EP93/02809; Заявл. 12.10.93; Опубл. 28.04.94. 32 c.
107. Пат. WO2004/009561 A1, WIPO, C07D239/54. 3-heterocyclyl substituted benzoic acid derivatives: Пат. WO2004/009561 A1, WIPO C07D239/54. M.Puhl, G.Hamprecht, R.Reinhard (DE) et al; BASF aktiengesellschaft (DE). № PCT/EP2003/008013; Заявл. 22.07.2003; Опубл. 29.01.2004. 78 c.
108. Пат. WO03/039507A1, WIPO, МПК6 A61K7/44. Cosmetic and dermatological anti-UV formulations containing hydroxybenzophenone and triazine and/or ben