СИНТЕЗ, ХІМІЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ І БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ 2-ТІОКСО-2,3-ДИГІДРО[1]БЕНЗОФУРО [3,2-d]ПІРИМІДИН-4-ОНІВ ТА ЇХ 2-ОКСОАНАЛОГІВ : СИНТЕЗ, химические превращения и биологическая активность производных 2-Т оксо-2,3-дигидро [1] бензофуро [3,2-d] пиримидин-4-онов И ИХ 2-ОКСОАНАЛОГИВ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

ІЛЬЧЕНКО ОЛЕНА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 54.057:547.722.1:547.853.3:547.496.3

СИНТЕЗ, ХІМІЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ І БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ 2-ТІОКСО-2,3-ДИГІДРО[1]БЕНЗОФУРО [3,2-d]ПІРИМІДИН-4-ОНІВ ТА ЇХ 2-ОКСОАНАЛОГІВ

15.00.02 — фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
КОВАЛЕНКО Сергій Миколайович
доктор хімічних наук, професор

Харків 2008

ЗМІСТ

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5

ВСТУП . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6

РОЗДІЛ 1. Синтез та біологічна активність похідних бензофурану (огляд літератури) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

12

1.1. Синтези бензофуранів з орто-заміщених фенолів (циклізації першого типу) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

13

1.2. Синтези бензофуранів з орто-заміщених похідних алкоксибензолу (циклізація другого типу) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

22

1.3. Синтези бензофуранів з орто-заміщених диарилетанонів (циклізація третього типу) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

22

1.4. Синтези бензофуранів з бензилкетонів (циклізації четвертого типу) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

25

1.5. Синтези бензофуранів з α-заміщених фуранів . . . . . . . . . .

26

1.6. Синтези бензофуранів з бі- або трициклічних оксигеновмісних циклів . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

27

1.7. Синтезу похідних бензофуропіримідину . . . . . . . . . . . . . . .

29

1.8. Біологічна активність похідних бензофурану . . . . . . . . . . .

30

1.8.1. Вплив похідних бензофурану на обмін арахідонової кислоти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

32

1.8.2. Антибактеріальна, протигрибкова та противірусна активність . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

35

1.8.3. Похідні бензофурану, що виявляють інші види активності . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

38

РОЗДІЛ 2.Синтез та реакційна здатність 2-тіоксо-2,3-дигідро­[1] бензофуро­[3,2-d]піримідин-4-онів та їх 2-оксоаналогів . . . . . . . . . . . . . .

40

2.1. Синтез напівпродуктів . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

40

2.1.1. Синтез етил 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксилату та 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксаміду . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

40

2.1.2. Синтез етил 3-ізотіоціанато-1-бензофуран-2-карбоксилату . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

43

2.2. Синтез етил 3-(R-карботіоїл)аміно-1-бензофуран-2-карбоксилатів . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

44

2.3. Синтез 3-заміщених 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]­бензофуро [3,2-d]­піримідин-4(1Н)-онів . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

50

2.4. Синтез етил 3-(R-карбоніл)аміно-1-бензофуран-2-карбоксилатів . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

60

2.5. Синтез сполук ряду 3-N-заміщених[1]бензофуро[3,2-d] піримідин-2,4(1H,3H)-діонів . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

65

2.6. Синтез 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро [3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів . .

67

2.7. Синтез сполук ряду N-заміщених амідів-3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл] етанової та пропанової кислот та 2-[2-[(2-арил-2-оксоетил)сульфаніл]-4-оксо[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-3(4H)-іл]етанової кислоти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

83

2.8. Синтез 2-(3-бензил-2,4-диоксо-3,4-дигідро-2Н-бе­нзо [4,5]­фуро[3,2-d]­піримідин-1-іл-N-а­лкіл(арил)ац­етамідів та 3-бензил-1-(4-R-бензил)-1Н-бензо[4,5­]фуро[3,2-d]п­іримідин-2,4-діонів . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

88

Експериментальна частина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

93

Висновки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

100

РОЗДІЛ 3. Проектування та синтез комбінаторних бібліотек . . . . . . . .

102

3.1. Побудова віртуальних бібліотек та аналіз характеристик сполук . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

102

3.2. Cинтез комбінаторних бібліотек 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензо­фуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів та 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигід­ро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл­(арил)­ацетамідів . . . . . . . . . . . . . . . . .

106

Експериментальна частина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

121

Висновки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

121

РОЗДІЛ 4. Дослідження біологічної активності синтезованих сполук . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

123

4.1. Проведення первинного біологічного скринінгу за допомогою комп’ютерної програми PASS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

123

4.2. Вивчення протимікробної активності синтезованих сполук . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

125

4.2.1. Протимікробна активність похідних 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфа­ніл]-3-N-алкіл(арил)­ацетамідів . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

127

4.2.2. Протимікробна активність етил 3-(R-карботіоїл)аміно-1-бензофуран-2-карбоксилатів . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

130

4.2.3. Протимікробна активність етил 3-(R-карбоніл)аміно-1-бензофуран-2-карбоксилатів . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

132

4.3. Вивчення анальгетичноїчної активності похідних 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів . . . . . . . . . . . . . . . . .

134

4.3.1. Гостра токсичність . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

135

4.3.2. Анальгетична активність . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

138

Висновки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

141

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

144

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

146

ДОДАТКИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

168

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ ТА ПОЗНАЧЕНЬ

ТШХ

тонкошарова хроматографія

ДМФА

Диметилформамід

ЦНС

центальна нервова система

ДМСО

Диметилсульфоксид

CDI

Карбодиімідазол

Bn

Бензил

ІЧ

Інфрачервоний

УФ

Ультрафіолетовий

D

оптична густина

ε

молярний коефіцієнт екстинкції

см-1

зворотній сантиметр

нм

Нанометр

λmax

довжина хвилі у максимумі смуги поглинання

Тпл.

температура плавлення

1H ЯМР

ядерний магнітний резонанс

δ

хімічний зсув відносно тетраметилсилана (δтмс = 0)

м. ч.

мільйонна частка

с

Синглет

д

Дублет

т

Триплет

кв

Квадруплет

м

Мультиплет

уш.

Уширений

PASS

Prediction of Activity Spectra for Substances

ED50

ефективна доза

В С Т У П
Актуальність теми. Останнім часом значний інтерес як біологічно активні речовини викликають сполуки, що поєднують у своїй структурі декілька гетероцик-лічних фрагментів. В цьому аспекті перспективним класом сполук є похідні 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4-онів та їх 2-оксоаналоги, які містять у своїй структурі бензофурановий і піримідиновий фрагменти. Можна очікувати, що серед речовин зазначеної гетероциклічної системи є БАР з більш вираженими фармакологічними властивостями та розширеним спектром біологічної дії.
На сьогодні, є відомості стосовно хімічних та фармакологічних досліджень похідних бензофурану та піримідину, але відомостей про синтез та властивості похідних 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4-онів та їх 2-оксоаналогів майже немає. Той факт, що зазначені сполуки можуть викликати інтерес як БАР з вираженою біологічною активністю, робить розробку методів їх синтезу та вивчення біологічної активності вельми актуальними.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Дисертацію виконано згідно плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України Хімічний синтез та аналіз біологічно активних речовин, створення лікарських засобів синтетичного походження” (номер державної реєстрації 0103 U 000475).
Мета і завдання досліджень. Метою дисертаційної роботи є синтез нових біологічно активних речовин в ряду похідних 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4-онів та їх 2-оксоаналогів, вивчення їхньої будови за допомогою сучасних фізико-хімічних методів, пошук ефективних і малотоксичних речовин серед синтезованих сполук та розробка АНД на найбільш активну субстанцію, встановлення деяких закономірностей залежності біологічної активності від структури.
Для досягнення зазначеної мети були поставлені наступні завдання:
1. Розробити препаративні методики синтезу етил 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксилату та етил 3-ізотіоціанато-1-бензофуран-2-карбоксилату.
2. Дослідити взаємодію етил 3-ізотіоціанато-1-бензофуран-2-карбоксилату з первинними і вторинними амінами.
3. Розробити методи синтезу похідних 2-тіоксо-2,3-дигідро[1] бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-ону та їх 2-оксоаналогів.
4. Дослідити реакцію алкілування 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро [3,2-d]­піримідин-4(1Н)-онів амідами хлороцтової кислоти.
5. Синтезувати сполуки ряду N-заміщених-3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]амідів етанової та пропанової кислот та провести реакцію їх алкілування.
6. Розробити методи синтезу 3-N-заміщених[1]бензофуро[3,2-d] піримідин-2,4(1H,3H)-діонів та продуктів їх алкілування.
7. Синтезувати комбінаторні бібліотеки 2-тіоксо-2,3-дигідро[1] бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів та 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро­[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)­ацетамідів.
8. Довести хімічну будову синтезованих сполук інструментальними методами аналізу (спектроскопія ІЧ-, УФ/Вид-, 1Н ЯМР-, хромато-мас-спектрометрія, елементний аналіз).
9. Провести віртуальний скринінг синтезованих сполук (за програмою PASS) з метою виявлення серед них потенційних БАР.
10. Провести фармакологічний скринінг синтезованих речовин та встановити для них деякі закономірності зв’язку хімічна будова біологічна активність”.
11. Для речовини, рекомендованої для поглибленого фармакологічного дослідження, розробити проект АНД.
Об’єкт дослідження 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримі-дин-4(1Н,3Н)-они та їх 2-оксоаналоги, їх синтетичні похідні, N1-(2-карб-етоксибензо[b]фуран-3-іл)-N2-заміщені тіосечовини та сечовини.
Предмет досліджень методи синтезу, хімічні, фізико-хімічні та біологічні властивості 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н, 3Н)-онів, їх 2-оксоаналогів та їх похідних.
Методи досліджень методи органічного синтезу, фізичні та фізико-хімічні методи аналізу органічних сполук (спектроскопія 1Н ЯМР-, ІЧ- та УФ/Вид-, хромато-мас-спектрометрія, хроматографія в тонкому шарі сорбенту, елементний аналіз), комп’ютерні методи прогнозування біологічної активності (програма PASS), вивчення біологічних властивостей з використанням стандартних методик; аналіз одержаних результатів та їх узагальнення, статистичні методи обробки експериментальних даних.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше синтезовано N1-(2-карбетоксибензо[b]фуран-3-іл)-N2-заміщені тіосечовини та сечовини. Розроблено новий препаративний метод синтезу 2-тіоксо-2,3-дигідро­[1] бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів за реакцією етил 3-ізотіоціанато-1-бензофуран-2-карбоксилату з ароматичними та аліфатичними амінами (заявка на винахід № а 2007 08414 від 03.08.07).
На основі 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів синтезовані нові 2-[(3-заміщені-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримі-дин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетаміди.
Синтезовано нові N-заміщені-3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідро[1]­бензо-фуро[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]аміди етанової та пропанової кислот. Вперше досліджено шляхи синтезу 3-N-заміщених[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2,4(1H)-діонів та проведено реакцію їх алкілування.
У результаті проведених досліджень синтезовано 165 не описаних в літературі сполук, структура та індивідуальність яких підтверджена методами УФ/Вид-, ІЧ-, 1Н ЯМР-спектроскопії, хромато-мас-спектрометрії та даними елементного аналізу.
Одержано дані щодо анальгетичної та протимікробної активності синтезованих речовин та встановлено закономірності зв’язку хімічна будова біологічна активність” у ряду 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]­бензо-фуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів. Серед них знайдено перспективні БАР зі значним рівнем протимікробної та анальгетичної активності.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблено методи синтезу N1-(2-карбетоксибензо[b]фуран-3-іл)-N2-заміщених тіосечовин та сечовин, похідних 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів, 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро­[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)­суль-фаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів, N-заміщених-3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигід-ро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]амідів етанової та пропанової кислот, 3-N-заміщених[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діонів та продуктів їх алкілування доведено до рівня препаративних методик, що збагачує можливості цілеспрямованого органічного синтезу БАР.
Встановлені закономірності зв’язку хімічна будова біологічна активність” в ряду синтезованих речовин є підґрунтям для цілеспрямованого синтезу органічних речовин з заданими фармакологічними властивостями.
2-[(3-Метил-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)суль-фаніл]-3-N-(2-етилфеніл)ацетамід, що виявив анальгетичну активність, запропоновано для поглибленого фармакологічного дослідження. Для зазначеної сполуки розроблено проект АНД.
Результати, отримані при виконанні дисертаційної роботи впроваджено в науково-дослідний та навчальний практиці ВНЗ України.
Особистий внесок здобувача. У наукових працях, опублікованих із співавторами Черних В.П., Коваленком С.М., Казмірчуком В.В., Шеряко-
вим А.А., Зарембою О.В., Шульгою Н.Н., особисто автором виконані:
● аналіз даних літератури щодо методів синтезу, хімічних властивостей і біологічної дії похідних бензофурану;
● синтез N1-(2-карбетоксибензо[b]фуран-3-іл)-N2-заміщених тіосечовин та сечовин, 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів, 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)суль-фаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів; N-заміщених-3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигід-ро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]амідів етанової та пропанової кислот, 3-N-заміщених[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діонів та продуктів їх алкілування; синтез комбінаторних бібліотек похідних 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів та встановлення їх фізико-хімічних характеристик (УФ- та ІЧ-спектри);
● обробка, аналіз та оформлення результатів синтетичних, фізико-хімічних та біологічних досліджень.
Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на науково-практичній конференції з міжнародною участю Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Тернопіль, 2004); ХХ Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004); VI Національному з’їзді фармацевтів України (Харків, 2005); Українській науково-практичній конференції Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій”, присвяченій пам’яті проф. П.О. Петюніна (Харків, 2006); Українській науково-практичній конференції Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій” (Харків, 2006); Міжнародній конференції з органічної хімії Хімія азотовмісних гетероциклів” (Харків, 2006); II Міжнародній науково-практичній конференції Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Харків, 2006); Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених НФаУ (Харків, 2007).
Публікації. Основні положення дисертаційної роботи опубліковано у 4 статтях, 7 тезах доповідей, за матеріалами надано 1 заявку на винахід.
Структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури, чотирьох розділів експериментальних досліджень, загальних висновків та списку використаної літератури. Загальний об’єм дисертації складає 164 сторінок. Робота ілюстрована 19 схемами, 26 рисунками і 40 таблицями. Перелік використаних літературних джерел містить 164 найменування.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
1. Запропоновано альтернативний метод синтезу етил 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксилату шляхом взаємодії 2-гідроксибензонітрилу з 2-бромдіетилмалонатом. Показано його переваги перед взаємодією 2-гідроксибензонітрилу з етилхлорацетатом з подальшою циклізацією натрій етилатом.
2. Знайдено оптимальні умови синтезу N1-(2-карбетоксибензо[b]­фуран-3-іл)-N2-заміщених тіосечовин та сечовин.
3. З метою створення нових БАР запропоновано новий підхід до синтезу 3-заміщених 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів та доведено до рівня препаративної методики умови реакції їх алкілування. Вперше синтезовано комбінаторні бібліотеки цих сполук. Досліджена реакція амідування не описаних раніше похідних 3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]етанової та пропанової кислот.
4. Знайдено оптимальні умови синтезу сполук ряду 3-N-заміще-них[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діонів та продуктів їх алкілування.
5. При виконанні роботи синтезовано понад 160 неописаних у літературі сполук, структура та індивідуальність яких доведена методами УФ/Вид-, ІЧ-, 1Н ЯМР-, хромато-мас-спектрометрії та даними елементного аналізу; спосіб одержання деяких з них підтверджено заявкою на винахід.
6. Здійснено віртуальний скринінг (програма PASS) синтезованих 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримі-дин-2-іл)­сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів. За його результатами встановлено, що переважна більшість синтезованих сполук повинна виявляти протимікробну та анальгетичну активність.
7. Досліджено мікробіологічну та анальгетичну активність синтезованих сполук. Встановлено зв’язок структура мікробіологічна дія” у синтезованих 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]­піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів, що дозволяє здійснювати цілеспрямований синтез БАР.

8. На 2-[(3-метил-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-(2-етилфеніл)ацетамід, що виявив найвищий рівень анальгетичної активності та показав низьку токсичність, розроблено проект АНД.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединия. М.: Изд. ИЛ., 1954. Т. 2. 437 с.
2. Pandey G. A one step synthesis of 2-substituted benzofurans from 2-aryl-1-substituted ethane-1-ones by photoinduced set reactions / G. Pandey, A. Krishna, U.T. Bhalerao // Tetrah. Lett. 1989. Vоl. 30, №11. Р. 1867-1872.
3. Imafuki K. Astrophysical nuclear reactions and the break-out from the hot CNO cycles / K. Imafuki, R. Fujita // Chem. Express. 1991. Vоl. 6, №2. Р. 323-329.
4. Новый лекарственный препарат феникаберан / А.Н. Гринев, Е.К. Панишева, А.А. Столярчук, Н.И. Иванова, Р.П. Пискун // Хим.-фармац. журн. 1979. Т. 13, №11. С. 118-121.
5. Любчанская В.М. Синтез производных бензофурана и индола на основе енаминов 4-замещенных циклогександионов-1,3 / В.М. Любчанская, Л.М. Алексеева, В.Г. Граник // Хим.-фармац. журн. 1994. Т. 28, № 2. С. 36.
6. Синтез и изучение фармакологической активности производных 2-арил-3-карбэтокси-5-оксибензофурана / С.А. Зотова, Т.М. Гололобова А.А., Столярчук и др. // Хим.-фармац. журн. 1988. Т. 22, №1. С. 35.
7. Любчанская В.М. Новый синтез производных 3-нитро-6-оксииндола / В.М. Любчанская, Л.М. Алексеева, В.Г. Граник // Химия гетероцикл. соедин. 1992. №1. С. 40.
8. Любчанская В.М. Новый синтез 3-нитро-5-оксибензофуранов / В.М. Любчанская, В.Г. Граник // Химия гетероцикл. соедин. 1990. №5. С. 597.
9. Синтез производных 5-оксибензофурана и 5- и 6-оксииндола по реакции Неницеску / В.М. Любчанская, Л.С. Саркисова, Д.М. Алексеева и др. // Хим.-фармац. журн. 1992. Т. 26, № 9-10. С. 108.
10. Любчанская В.М. Новый синтез 3-нитро-5-оксибензофуранов / В.М. Любчанская, Г.С.Чернов, В.Г Граник // Химия гетероцикл. соедин. 1989. №5. С. 704.
11. Титов Е.А. Синтез 2, 3-тетраметилен-5-аренсуль-фонамидобензофуранов / Е.А. Титов, А.С Грищенко. // Химия гетероцикл. соедин. 1972. №7. С. 872.
12. Синтез 3-ацил-5-оксииндолов и 3-ацил-5-оксибензофуранов. Влияние растворителя на направление реакции Неницеску / Т.И. Муханова, Л.М. Алексеева, Е.Ф. Кульшова и др. // Хим.-фармац. журн. 1993. Т. 27, №2. С. 60.
13. Mikerova N.I. Formation of substitution benzofuranones-2 by a Nenitzescu / N.I. Mikerova, E.K. Panisheva // Chem. Heterocycl. Comp. 1990. Vol. 26, №10. P. 1194- 1195.
14. Синтез производных 2-бензил(изобутил)-5-оксибензофурана / В.М. Любчанская, В.С. Веленева, Л.М. Алексеева, Ю.Н. Шейнкер // Химия гетероцикл. соедин. 1989. №8. С. 1031.
14. Sagawa Y. Aldol Reaction / Y. Sagawa, Sh. Kobayashi, T. Mukaiyama // Chem. Lett. 1988, №7. Р. 1105-1124.
15. Subramanian H. Synthesis of 3-hydroxy-benzofuran derivatives / H. Subramanian, P. Shanmugam, P.K.J. Rajendra // Indian J Chem. B. 1990. Vо1. 29, №5. Р. 671-679.
16. Ahluwalia V.K., Mehta Bh. Method of treating hair loss using diphenylether derivatives // Indian J. Chem. B. 1986. Vо1. 25, №10. Р. 1171-1180.
17. Studies on isocyanides and related compounds. Synthesis of benzofuran derivatives / R. Bossio, S. Marcaccini, P. Paoli et al. // Synthesis. 1991. Vol.24, №11. Р. 999-1009.
18. Gray M. A New tandem sigmatropic rearrangement / Michael addition sequence for the construction of highly substituted benzofurans / M. Gray, P.J. Parsons, A.P. Nearly // Synlett. 1992. Vol.31, №7. Р. 597-598.
19. A versatile and convenient synthesis of benzofurans / G.J.S. Doad, J.A. Boaltrop, C.M. Petty, T.C. Owen // Tetrah. Lett. 1989. Vо1. 30, №12. Р. 1597-1602.
20. Eicher T. Synthesis and properties of 3-acylmethylene-2-(2-hydroxy-1-alkenyl)-1-phenylcyclopropenes, a new class of stabilized triafulvenes / T. Eicher, V. Schneider // Synthesis. 1989. Vol.41, №5. Р. 372-384.
21. Атаходжаева М.А. Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов / М.А. Атаходжаева, А.Г.Махсумов, У. Тажибаев // Межвуз. научн. сб. Саратов, 1992. Ч. 1. С. 39.
22. Fen-Tain Luo. Intramolecular oxypalladation and cross-coupling of acetylenic alkoxides / Luo Fen-Tain, J. Schreuder, R. Wang // J. Org. Chem. 1992. Vо1. 57, №11. Р. 2213-2225.
23. Villemin D. A Convenient and Stereospecific Synthesis of (Z) Benzylidenephthalides / D. Villemin, D. Goussu // Heterocycles. 1989. Vо1. 29, №11. Р. 1256-1263.
24. Общая органическая химия / Под ред. Бартона Д. и Уоллиса У. Д. М.: Химия, 1985. Т. 9. С. 798.
25. Aitken R.A. A new synthesis of 2-substituted benzofurans and benzothiophens: Novel fragmentation reactions of simple alkyl groups / R.A. Aitken, B. Graham // Tetrah. Lett. 1987. Vо1. 28, №11. Р. 3717-3721.
26. Mann J. Synthesis and reactions of 2-aryl-8-oxabicycloc[3.2.1]oct-6-en-3-ones / J. Mann, P.D. Wilde, M.W. Finch // Tetrahedron. 1987. Vоl. 43, №9. Р. 5431-5436.
27. Synthesis and pharmacological examination of benzofuran, indan, and tetralin analogs of 3,4-(methylenedioxy)amphetamine / A.P. Monte, D. Marona-Lewicka, N.V. Cozzi, D.E. Nichols // J. Med. Chem. 1993. Vоl. 36, №8. Р. 3700-3708.
28. Синтез и изучение фармакологических свойств 2-аминометильных, 2,4-, 2,5- и 2,6- диаминометильных производных 3-арилбензофурана А.Н./ Гринев, С.А. Зотова, И.Н. Михайлова и др. // Хим.-фармац. журн. 1980. Т. 14, №3. С. 43-.
29. Some fatty acids having O-heterocycles in their terminal positions. III. omega.-(2-Benzofuranyl)alkanoic acids / S. Yamaguchi, Y. Yamamoto, Y. Matsumoto et al. // J. Heterocycl. Chem. 1991. Vо1. 28, №1. Р. 129-145.
30. Lee T. V. The reaction of α-chloro-α-phenylthioketones with phenols: An alternative synthesis of benzofurans / T. V. Lee, A. A. Galan, C. B. Chapleo // Tetrah. Lett. 1987. Vо1. 28, №11. Р. 2301-2312.
31. Higa T. 2-(1-Chloro-2-hydroxyethyl)-4,4-dimethylcyclohexa-2,5-dienone: a precursor of 4,5-dimethylbenzo[b]furan from the red alga desmia hornemanni // Tetrah. Lett. 1985. Vо1. 26, №11. Р. 2335-2340.
32. Пат. 4882340 США, МКИ С07D307/78, С07D405/2. Benzofuran derivate and processes for preparing the same: Пат. 4882340 США, МКИ С07D307/78, С07D405/2 / I. Iijima, M. Ozeki, Y. Saiga, T. Ishizuka, K. Nosaka (США); Tanabe Seiyaku Co. № 2156788; Заявл. 02.09.88; Опубл. 21.11.89, НКИ 358/63. 3 с.
33. An improved method for the synthesis of 2-(p-halobenzyl)-3-aryl-6-methoxybenzofurans as selective ligands for the antiestrogen-binding sites / Siu Choon, Kon Oi Lian, Sim Keng Yeow, Srikanth Natarajan // Synth. Commun. 1993. Vо1. 23, №10. Р. 1843-1851.
34. Prakash O. Oxidation of alpha-benzoyl-o-hydroxyacetophenones using iodobenzene diacetate in methanolic potassium hydroxide: a new synthesis of 2-benzoylcoumaran-3-ones / O. Prakash, S. Goyal, S. Pahuja // Synth. Commun. 1990. Vо1. 20, №11. Р. 1409-1415.
35. Пат. 44720559 США, МКИ С07D307/80. Certain 2,3-dihydrobenzofuran-3-yl acetic acids and their method of preparation: Пат. 44720559 США, МКИ С07D307/80 (США) / Th. R. Welter; Merck Frosst Canada Inc (CA). № 19870415; Заявл. 09.10.86; Опубл. 19.01.88, НКИ 456/85. 8 с.
36. Vaidya V.P. Synthetic studies in benzofurans. Pt 11. Synthesis of some benzofuro[3,2-b]pyridine derivatives / V.P. Vaidya, S.B. Mahajan, Y.S. Agasimundin // Indian J. Chem. B. 1981. Vо1. 20, № 5 Р. 391-393.
37. Rehman H. Tandem intramolecular wittig and claisen rearrangement reactions in the thermolysis of 2-methyl-2-phenoxy-propionyl-cyanomethylenetriphenylphosphoranes: synthesis of substituted 2H-1-benzopyrans and benzofurans / H. Rehman, J. M. Rao // Tetrahedron. 1987. Vо1. 43, №12. Р. 5335-5346.
38. Sangapure S.S. Synthetic studies in benzofurans. Pt 1. Synthesis of some benzofuro[3,2-d]pyrimidine derivatives / S.S. Sangapure, Y.S. Agasimundin // Ibid. 1976. Vо1. 14, № 9. Р. 688-691.
39. Конденсация нитрила салициловой кислоты с некоторыми α-галогенкарбонильными соединениями / Ф.А. Трофимов, Г.Ф. Леляк, Л.И. Шевченко, А.Н. Гринев // Химия гетероцикл. соедин. 1974. № 9. С. 1171-1173.
40. Исследование в области 2-ацил-З-аминобензофуранов. 2. Синтез гетероциклических систем на основе производных 2-ацил-З-аминобензофурана / Ф.А. Трофимов, Л.И. Шевченко, Г.Ф. Леляк, А.Н. Гринев // Химия гетероцикл. соедин. 1975. №10. С. 1319-1321.
41. Beck S.R. Synthesis of 3-aminobenzofuran dervatives involving nitro displacement / Beck S.R., R.G. Suhr // J. Heterocycl. Chem. 1974. Vо1. 11, № 2. Р. 227-231.
42. Taylor E.C. The chemistry of cyclic enaminonitriles and o-aminonitriles / E.C. Taylor, A. McKillop. New York: Intersci. publ, 1970. Р. 415 .
43. Schaefer J.P. Dieckmann condensation / J.P. Schaefer, J.J. Bloomfield // Org. react. 1967. Vо1. 15, №1. Р. 28-30.
44. Зильберман Е.Н. Реакции нитрилов. М.: Химия, 1972. 448 с.
45. Листов С.А. Элементный анализ лекарственных средств (Практическое руководство) / С.А. Листов, А.П. Арзамасцев, Э.С. Сахатов. Ашхабад, 1990. С.36, 116.
46. Браун Д. Спектроскопия органических веществ / Д. Браун, А. Флойд, М. Сейнзбери. М.: Мир, 1992. 80 с.
47. Вацуро К.В. Именные реакции в органической химии / К.В. Вацуро, Г.Л. Мищенко. М.: Химия, 1976. 312 с.
48. Пат. 5087638 США, МКИ A61K31/35, С07F9/06. Benzofuran derivatives: Пат. 5087638 США, МКИ A61K31/35, С07F9/06 / P.C. Belanger, J. Scheigetz, J. Rokach; Merck Frosst Canada Inc (CA). №.19890628; Заявл. 28.06.91; Опубл. 02.11.92, НКИ 342/64. 5 с.
49. Пат. 4863958 США, МКИ A61K31/34, С07D307/80. Benzofuran derivatives useful as inhibitors of mammalian leukotriene biosynthesis: Пат. 4863958 США, МКИ A61K31/34, С07D307/80 / P.C. Belanger, J. Scheigetz, J. Rokach (СА); Merck Frosst Canada Inc (CA). № 19840620 ; Заявл. 20.04.88; Опубл. 05.09.89, НКИ.564/26. 3 с.
50. Пат. 4455427 США, МКИ С07D405/12. Pyridil-substituted-benzofurans: Пат. 4455427 США, МКИ С07D405/12 / R. A. Johnson (США); Upjohn Co (US). №.19820608; Заявл. 30.09.82; Опубл. 19.06.84, НКИ 385/66. 6 с.
51. The reactivities of the intermediates in benzofuran synthesis / T. Horaguchi, Sh. Matsuda, K. Tanemura, T. Suzuki // J. Heterocycl. Chem. 1987. Vо1. 24, № 10. Р. 965-987.
52. Lamotte G. A one-step synthesis of ethyl (2-benzofuroyl)acetates / Lamotte G., Demerseman P., Royer R. // Synthesis. 1984, №12. Р. 1068-1076.
53. Sangwan N.K. 1,3-Bis(2-carbethoxy-3-methyl-4-benzofuranyloxy)-2-propanol and related derivatives / N. K.Sangwan, S. N.Rastogi, K. Kar // Eur. J. Med. Chem. 1987. Vо1. 22, №2. Р. 153-159.
54. Brady W. T. Benzofurans. Ketene intermediates in the Perkin reaction / W. T. Brady, Y. Gu // J. Heterocycl. Chem. 1988. Vol. 25, №9. Р. 969-978.
55. Synthesis and structure-activity relationships of a novel class of 5-lipoxygenase inhibitors. 2-(Phenylmethyl)-4-hydroxy-3,5-dialkylbenzofurans: the development of L-656,224 / C.K. Lau, P.C. Belanger, J.D. Scheigetz et al. // J. Med. Chem. 1989. Vо1. 32, №11. Р. 1190-1199.
56. Tromelin A. An improved synthesis of 2-nitrobenzo[b]furans / A. Tromelin, P. Demerseman, R. Royer // Synthesis. 1985. Vol.21, №11. Р. 1074-1086.
57. Синтез и фармакологические свойства 2-аминометильных производных бензофурана. / А.Я. Гринев, С.А. Зотова, А.А. Столярчук и др. // Хим.-фармац. журн. 1979. Т, 13, №1. С. 51.
58. Barker P. Preparation and cyclization of (aryloxy)acetaldehyde acetals; a general synthesis of 2,3-unsubstituted benzofurans / P. Barker, P. Finke, K. Thompson // Synth. Commun. 1989. Vо1. 19, №2. Р. 257-269.
59. Пат. 4778805 (США), МКИ А61К31/34, C07D307/86. 4,7-Benzofurandione derivatives useful as inhibitors of leukotriene synthesis: Пат. 4778805 (США), МКИ А61К31/34, C07D307/86 / J. Adams, Y. Guidon, P.C. Belanger, M.L.Belley, J.Rokach (США); Merck Frosst Canada (CA). № 19870618; Заявл. 18.01.87; Опубл. 18.10.88, НКИ.514/320. 8 с.
60. Nucleophilic aromatic substitution on tricarbonylchromium complexed haloarenes: synthesis of O-aryloximes and their cyclization to benzofurans / A. Alemagna, C. Baldoli, P. Del Buttero et al. // Synthesis. 1987. Vol.25, №2. P. 192-204.
61. Endo Y. Chemistry of O-arylhydroxylamines. A novel acid-catalyzed rearrangement of O-aryl-N-acetoacetylhydroxylamines to benzofurans / Y. Endo, K. Namikawa, K. Shudo // Tetrah. Lett. 1986. Vо1. 27, №11. Р. 4209-4227.
62. Inanaga J. Sml2-promoted aryl radical cyclization. A new synthetic entry into heterocycles / J. Inanaga, O. Ujikawa, M. Yamaguchi // Tetrahedron Lett. 1991. Vо1. 32, №10. Р. 1737-1740.
63. Samizu K., Ogasawa K. An Expedient Palladium-mediated Route to Methyl 3-Benzofuranylacetate / K. Samizu, K. Ogasawa // Heterocycles. 1994. Vо1. 38, №10. Р. 1745-1746.
64. Generation of α- acylcarbenium ions: a novel uncatalysed c-c bond formation at room temperature / G.C. Kulkarni, S.N. Karmarkar, S.L. Kelkar, M.S. Wadia // Tetrahedron. 1988. Vо1.44, №7. Р. 5189-5197.
65. Keil J.-M. [4+2]-Cycloadditionen mit tetrabromcyclopropen: Ein neuer syntheseweg zu polyfunktionalisierten indolen, benzofuranen und benzothiophenen / J.-M. Keil, T. Kampchen, G. Seitz // Tetrah. Lett. 1990. Vо1. 31, №7. Р. 4581-4591.
66. Synthesis of benzofurans and benzothiophenes by palladium catalyzed cyclocarbonylation of 3-furylallyl and 3-thienylallyl acetates / M. Iwasaki, Li. Ji-ping, Y. Kobayashi et al. // Tetrah. Lett. 1989. Vо1. 30, №9. Р. 95-103.
67. Пат. 3710469 (DE), МКИ С07D40506, C07D413/06. Neue benzofuranderivate und diese entheltende therapeutishe mittel: Пат. 3710469 DE, МКИ С07D40506, C07D413/06 / R. Shlecker, K. Rubsamen (DE); Basf Ag (DE). № 19880318; Заявл. 30.03.87.; Опубл. 20.10.88, НКИ 645/82.