СИНТЕЗ, ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ 3,5-ДІАМІНОТІОФЕНІВ З ЕЛЕКТРОНО¬ДЕФІ¬ЦИТ¬НИМИ ЗАМІСНИКАМИ В ПОЛОЖЕННЯХ 2 ТА 4 : СИНТЕЗ, химические свойства И Биологическая активность 3,5 диамина тиофена С ЕЛЕКТРОНО¬ДЕФИ¬ЦИТ¬НИМЫ заместителя В положении 2 И 4

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

ВЛАСЕНКО ЮРІЙ ДМИТРОВИЧ

УДК 54.057:547.732.7:547.734:547.735

СИНТЕЗ, ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ТА
БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ 3,5-ДІАМІНОТІОФЕНІВ З ЕЛЕКТРОНО­ДЕФІ­ЦИТ­НИМИ ЗАМІСНИКАМИ
В ПОЛОЖЕННЯХ 2 ТА 4

15.00.02 — фармацевтична хімія і фармакогнозія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
КОВАЛЕНКО Сергій Миколайович
доктор хімічних наук, професор

Харків 2008

З М І С Т
СПИСОК СКОРОЧЕНЬ 3
ВСТУП 4
РОЗДІЛ 1. БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ТА МЕТОДИ СИНТЕЗУ
АМІНОТІОФЕНІВ (Огляд літератури) 9
1.1. Основні напрямки практичного використання
похідних тіофену 9
1.1.1. Використання в медицині та ветеринарії 10
1.1.2. Застосування в промисловості 18
1.2. Методи синтезу амінотіофенів 20
1.2.1. Конденсація нітрилів з алкілтіогліколятами 20
1.2.2. Циклізація за Торпом 24
1.2.3. Отримання амінотіофенів заміною
функціональних груп 29
1.2.4. Інші методи 33
РОЗДІЛ 2. СИНТЕЗ ТА РЕАКЦІЙНА ЗДАТНІСТЬ
3,5-ДІАМІНОТІОФЕНІВ 38
2.1. Синтез напівпродуктів 38
2.1.1. Синтез заміщених ацетонітрилів 38
2.1.2. Синтез арилізотіоцианатів 41
2.1.3. Синтез фенацилбромідів 43
2.2. Синтез 3,5-діамінотіофенів 46
2.2.1. Синтез 3,5-діамінотіофенів 46
2.2.2. Отримання заміщених 3,5-діамінотіофенів 60
2.2.2.1. Синтез похідних заміщених в положенні 2 60
2.2.2.2. Синтез похідних заміщених в положенні 4 64
2.3. Реакційна здатність 3,5-діамінотіофенів 73
2.3.1. Реакція ацилювання 3,5-діамінотіофенів 73
2.3.2. Взаємодія з нітритною кислотою та і-бутилнітритом 77
Експериментальна частина 81
Висновки 83
РОЗДІЛ 3. ПРОЕКТУВАННЯ ТА СИНТЕЗ КОМБІНАТОРНИХ
БІБЛІОТЕК 84
3.1. Етапи створення лікарського засобу 84
3.2. Розробка та синтез комбінаторних бібліотек похідних
3,5-діамінотіофенів 89
Експериментальна частина 96
Висновки 96
РОЗДІЛ 4. КОМП’ЮТЕРНЕ ПРОГНОЗУВАННЯ ТА
ДОСЛІДЖЕННЯ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ
СИНТЕЗОВАНИХ СПОЛУК 97
4.1. Проведення віртуального біологічного скринінгу
за допомогою комп’ютерної програми PASS 97
4.2. Вивчення біологічної активності 3,5-діамінотіофенів 101
4.2.1. Антимікробна активність 102
4.2.2. Анальгетична активність 104
4.2.3. Протизапальна активність 107
4.2.4. Гіполіпідемічна активність 109
4.2.5. Вивчення гострої токсичності 113
Висновки 115
РОЗДІЛ 5. РОЗРОБКА АНАЛІТИЧНОЇ НОРМАТИВНОЇ
ДОКУМЕНТАЦІЇ НА СУБСТАНЦІЮ (2-(4’-МЕТИЛ-
­БЕНЗОЇЛ)-3-АМІНО-4-НІТРИЛО-5-(3-МЕТОКСИ-
­ФЕНІЛ­АМІНО)-ТІОФЕН) 117
Висновки 122
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ 123
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 125
ДОДАТКИ

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ

Аг

арил

Alk

алкіл

But

трет-бутіл

Et

етил

Ac

ацетил

Ph

феніл

ДМФА

диметилформамід

ТГФ

тетрагідрофуран

ТФА

трифторацетил

ТЕА

триетиламін

DBU

1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен

ІЧ

інфрачервоний

УФ

ультрафіолетовий

см-1

зворотній сантиметр

нм

нанометр

λmax

довжина хвилі у максимумі смуги поглинання

Тпл.

температура плавлення

ЯМР 1Н

спектроскопія протонного магнітного резонанса

δ

хімічний зсув відносно тетраметилсилана (δтмс = 0)

м. ч.

мільйонні частки

s

синглет

d

дублет

t

триплет

q

квадруплет

m

мультиплет

РСА

рентгеноструктурний аналіз

PASS

Prediction of Activity Spectra for Substances

МПК

мінімальна пригнічуюча концентрація

LD50

середньосмертельна доза

ED50

ефективна доза

QSAR

методи кількісного зв’язку між структурою та активністю

КОС

комбінаторний органічний синтез

HTS

високопродуктивний скринінг (high throughput screening)

ВСТУП

Актуальність теми. На сьогодні залишається актуальним пошук нових біологічно активних речовин синтетичного походження, серед яких перспективним є сполуки з тіофеновим фрагментом. Так, в медицині широко застосовуються тіофенвмісні лікарські засоби з різноманітною фармакологічною активністю, наприклад: цефокситин (антибіотик цефалоспоринового ряду), бітіодин (протикашльовий засіб), кетотифен (антигістамінний засіб), пірантел (протигельмінтний), артрикаїн (місцево знеболюючий) та інші. Крім медицини речовини з тіофеновим кільцем знайшли своє застосування в агрохімії, в лакофарбовій промисловості, а також як хімічні та фармацевтичні інтермедіати. Вельми актуальними є дослідження хімічних та фізичних властивостей 3,5-діамінотіофенів, розробка методів синтезу комбінаторних бібліотек зазначеного класу сполук, здійснення оцінки їх біологічного потенціалу та проведення фармакологічного скринінгу.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано згідно з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України Хімічний синтез і аналіз біологічно активних речовин, створення лікарських засобів синтетичного походження” (номер державної реєстрації 0103 U 000475).
Мета і завдання досліджень. Метою роботи є розробка методів синтезу нових похідних 3,5-діамінотіофенів та цілеспрямований пошук речовин з анальгетичною, протизапальною, антимікробною та гіполіпідемічною активністю серед сполук зазначеного ряду.
Для досягнення зазначеної мети були поставлені наступні задачі:
1. розробити препаративну методику та здійснити синтез систематичного ряду заміщених 3,5-діамінотіофенів;
2. дослідити структуру проміжних продуктів синтезу солей N,S-ацеталь­кетенів та 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ену (DBU);
3. вивчити взаємодію 3,5-діамінотіофенів з ангідридами кислот та нітрозуючими реагентами;
4. провести проектування та здійснити синтез комбінаторної бібліотеки 3,5-діаміно­тіофенів;
5. довести за допомогою інструментальних методів (ІЧ-, УФ/Вид-, ЯМР 1Н- спектроскопії, хромато-мас-спектрометрії, рентгеноструктурного аналізу) хімічну будову синтезованих сполук;
6. здійснити комп’ютерне прогнозування фармакологічної дії синтезованих сполук за допомогою програмного пакету PASS;
7. провести фармакологічний скринінг синтезованих речовин та визначити перспективну сполуку для поглибленого дослідження;
8. розробити АНД на найбільш перспективну сполуку.

Об'єкт дослідження синтетичні похідні 3,5-діамінотіофенів.
Предмет дослідження методи синтезу, фізико-хімічні та біологічні властивості 3,5-діамінотіофенів та продуктів їх перетворень; прогнозування біологічної дії; біологічна активність синтезованих сполук.
Методи дослідження органічний синтез, фізико-хімічні методи (тонкошарова хроматографія, елементний аналіз, ІЧ-, УФ/Вид-, ЯМР 1Н-спектроскопії, хромато-мас-спектрометрії, рентгеноструктурний аналіз); віртуальний скринінг, фармакологічний скринінг, статистичні методи обробки даних.
Наукова новизна одержаних результатів. Розроблено та удосконалено препаративні методи синтезу заміщених 3,5-діамінотіофенів з електроно­дефіцитними замісниками в положеннях 2 та 4, що суттєво розширює можливості цілеспрямованого органічного синтезу БАР зазначеного класу.
Вперше отримані та описані солі N,S-ацеталькетенів та DBU, які можуть бути використані як вихідні сполуки для препаративного синтезу сірковмісних гетероциклів.
У результаті проведених досліджень синтезовано 326 сполук серед яких 280 не описані у літературі. Будову отриманих сполук підтверджено даними ІЧ-, УФ-, ЯМР 1Н-спектроскопії, хромато-мас-спектрометрії та рентгено­структурним аналізом.
Вперше досліджена структура солей N,S-ацеталькетенів та DBU.
Вперше вивчена взаємодія заміщених 3,5-діамінотіофенів з нітрозуючими реагентами та синтезовані 2-нітро-3-амінотіофени.
За допомогою комп’ютерної програми PASS проведено віртуальний скринінг комбінаторних бібліотек похідних 3,5-діамінотіофенів та встановлено пріоритетні напрямки проведення біологічних досліджень, що дозволило спланувати та провести біологічний скринінг.
Вперше одержано експериментальні дані про анальгетичну, протизапальну, антимікробну, гіпохолестеринемічну активності та гостру токсичність синтезованих речовин.
Новизну досліджень підтверджено поданням заявки на винахід „Спосіб одержання заміщених 2-ароїл-3-аміно-5-ариламінотіофенів Черних В.П., Коваленко С.М., Власенко Ю.Д., Пархоменко О.О. № а200713300 від 29.11.2007.
Практичне значення отриманих результатів. Вперше розроблено „one-pot (однореакторну) технологію синтезу 3,5-діамінотіофенів шляхом взаємодії заміщених ацетонітрилів, арилізотіоціанатів та фенацилбромідів за умов основного каталізу та гомогенного середовища.
Здійснено проектування комбінаторної бібліотеки 3,5-діамінотіофенів та однореакторним методом синтезу одержано 296 сполук.
За результатами фармакологічного скринінгу синтезованих сполук знайдено найбільш перспективну біологічно активну речовину 2-(4-метил­бензоїл)-3-аміно-4-ціано-5-(3’-метоксифеніламіно)-тіофен та для неї розроблена аналітична нормативна документація (АНД).
Нові методи синтезу та результати вивчення фізико-хімічних і фармакологічних досліджень впроваджено в науково-дослідну роботу кафедри хімії Чернігівського педагогічного університету імені Т.Г.Шевченко, кафедри фарма­цев­тичної хімії Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачовського, кафедри неорганічної та токсикологічної хімії Запорізького державного медичного університету.
Особистий внесок здобувача. В наукових працях, що опубліковані із співавторами Коваленком С.М., Пархоменком О.О., Гриценком І.С., Гращенковой С.А., Яковлєвою Л.В., Коноваловою І.С., Баумером В.М., Шишкіним О.В. та Шишкіною С.В. особисто автором виконані:
пошук та аналіз літературних джерел з методів синтезу та біологічної дії похідних амінотіофенів;
планування синтетичної частини роботи;
розробка методик синтезу та одержання заміщених 3,5-діамінотіофенів, 2-нітро-3,5-діамінотіофенів та тієно[3,4-d]піримідин-4-онів;
синтез комбінаторних бібліотек заміщених 3,5-діамінотіофенів;
обробка результатів синтетичних, фізико-хімічних, біологічних досліджень та комп’ютерних розрахунків; систематизація, аналіз даних і оформлення результатів.

Автор висловлює подяку чл.-кор. НАН України, д.ф.н., д.х.н., проф. Черниху В.П., д.х.н., проф. Коваленку С.М. за надання можливостей проведення нау­кових досліджень на сучасному рівні, Пархоменко О.О. за співпрацю та обговорення літературного огляду, д.х.н. Шишкіну О.В. та Шишкіній С.В. за проведення РСА, д.ф.н., проф. Яковлєвої Л.В., к.б.н. Шаповал О.М., Гращенковій С.А за про­ведення біологічних досліджень.

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи викладено на: VІ Національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 2005), на конференції присвяченій 120-річчю Інституту мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова (Харків, 2006), на ХХІ Українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 2007), на X конференції Молодих учених та студентів-хіміків південного регіону України” (Одеса, 2007) та на VII Международной научно-практической конференции „Студенческая медицин­ская наука ХХI века (Витебск, 2007).
Публікації. Матеріали дисертації опубліковані в 5 статтях та 5 тезах доповідей.
Структура дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, п’яти розділів, загальних висновків, списку літературних джерел та додатків. Загальний об’єм дисертації складає 138 сторінок. Робота ілюстрована 43 схемами, 23 рисунками і 16 таблицями. Перелік використаних літературних джерел містить 134 найменувань.
Перший розділ містить огляд літературних джерел щодо синтезу та біологічної активності амінотіофенів. Другий розділ присвячено вивченню взаємодії арилсульфонілацетонітрилів, ізотіоціанатів та фенацилбромідів в умовах основного каталізу, вивченню можливості отримання заміщених 3,5-діамінотіофенів з різними замісниками в положеннях 2 та 4, а також дослідженню реакційної здатності 3,5-діамінотіофенів. В третьому розділі описується проектування та синтез комбінаторної бібліотеки 3,5-діаміно­тіофенів. Комп’ютерне прогнозування та вивчення біологічної активності синтезованих сполук наведено у розділі 4. П’ятий розділ вміщує в собі АНД на активну сполуку. У додатках наводяться дані про вихід та фізико-хімічні та спектральні характеристики 3,5-діамінотіофенів, що входять до складу комбінаторної бібліотеки, таблиці результатів дослідження антимікробної активності 3,5-діамінотіофенів, проект АНД на субстанцію 2-(4-метилбензоїл)-3-аміно-4-нітрил-5-(3’-метоксифеніламіно)-тіофен.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Розроблено методи синтезу нових похідних 3,5-діамінотіофенів та проведено цілеспрямований пошук речовин з анальгетичною, протизапальною, антимікробною та гіполіпідемічною активністю серед сполук зазначеного ряду.
2. Вперше розроблено „one-pot технологію синтезу заміщених 3,5-діаміно­тіофенів, шляхом взаємодії заміщених ацетонітрилів, арилізотіоціанатів та заміщених фенацилгалогенідів.
3. Вивчено взаємодію похідних ацетонітрилів з арилізотіоцианатами. Вперше отримано та описано солі N,S-ацеталькетенів та DBU, які можуть бути використані як напівпродукти для синтезу сірковмісних гетероциклів.
4. Досліджено взаємодію заміщених ацетонітрилів, що мають різні за природою замісники, з арилізотіоціанатами та різними метиленактивними алкілуючими агентами з утворенням 3,5-діамінотіофенів заміщеними в положеннях 2 та 4.
5. Досліджено реакційну здатність 3,5-діамінотіофенів в реакціях ацилювання та отримано тієно[3,4-d]піримідин-4-они.
6. Вперше синтезовано 2-нітро-3,5-діаміно­­тіофени шляхом взаємодії вихідних 3,5-діамінотіофенів з нітрозуючими реагентами. Запропоновано вірогідний механізм реакції.
7. При виконанні роботи синтезовано 280 неописаних в літературі сполук, структура та індивідуальність яких доведена методами УФ/Вид-, ІЧ-, ЯМР 1Н-, хромато-мас-спектрометрії, даними рентгено­структурного та елементного аналізів.
8. Проведено віртуальний скринінг комбінаторної бібліотеки заміщених 3,5-діамінотіофенів за допо­могою програми PASS, що дозволило спланувати цілеспрямований синтез речовин зазначеного класу з анальгетичною, протимікробною, гіполіпідемічною та протизапальною дією.
9. Проведено фармакологічний скринінг та вивчено анальгетичну, протимікробну, гіполіпідемічну та протизапальну активності похідних 3,5-діамінотіофенів.

10. За результатами фармакологічного скринінгу відібрано найбільш перспективну біологічно активну сполуку 2-(4’-метил­бензоїл)- 3-аміно-4-ціано-5-(3-метоксифеніламіно)-тіофен, на яку розроб­лено проект АНД.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1) Патент 6136984 (США), МПК C 07 D 331/02. Solid phase and combinatorial synthesis of substituted thiophenes and of arrays of substituted thiophenes / Florencio Zaragoza Dorwald; заявл. 16.04.97; опубл. 24.10.00.
2) Sommen G. An easy access to variously substituted thieno(2,3-b)pyrroles by using isothiocyanates / G.Sommen, A.Comel, G.Kirsch // Synlett 2001. V.11., № 12. P.1731 - 1734.
3) Zaragoza F. Generation of rhodium carbenoids on a polystyrene support and their OH-insertion reaction with alcohols / F.Zaragoza, S.V.Petersen // Tetrahedron 1996. V.52., № 14. P. 5999 - 6002.
4) Dixit D.M. Insoluble supports as monoblocking agents of symmetrical diamines / D.M.Dixit, C.C.Leznoff // J.Chem. Soc. Chem Commun. 1977. V.15., № 7. P. 798 - 799.
5) Синтез аминотиофенов / Ю.А.Шаранин, В.К.Промоненков. М.: НИИТЭХИМ, 1981. 22с.
6) Stephensen Н. Resin-bund isothiocyanates and their synthetic equivalents as intermediates for the solid-phase synthesis of substituted thiophenes / H.Stephensen, F.Zaragoza // J. Org. Chem. 1997. V.62., № 18. P. 6096 6097.
7) Hodgkins J.E. The modified Kaluza synthesis. III. The synthesis of some aromatic isothiocyanates / J.E.Hodgkins, W.Preston // Reeves J. Org. Chem. 1964. V.29, № 10. P. 3098 3099.
8) Dowling LM Sequential degradation of peptides with an insoluble Edman reagent / L.M.Dowling, G.R.Stark // Biochemistry. 1969. V.8, № 12. P. 4728 4734.
9) Компендиум 2001/2002 лекарственные препараты / под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. К.: МОРИОН, 2001. 1536 с.
10) Патент 2443598 (США), МПК C 07 D 333/38 3-Amino-4-carbethoxy-2-alkyl derivatives of thiophene / Lee C. Cheney, J. R. Piening; заявл. 23.12.44; опубл. 22.06.48.
11) Mohareb R.M. Synthetic potentialities of thiophene systems in heterocyclic synthesis: A novel synthesis of thieno[2,3-b]pyridine derivatives / R.M.Mohareb, H.Z.Shams, Y.M.Elkholy, R.A.Azam // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem. 1999. V.155, № 6. P. 215 - 233.
12) Fadda A.A. Utility of sulphones in heterocyclic synthesis: synthesis of some pyridine, chromene and thiophene derivatives / A.A.Fadda, H.M.Refat, M.E.A.Zaki // Molecules. 2000. V.5, № 7. P. 701 709.
13) Rao R. R. 4-Thiazolidinones. XVIII. 3-aryl-2-(arylimino)-4-thiazolidinones derived from sym-diarylthioureas / R.R.Rao, S.R.Singh // J. Indian. Chem. Soc. 1973. V.50, № 7. P. 492 - 494.
14) Bhargava P.N. 3-Aryl-2,4-thiazolidindiones, new local anaesthetics / P.N.Bhargava, S.C.Sharma // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1962. V.35, № 12. P. 1926 - 1928.
15) Mallick S. K. Synthesis and antimicrobial evaluation of some 5-(5-nitrofurylidene)rhodanines, 5-(5-nitrofurylidene)thiazolidine-2,4-diones, and their vinylogs / S. K.Mallick, A. R Martin., R. G.Lingard // J. Med. Chem. 1971 . V.14, № 6. P. 528 - 532.
16) Патент 3795681 (США), МПК А 61 К 27/00 Aminothiophene-carboxylic acid esters / Heinrich Ruschig, Bad Soden; заявл. 26.05.72; опубл. 05.04.74.
17) Патент 1386664 (Великобританія), МПК С 07 В 333/38 Aminothiophene-carboxylic acid esters and process for their preparation / Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft; заявл. 25.05.72; опубл. 12.04.75.
18) Патент 29686 (Німеччина), МПК С 07 D 63/12 Aminothiophene derivatives / Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft; заявл. 10.04.55; опубл. 12.04.66.
19) Патент 3445473 (США), МПК C 07 D 63/16 3-Anilino-thiophene-4-carboxylic acids, esters, and amides / Heinrich Ruschig, Bad Soden; заявл. 30.04.66; опубл. 20.05.69.
20) Vega S. 4H-Thieno[3,4-e]- and 4H-pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-thiadiazine-1,1-dioxides. Synthesis, chemical properties and evaluation of their potential cardiovascular activity / S.Vega, M.E.Arranz // J. Heterocycl. Chem. 2004 . V.41, № 1. P. 45 - 50.
21) Патент 3855243 (США), МПК A 61 K 27/00 3-Aminoacylamino thiophenes / Heinrich Ruschig, Bad Soden; заявл. 01.10.73; опубл. 17.12.74.
22) Патент 2184730 (Росія), МПК C 07 D 333/36 Способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(н-пропил­амино)­пропиониламино]­тиофен-2-карбоновой кислоты / Кадушкин А.В., Трофимкин Ю.И., Граник В.Г.; заявл. 16.05.01; опубл. 10.07.02.
23) Патент 10163426 (Німеччина), МПК C 07 C 229/42 Pharmakologisch wirksame Iden-Derivate / Karaguni Joanna-Maria, Herter Peter, Courzoulidou Eleni, Carpintero Mersedes, Muller Oliver, Waidmann Herbert; заявл. 21.12.01; опубл. 03.07.03.
24) Migianu E. Synthesis of new thieno[b]azepinediones from α-methylene ketones / E.Migianu, G.Kirsch // Synthesis. 2002 . V.08, № 9. P. 1096 - 1100.
25) Bilokin Y.V. A novel and expedient approach to new heterocycles containing benzothiophene, benzothieno[2,3-d]pyrimidine and coumarin moieties / Y.V.Bilokin, M.V.Vasylyev, O.V.Branytska, S.M.Kovalenko, V.P.Chernykh // Tetrahedron. 1999 . V.55, № 12. P. 13757 - 13766.
26) Fry D.W. A specific inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase / D.W.Fry, A.J.Bridges, A.J.Kraker, A.McMichael, M.Nelson, W.A.Denny // Am. Assoc. Cancer Res. 1995 . V .36, № 5. P. 689 - 694.
27) Pech R. Synthetic and pharmacologic aspects of thieno structures / Pech R., Böhm R. // Pharmazie. 1984. V.39, № 6. P. 4 - 13.
28) Fry D.W. Receptor tyrosine kinase signalling as a target for cancer intervention strategies / D.W.Fry // Annul. Rep. Med. Chem. 1996 . V.31, № 1. P. 151 160.
29) Bridges A.J. Synthesis of [1]benzothieno[3,2-d]pyrimidines substituted with electron donating substituents on the benzene ring / A.J.Bridges, H.Zhou // J. Heterocycl. Chem. 1997. V.34, № 6. P. 1163 - 1172.
30) Пат 9519970 (США), МПК C 07 D 239/70 Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family / Bridges A.J., Denny W.A., Fry D., Kraker A., Meyer R., Rewcastle G.W., Thompson A.M., Showalter H.D.H.; заявл 23.01.95; опубл. 27.07.95.
31) Brunton V. G. Synthesis and biological evaluation of a series of tyrphostins containing nitrothiophene moieties as possible epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors / V. G.Brunton, L. R.Kelland, M. J.Lear et al. // Anti-cancer drug design. 1996. V.11, № 2. P. 265 - 295.
32) Boschelli D.Н. Preparation of a series of benzothieno[3,2-b]pyridine-3-carbonitriles and benzofuro[3,2-b]pyridine-3-carbonitriles / D.H.Boschelli, F.Ye // J. Heterocycl. Chem. 2002. V.32, № 5. P. 783 - 788.
33) Rault S. Novel selective and partial agonists of 5-HT3 receptors. Part 1. Synthesis and biological evaluation of piperazinopyrrolothienopyrazines / S.Rault, J.-C.Lancelot, H.Prunier // J. Med. Chem. 1996. V.39, № 11. P. 2068 - 2080.
34) Norman M.H. Synthesis and evaluation of heterocyclic carboxamides as potential antipsychotic agents / M.H. Norman, F.Navas, J.B.Thompson, G.C.Rigdon // J. Med. Chem. 1996. V.39, № 9. P. 4692 - 4703.
35) Belov V.N. A new and productive route to 1-heteroarylcyclopropanols / V.N.Belov, A.I.Savchenko, V.V.Sokolov et al. // Eur. J. Org. Chem. 2003. P.551-561.
36) Youichiro Naito Synthesis and pharmacological activity of triazole derivatives inhibiting eosinophilia / Youichiro Naito, Fumihiko Akahoshi, Shinji Takeda et al. // J. Med. Chem. 1996. V.39, № 12. P. 3019 - 3029.
37) Патент 99101864/04 (Росія), МКИ С 07 D 333/24 Новое производное тиофена и содержащая его фармацевтическая композиция / Кимура Такенори, Мураками Такеси, Охмори Дзуния, Морита Такума, Цукамото Синити; заявл. 30.06.97; опубл. 27.01.01.
38) Stephens C.E. Synthesis of methyl 3-amino-4-aryl(or methyl)sulfonyl-2-thiophenecarboxylates from 3-alkoxy-2-aryl(or methyl)sulfonylacrylonitriles / С.E.Stephens, M.B.Price, J.W.Sowell // J. Heterocyclic Chem. 1999. V.36, № 5. P. 659 - 665.
39) Thiophene and its derivatives. Part one. / еd. by S. Gronowitz. New York: John Wiley and sons, 1985. Р. 713 - 715.
40) Saito K. A one-step synthesis of thiophene derivatives / K.Saito, S.Kambe, A.Sakurai, H.Midorikawa // Synthesis. 1982 . V.12, № 8. P. 1056.
41) Augustin M. Thiophene durch S-alkylierung / M.Augustin, W.D.Rudorf, U.Schmidt // Tetrahedron. 1976. V.32, № 24. P. 3055 3061.
42) Gunther O. Heterocyclische o-amino-phosphonester / O.Gunther, K.Hartke // Archiv der Pharmazie. 1975 . V.308, № 4. P. 693 - 700.
43) Kirsch G. Synthese d'amino-3 thiophenes a partir d'aryl- et d'hetaryl-acetonitrile / G.Kirsch, D.Cagniant, P.Cagniant // J. Heterocycl. Chem. 1982. V.19, № 5. P. 443 - 445.
44) Патент 6586459 (США), МПК A 61 K 31/404 Antithrombotic agents / Douglas Wade Beight; заявл. 28.09.01; опубл. 01.07.03.
45) Патент 1120415 (Японія), МКИ С 07 D 413/04 Substituted isoxazolylthiophene compounds / Harada Masahiro, Takeda Junko, Nakamura Toshio, Saito Shiuji; заявл. 29.09.99; опубл. 01.08.01.
46) Wu C. Selective alkylation / acylation of di- or trianions: expeditious derivatization of endothelin antagonists / C.Wu, N.Blok, W.Li, G.W.Holland // Synth. Commun. 2002. V. 32. №10. P. 1615 - 1624.
47) Патент 6103708 (США), МКИ А 61 К 31/19 Furans, benzofurans and thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia / Dollings Paul J., McDevitt Robert E., Adebayo Folake O.; заявл. 10.05.99; опубл. 15.08.00.
48) Химия синтетических лекарственных веществ / Г.Дайсон, П.Мей М.: Мир, 1964. 660с.
49) Патент 4847386 (США), МПК C 07 D 333/36 Process for preparing thiophene derivatives. // John M. Barker, Patrick R. Huddleston; заявл. 27.06.88; опубл. 11.06.89.
50) Baker B.R. An antimalarial alkaloid from hydrangea. XІХ. Thiophene isosters / B.R.Baker, J.P.Joseph, R.E.Schaub et al. // J. Org. Chem. 1953. V.18, № 2. P. 138 152.
51) Gronowitz S. Stjernstrom Onthiophene analogues of metaqualone-like compounds / S.Gronowitz, J.Fortea-Laguna, S.Ross et al. // Acta Pharm. Suecica. 1968. V.5, № 3. P. 563 - 577.
52) Патент 2176247 (Росія), МКИ С 07 D 333/48, 409/12 Цис-изомеры N,N’-бис(4-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидротиофен-3-ил)диаминов и их соли, обладающие противовоспалительной, противоязвенной и жаро­понижающей активностью / Толстиков Г.А., Савельев В.А., Шульц Э.Э., Толстикова Т.Г., Петрова Т.Н., Гинсбург И.Г., Сорокина И.В., Лазарева Д.Н., Долгих М.П.; заявл. 07.07.00; опубл. 27.11.01.
53) Патент 6194449 (США), МКИ А 61 К 31/981 Allosteric adenosine receptor modulators / Baraldi Pier Giovanni; заявл. 07.05.99; опубл. 27.02.01.
54) Патент 2000026455 (Японія), МПК C 07 D 333/36 Aminothiophene derivative / Yamamoto Takashi, Tokunaga Takumi, Ito Hiroyuki, Kono Kazuhisa, Hanazaki Yasuaki, Katsuura Kimio; заявл. 09.07.98; опубл. 25.01.00.
55) Патент 2000026457 (Японія), МПК C 07 D 333/36 Production of 3-aminothiophene derivative / Yamamoto Takashi, Tokunaga Takumi, Ito Hiroyuki, Kono Kazuhisa, Hanazaki Yasuaki, Katsuura Kimio; заявл. 09.07.98; опубл. 25.01.00.
56) Jarvest R. L. Inhibition of herpes proteases and antiviral activity of 2-substituted thieno-[2,3-d]oxazinones / R. L.Jarvest, I. L.Pinto, S. M.Ashman et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. V.9, № 5. P. 443448.
57) Patani G. A. Bioisosterism: a rational approach in drug design / G. A.Patani, E. J.LaVoie // Chem. Rev. 1996 . V.96, № 10. P. 3147-3176.
58) Патент 3823161 (США), МПК C 07 D 63/16 Aminothiophene derivatives / Joseph H. Lesser; заявл. 07.05.70; опубл. 09.06.74.
59) Thompson L.A. Synthesis and applications of small molecule libraries / L.A.Thompson, J.A. Ellman // Chem. Rev. 1996. V.96, № 1. P. 555 600.
60) Патент 6239282 (США), МКИ С 07 D 417/12 Process for preparing 2-alkyl-3-aminothiophene derivative and 3-aminothiophene derivative / Katsuta Hiroyuki, Ishii Seiichi, Tomiya Kanji, Kadaka Kenji; заявл. 13.03.00; опубл. 29.05.01.
61) Патент 2000327678 (Японія), C 07 D 333/36 Production of 2-alkyl-3-aminothiophene derivative and 3-aminothiophene derivative / Katsuta Hiroyuki, Ishii Seiichi, Tomitani Kanji, Odaka Kenji; заявл. 10.09.99; опубл. 21.11.00.
62)