Синтез, спектральні властивості ТА біологічна активність 3-гетерилкумаринів з циклами оксадіазолу, триазолу, тіадіазолу і продуктів їх хімічних перетворень

Краткое описание

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ
УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

СИТНІК КОСТЯНТИН МИХАЙЛОВИЧ

УДК 54.057:547.587.51:547.89:615.276:612.46

Синтез, спектральні властивості ТА біологічна активність 3-гетерилкумаринів з циклами оксадіазолу, триазолу, тіадіазолу і продуктів їх хімічних перетворень

15.00.02 — фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Коваленко Сергій Миколайович
доктор хімічних наук, професор

Харків 2004

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ. 5
ВСТУП.. 6
РОЗДІЛ 1 Синтез та біологічна активність похідних кумарину (Огляд літератури) 11
1.1. Біологічна активність похідних кумарину. 11
1.1.1. Похідні 4-гідроксикумарину. 11
1.1.2. Похідні 7-гідроксикумарину. 13
1.1.3. Фурокумарини. 17
1.1.4. Похідні кумаринвмісних кислот. 19
1.1.5. 3-Гетерилкумарини. 20
1.2. Методи синтезу 3-гетерилкумаринів. 22
1.2.1. Конденсація саліцилового альдегіду з естерами та нітрилами гетерилоцтових кислот (реакція Кневенагеля) 23
1.2.2. Синтези на основі 3-ацетилкумаринів. 25
1.2.2.1. Використання бромацетилкумаринів. 26
1.2.2.2. Використання фенілгідразонів, семікарбазонів, ацилгідразонів 3-ацетилкумарину. 31
1.2.2.3. Використання цинамоїлкумаринів. 31
1.2.2.4. Використання 2-оксо-2-(кумариніл-3′)ацетальдегіду. 34
1.2.3. Використання функціональних похідних кумарин-3-карбонових кислот. 34
1.2.4. Реакція Перкіна. 35
1.2.5. Синтези на основі 3-амінокумарину. 35
1.2.6. Рециклізації 36
РОЗДІЛ 2 Матеріали та методи дослідження. 39
2.1. Синтез напівпродуктів. 39
2.2. Методи досліджень. 41
2.2.1. Фізико-хімічні методи досліджень. 41
2.2.2. Біологічні методи досліджень. 43
РОЗДІЛ 3 Шляхи використання 2-імінокумарин-3-карбоксамідів для синтезу поліциклічних сполук. 48
3.1. Дослідження синтетичного потенціалу 2-імінокумарин- 3-карбоксаміду. 48
3.2. Використання 2-імінокумарин-3-карбоксаміду для синтезу 3-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)кумаринів. 56
3.3. Використання 2-імінокумарин-3-карбоксаміду для синтезу 3-(1,3,4-тіадіазол-2-іл)кумаринів. 62
3.4. Синтез 3-(1,2,4-триазол-5-іл)кумаринів. 73
3.5. Синтез місткових систем 2,6-метано-1,3-бензоксазоцинового типу на основі 3-гетерилкумаринів. 95
Висновки. 104
3.6. Експериментальна частина. 105
РОЗДІЛ 4 Дослідження реакції внутрішньомолекулярного фотопереносу протона для кумаринвмісних о-гідроксипохідних 2,5-діарил-1,3,4-оксадіазолу. 114
Висновки. 129
РОЗДІЛ 5 Пошук біологічноактивних речовин серед синтезованих сполук. 131
5.1. Вивчення протитуберкульозної активності синтезованих сполук. 131
5.2. Вивчення протипухлинної активності синтезованих сполук. 134
5.3. Вивчення протизапальної активності синтезованих сполук. 140
5.4. Вивчення антиоксидантної активності синтезованих сполук. 142
5.5. Вивчення діуретичної активності синтезованих сполук. 144
Висновки. 149
РОЗДІЛ 6 Розробка аналітичної нормативної документації на субстанцію 16-(5-аніліно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-14-метил-2-окса-14-азатрицикло [7.4.3.01,10.03,8]гексадека-3,5,7-трієн-15-ону. 151
6.1. Спектральні характеристики. 151
6.2. Хімічні властивості 154
6.3. Хроматографічні дослідження. 155
6.4. Кількісне визначення. 156
Висновки. 158
Загальні висновки.. 159
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.. 161
ДОДАТКИ.. 186

Список литературы

Висновки
1. Запропоновано фізико-хімічні методи визначення тотожності та чистоти субстанції 16-(5-аніліно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-14-метил-2-окса-14-азатри­цикло [7.4.3.01,10.03,8]­гекса­дека-3,5,7-трієн-15-ону.
2. Розроблено методику спектрофотометричного визначення кількісного вмісту 16-(5-аніліно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-14-метил-2-окса-14-азатри­цикло [7.4.3.01,10.03,8]­гекса­дека-3,5,7-трієн-15-ону.

Загальні висновки
1. Показано, що 2-імінокумарин-3-карбоксамід є високореакційноздатною сполукою. З огляду на високий синтетичний потенціал було запропоновано використання цієї сполуки для створення на її основі 3-гетерилкумаринів з циклами оксадіазолу, триазолу та тіадіазолу.
2. Розроблені препаративні методи синтезу 3-(5-R-1,3,4-оксадіазол-2-іл)­кумаринів, 3-(5-N-R-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)кумаринів, 3-[5-алкіл-1-R-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)]кумаринів, 3-(3-R-1,2,4-триазоліл-5)кумари­нів, що базуються на рециклізації 2-імінокумарин-3-карбоксаміду дією різноманітних N-нуклеофільних реагентів. Запропоновані оптимальні умови проведення реакцій.
3. Запропоновано трикомпонентну реакцію перетворення одержаних 3-гете­рил­кумаринів в трициклічні системи метанобензоксазоцинового типу та вперше синтезовано ці сполуки.
4. Будову синтезованих сполук доведено інструментальними методами (ІЧ-, УФ-, ПМР-спектроскопії, мас-спектрометрії, даними елементного аналізу).
5. Досліджено реакцію внутрішньомолекулярного фотопереносу протону в ряду 3-(5-[2′-гідроксифеніл]-1,3,4-оксадіазол-2-іл)кумарину. Вивчено вплив природи замісників, середовища на кінетичні характеристики реакції. Вивчені сполуки, для яких характерне протікання реакції ВМФПП, запропоновані як перспективні УФ-протектори.
6. Проведено фармакологічний скринінг протитуберкульозної, анти­рако­вої, діуретичної, протизапальної та гепатопротекторної активності син­тезованих сполук. За результатами скринінгу виявлені активні речовини.
7. Виявлені деякі закономірності зв’язку хімічна будова фармакологіч­на активність”, що дозволяє здійснювати цілеспрямований синтез нових БАР.
8. 16-(5-Аніліно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-14-метил-2-окса-14-азатри­цикло [7.4.3.01,10.03,8]гексадека-3,5,7-трієн-15-он, що виявив значну діуретин­ну активність запропоновано для поглибленного фармакологічного дослідження. На вказану субстанцію розроблено проект АНД.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х томах. Т. 1. Изд. 13-е, новое. Харьков: Торсинг, 1997. 560 с.
2. Кузнецова Г.А. Природные кумарины и фурокумарины.- Л.: Наука, 1967. 247 с.
3. Coumarin-based inhibitors of HIV integrase / Zhao H., Neamati N., Hong H. et al. // J. Med. Chem. 1997. Vol.40, №2. P. 242-249.
4. The pesticide manual. A world compendium. 9-th ed. / Editor Worthing C.R. // British Crop Protection Council Surrey, Earnchem, 1991. 1141p.
5. Трапков В.А., Парфёнов Э.А., Смирнов Л.Д. Синтез и противоязвенная активность медь- и цинксодержащих кумариновых антиоксидантов. // Хим.-фармац. журн. 1996. Т.30, №7. С. 20-21.
6. A novel nonpeptide HIV-1 protease inhibitor: elucidation of binding mode and its application of the design of related analogs / Lunney E.A., Hagen S.E., Domagala J.M. et al. // J. Med. Chem. 1994. Vol.37, №17. P.2664-2677.
7. Синтез и біо­ло­ги­чес­кая активность производных бензопиран-2-она / Абышев А.З., Дъячук Г.И., Семёнов Е.В., Пухов М.П. // Хим.-фармац. журн. 1993. Т.27, №11. С. 34-38.
8. Geiparvarin analogues. 3. Synthe­sis and cytostatic activity of 3(2H)-fura­none and 4,5 dihydro-3(2H)furanone congeners of geiparvarin, containing a geraniol-like fragment in the side chaine / Baraldi P.G., Manfredini S., Simoni D. et al. // J. Med. Chem. 1992. Vol.35, №10. P. 1877-1882.
9. The cytotoxicity of psoralidin from Psoralea corylifolia / Yang Y.M., Hyun J.W., Sung M.S. et al. // Planta Med. 1996. Vol.62, №2. P. 353-354.
10. The calanolides, a novel HIV-inhibitory Class of coumarin derivatives from the tropical rainforest tree, Caloph­ylum lanigerum / Kashman Y., Gustafson K.R., Fuller R.W. et al. // J. Med. Chem. 1992. Vol.35, №15. P. 2735-2743.
11. Structural analogues of the cala­nolide anti-HIV agents. Modification of the trans-10,11-dimethyldihydropyran-12-ol ring (ring C) / Zembower D.E., Liano S., Flavin M.T. et al. // J. Med. Chem. 1997. Vol.40, №6. P. 1005-1017.
12. Ishikawa T., Kotake K.-I., Ishii H. Synthesis of toddacoumaquinone, a cou­ma­rin naphthoquinone // Chem. Pharm. Bull. 1995. Vol.43, №6. P. 1039-1041.
13. Synthesis and bio-activity of coumarin derivatives and studies on its relation­ships between activity and lipophilicity / Wu K., Tong Z.S., Dai C.S. et al. // Yao Hsueh Hsueh Pao 1993. Vol.28, №4. P. 266-272.
14. Witt E.C. Chemical synthesis of picumast dihydrochloride // Arzneimittel-Forrschung. 1989. Vol.39, №10A. P. 1309.
15. Martindale. The Extra Pharmacopoeia, 28-ed. / Editor Reynolds J.E.F. // London: The Pharmaceutical press, The Pharmaceutical Society of Great Britain, 1982. 2025 p.
16. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х томах. Т. 2. Изд. 13-е, новое. Харьков: Торсинг, 1997. 592 с.
17. Nasef A.M.M., Shalaby A.M. Some reactions of substituted furocoumarins and their antimicrobial activity // Egypt. J. Chem. 1991. Vol.34, №4, P. 335-346.
18. Wedelolactone and coumestan derivatives as new antihepatotoxic and antiphlogistic principles / Wong S.M., Antus S., Gottsegen A. et al. // Arzneimittel-Forrschung. 1988. Vol.38, №5. P. 661-665.
19. Furo­coumarin-, naphthofuran-, and furoquinoline-annulated 1,2-dioxetanes: synthesis, thermolysis, and mutagenicity. / Adam W., Hauer H., Mosandl T., et al. // Justus Liebigs Ann. Chem. 1990. № 12. P. 1227-1236.
20. Ichikawa M., Ichibagase H. Synthesis of coumarin derivatives. XX. Synthesis and antibacterial activity of derivatives of N-substituted coumarin-3-carboxamide. // Chem. Pharm. Bull. 1968. Vol.16, № 11. P. 2093-2100.
21. Ichikawa M., Ichibagase H. Studies on the synthesis of coumarin derivatives. XXIII. Synthesis and antibacterial activity of derivatives of 3-substituted 7-amino-4-hydroxycoumarin. // Chem. Pharm. Bull. 1969. Vol.17, №11. P. 2384-2388.
22. Coumarin-N-substituted carboxamides with antimicrobial and insecticidal activities. Part 2. / El-Agrody A.M., Abdul-Ghany A.R., Bedair A.H., Ghazal S.A. // Afinidad. 1988. Vol.45, №417. P. 447-450.
23. Syn­thesis and photobiological activity of N-substituted 2-oxo-2H-1-benzo­pyran-3-(thio)carboxamides / El-Ahmad Y., Brion Jean-Daniel, Reynaud P. et al. // Heterocycles. 1996. Vol.43, № 10. P. 2169-2177.
24. Synthesis and comparative study of reactivities of delta-lactone, ester group and oxazinone ring in coumarin derivatives towards carbon or nitrogen nucleophyles / El-Kafrawy A.F., Soliman A.Y., Baker H.M. et al. // Chin. J. Chem. 1990. №5. P. 469-473.
25. Synthesis and antitumor activity of some analogs of flavoneacetic acid / Valenti P., Fabbri G., Rampa A. et al. // Anti-Cancer Drug Des. 1996. Vol.11, №3. P. 243-252.
26. Synthesis of new derivatives of coumarin and analysis of their action / Selleri R., Caldini O., Spano R. et al. // Arzneim.-Forsch. 1965. Vol.15, №8. P. 910-913.
27. Пат. 4059704 США, МКИ A 61 K 31/41. Tetrazole coumarin derivatives: D. R. Buckle, B. C. C. Cantello, H. Smith (Великобритания); Beecham Group Limited - № 672753; Заявл. 01.04.76; Опубл. 22.11.77; НКИ 424/269. 6 с.
28. Пат. 4902688 США, МКИ A 61 K 31/495. 4-(3-Coumarinyl)-thiazole-deri­va­tives with anti-allergic, anti-anaphylactic, anti-arthritic activity and compositions containing them: D. Chiarino, G. C. Grancini, V. Frigeni, A. Carenzi (Италия); Zambon Group S.p.A. - № 172230; Заявл. 23.03.88; Опубл. 20.02.90; НКИ 514/253. 6 с.
29. Использование синтетических эквивалентов биполярных [С2]2+(2) синтонов для получения биологически активных ансамблей гетеро­циклов с кумариновыми звеньями / Коваленко С.Н., Черных В.П., Белоконь Я.В. и др. // Каз. мед. журн. 1995. Т.76, № 3. С. 189-193.
30. Benzopyran-2-one derivatives: antiflammatory, analgesic and antiproteolytic agents / Bhalla M., Hitkari A., Gujrati V.R. et al. // Eur. J. Med. Chem. 1994. Vol.29, № 9. P. 713-717.
31. Synthesis and biological properties of some 3-heterocyclic coumarins / Kulkarni M. V., Patil V.D., Biradar V.N., Nanjappa S. // Arch. Pharm. (Weinheim) 1981. Vol.314. P. 435-439.
32. Maddi V., Raghu K.S., Rao M.N. Synthesis and anti-inflammatory activity of 3-(benzylideneamino)coumarins in rodents / J. Pharm. Sci. 1992. Vol.81, №9. P. 964-966.
33. Coumarin congeners as antidepressants / Singh V., Srivastava V.K., Palit G., Shanker K. // Arzneim.-Forsch. 1992. Vol.42, №8. P. 993-996.
34. Chodankar N.K., Seshadri S. Absorption-emission spectra studies of 3-het­arylcoumarins // Dyes Pigm. 1985. Vol.6, №5. P. 331-340.
35. Wolfbeis O.S., Marhold H. Syntheses, absorption and fluorescence spectra of 7-hydroxy-3-pyridylcoumarins, their esters, ethers and quaternized derivatives // Chem. Ber. 1985. B.118, № 9. S. 3664-3672.
36. A facile synthesis of 2(H)-oxo-3-substituted-1-benzopyrans / Srinivas K., Krishna K.L., Sivaprasad A., Rao P.S. // Indian J. Chem. B. 1998. Vol.37, №9. P. 936-938.
37. Kuzmierkiewicz W. Reactions of 5-substituted (4H-1,2,4-triazol-3-yl)aceto­nitri­les with salicylaldehyde // Justus Liebigs Ann. Chem. 1987. №6. S. 541-543.
38. Рециклизация 2-имино-2H-1-бензопиранов под дей-ствием нуклео­фильных реагентов. 1. Новый подход к синтезу 3-(1,3,4-оксади-, тиади-, и триазолил-2)кумаринов / Коваленко С.Н., Зубков В.А., Черных В.П. и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1996. №2, С. 186-192.
39. Synthesis of some coumarin derivatives as potential laser dyes / Elnagdi M.H., Abd Allah S.O., Ghoneim K.M. et al. // J. Chem. Res. (S). 1997. №2. P. 44-45.
40. Czerney P., Hartmann H. Synthese und Charakterizierung von 2-Amino-chromeniliumsalzen. // Z. Chem. 1981. B.21, № 11. S. 408-409.
41. Synthesis of 3-(2-benz­imi­dazolyl)coumarins of anticipated biological activity / Hammad A., El-Sayed A.S., Islam I.E., Shafik N. // J. Chem. Soc. Pakistan. 1990. Vol.12, № 4. P. 292-296.
42. Reaction of benzimi­dazole-2-acetonitrile with carbonyl compounds / Osman S.A.M., Hammad M., Swellem R., Shalaby A.M. // Egypt. J. Chem. 1988. Vol.31, № 6. P. 735-741.
43. Пат. WO 9907793 Griffiths J., Mama J., Millar V., Briggs M.S.J., Hamilton A.L. New dyes with acid, ester or amide covalent linking to bio­molecules - useful in resource energy transfer systems and fluorescence polari­za­tion assays. // 1997, Заявл. 08.04.1997, P. 1-68.
44. Bukowski L. Synthesis and some reactions of 2-cyanomethyl­benz­imidazol[4,5-b]pyridine. Tuberculostatic investigations of obtained com­pounds // Polish J. Pharmacol. Pharm. 1986. Vol.38, №1. P. 91-98.
45. Bukowski L., Janowiec M. Synthesis and some reactions of 1-methyl-1H-2-cyanomethylimidazo(4,5-b)pyridine. Tuberculostatic activity of obtained com­pounds // Pharmazie. 1990. Vol.45, № 12. P. 904-907.
46. Ансамбли циклов с кумариновым звеном. 1. Синтез 3-(2-R-тиазолил-4)- и 3-(4-R-тиазолил-2)кумаринов / Белоконь Я.В., Коваленко С.Н., Силин А.В., Никитченко В.М. // Химия гетероцикл. соединений. 1997. №10. C. 1345-1355.
47. Sherif S.M., Wardakhan W.W., Mohareb R.M. betta-Enaminonitriles in hetero­cyclic synthesis: a novel one-pot synthesis of thiophenes and their fused derivatives. // J. Chem. Res. (S). 1996. № 8. P. 356-357.
48. Activated nitriles in heterocyclic synthesis. Part 6. Novel synthesis of thiadiazolo[2,3-a]­pyri­dine derivatives / Sowellim S.Z.A., Khodeir M.N.M., El-Amin S.M., Elagamey A.G.A. // Pharmazie. 1988. Vol.43, №8. P. 533-534.
49. Dryanska V. An efficient one-pot synthesis of 3-(2-benzo­thiazolyl)­coumarins // Synth. Commun. 1987. Vol.17, №2. P. 203-209.
50. Mohareb R.M., Ibrahim N.S. The Knoevenagel reaction of cyanoacetamide with betta-ketoanilides: synthesis of polyfunctionally substituted pyridine and coumarine derivatives // J. prakt. Chem. 1989. B.331, №3. S.387-392.
51. Abdelhamid A.O., Abdou S.E., El-Shiaty F.H. Reactions with hydrazidoyl halides. A novel synthesis of some hydrazidoyl sulfides, thiadiazolines, thiazoles and coumarins // Phosph. Sulph. Silic. Rel. El. 1994. Vol.88, №1-4. P. 217-224.
52. Simple and efficient one-pot preparation of 3-substituted coumarins in water / Brufola G., Fringuelli F., Piermatti O., Pizzo F. // Heterocycles. 1996. Vol.43, №6. P. 1257-1266.
53. Bragg D.R., Wibberley D.G. Condensation of ethyl 2- and 4-pyridylacetate with aromatic carbonyl compounds // J. Chem. Soc. 1961. P. 5074-5077.
54. Dey B.B., Row K.K. The reactivity of the methylene group in coumarin-4-acetic acids and their esters. Part I. Condensation with salicylaldehyde to 4:3-dicoumarils // J. Indian Chem. Soc. 1924. Vol.1. P. 107-122.
55. Chandrasekhar A., Padmanabhan S., Seshadri S. Synthesis of coumarins and biscoumarinyl ketones // Dyes Pigm. 1986. Vol.7, №1. P. 13-21.
56. Condensarea 2-benz­imidazol­aceta­tului de etil cu compusi carbonilici / Matei S., Russu J., Coltea P., Grecu R. // Rev. chim. (RSR). 1982. Vol.33, №6. P. 527-530.
57. Пат. Россия RU 2095384 Алексеева В.И., Калия О.Л., Лукъянец Е.А., Маринина Л.Е. Получение 3-бензазолилзамещённых-7-диэтиламино­кума­ри­нов. // 1997, Заявл. 07.06.93, Опубл. 10.11.97.
58. Рециклизация 2-имино-2H-1-бензопиранов под действием нуклеофильных реагентов. 2. Взаимодействие 2-имино­кумарин-3-карбокса­мидов с о-аминобензолсульфамидом / Коваленко С.Н., Черных В.П., Шкарлат А.Е. и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1998. №7. С. 916-920.
59. 4-Оксихинолоны-2. 35. Синтез и изучение антитиреоидных свойств 1Н-2-оксо-3-(кумар-3-ил)-4-гидроксихинолинов / Украинец И.В., Таран С.Г., Кодолова О.Л. и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1997. №8. С. 1100-1104.
60. Sabnis R.W., Kazemi G., Rangnekar D.W. Synthesis and application of 4-(coumarin-3-yl)-thiophenes // Phosphorus, Sulphur, Silicon. Relat. Elem. 1992. Vol.71, №1-4. P. 1-6.
61. Kidwai M., Kumar P. Facile synthesis of 2-substituted naphtho[2,1-b]pyran-3-ones using microwaves // J. Chem. Res. (S). 1997. № 5. P. 178-179.
62. A novel enzymatic-synthesis of 2-substituted naphtho[2,1-b]-pyran-3-ones using microwaves / Kidwai M., Kohli S., Saxena R.K. et al. // Indian J. Chem. B. 1998. Vol.37, №10. P. 963-964.
63. Mogilaiah K., Sreenivasulu B. Synthesis of 3-(1,8-naphthyridin-2-yl)-2H-1-benzopyran-2-ones // Indian J.Chem.B. 1982. Vol.21, №5. P. 479-480.
64. Czerney P., Hartmann H. Darstellung und spectrale Eigenschaften von 2-Cumar-3'-yl-benzopyryliumsalzen // J. prakt. Chem. 1983. Vol.325, №3. P. 505-510.
65. El-Morsy S.S., Fadda A.A., El-Hossini M.S. Synthesis and antimicrobial activity of some new thiazolo-, quinoxalino-, piperidino- and naphtatriazino- coumarins // J. Indian Chem. Soc. 1988. Vol.65, №10. P. 699-701.
66. Koelsch C.F. Bromination of 3-acetocoumarin. // J. Am. Chem. Soc. 1950. Vol.72. P. 2993-2995.
67. Czerney P., Hartmann H. 3-a-Bromacetyl-cumarine als Synthesebausteine fur heterocyclisch substituierte Cumarine // J. pr. Chem. 1983. Vol.325, № 4. P. 551-560.
68. Rao V.R., Rao T.V.P. Studies on coumarin derivatives. Part I. Synthesis of some substituted thiazolyl- & benzoxazinyl-coumarins // Indian J.Chem.B. 1986. Vol.25, №4. P. 413-415.
69. Пат. 3462458 США 3-(alpha-Bromoacyl)-4-hydroxycoumarins and their condensation products: herbicides, fungicides and insecticides./ McIntyre J.S. Заявлено 24.04.1967; Опубл. 19.08.1969
70. Синтез и биологическая активность 3-(2'-аминотиазолил-4')-кумаринов / Журавель И.А., Коваленко С.Н., Черных В.П. и др. // Укр. фарм. журн. 1991. С. 72-75.
71. Rao L., Mukerjee A.K. Synthesis of 3-(2-aminothiazol-4-yl)coumarins and 3-(indol-2-yl)coumarins using 3-acetylcoumarins as a synthon // Indian J. Chem. B. 1994. Vol.33, №4. P. 166-167.
72. Hanmantgad S.S., Kulkarni M.V., Patil V.D. Biomimetic thiazolyl coumarins // Natl. Acad. Sci. Lett.(India). 1984. Vol.7, №3. P. 77-78.
73. Synthesis and anti-inflammatory activity of some new triheterocyclic thiazoles / Kulkarni M.V., Patil V.D., Shridhar D.B. et al. // Rev. Roum. Chim. 1990. Vol.35, №4. P. 549-554.
74. Synthesis of some new types of thiazolyl coumarins / Rao V. Rajeswar, Rao G.M., Kumar V.R., Vardhan V.A. // Phosph. Sulph. Silic. Rel. El. 1996. Vol.113, №1-4. P. 47-51.
75. Gursoy A. Coumarinylthiazolylhydrazone derivatives. I. // Istanbul Univ. Eczacilic Fak. 1972. Vol.8, №2. P. 75-88.
76. Gursoy A. Coumarinylthiazolylhydrazone derivatives. II. // Istanbul Univ. Eczacilic Fak. 1972. Vol.8, № 2. P. 115-126.
77. Gursoy A. Kumarin Turevi Tiazolilhidrazonlar Uzerinde Calismalar III. (Studies on coumarinylthiazolylhydrazone derivatives III.) // Istanbul Univ. Eczacilic Fak. 1973. Vol.9, №1. P. 51-61.
78. Gursoy A. Kumarin Turevi Tiazolilhidrazonlar Uzerinde Calismalar IV. (Studies on coumarinylthiazolylhydrazone derivatives IV.) // Istanbul Univ. Eczacilic Fak. 1973. Vol.9, №1. P. 77-84.
79. Gursoy A. Kumarin Turevi Tiazolilhidrazonlar Uzerinde Calismalar V. (Studies on Coumarinylthiazolylhydrazone derivatives. V.) // Istanbul Univ. Eczacilic Fak. 1974. Vol.10, №1. P. 57-60.
80. Пат. 204094 ГДР, МКИ C 07 D 417/04. 2-Aryl-4-(3-cumarinyl)- bzw. 2,4-bis-(3-cumarinyl)thiazolen. // Hartmann H., Czerney P., Liebscher J., Заявл. 11.02.82; Опубл. 16.11.83.
81. Rao V. R., Rao T.V.P. A facile one-pot synthesis of pyrazolo­thiazoles // Indian J. Chem. B. 1994. Vol.33. P. 470-473.
82. Veerabhadraiah U., Rao V.R., Rao T.V.P. Synthesis of some 2-arylamino-6H-5-heteraryl-1,3,4-thiadiazines. // J.IndianChem.Soc. 1990. Vol.67, №1. P. 81-82.
83. Ravinder P., Rao V. R., Rao T.V.P. Synthesis on coumarin derivatives. Part V. Synthesis of a new type of pyrazolothiazole. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1988. Vol.53, № 2. P. 336-339.
84. Пат. 203320 ГДР, МКИ C 07 D 411/04. Verfahren zur Darstellung von 5-cumaryl-(3')-oxathiolium salzen. // Hartmann H., Czerney P., Liebscher J 1982, Заявл. 17.02.82, Опубл. 19.10.83.
85. Hartmann H., Schafer H.J., Gewald K. Heterocyclic dyes and precursors. XXII. Synthesis of thiophene and thiazole derivatives by reaction of 1,3-oxathiolium salts with nucleophiles. // J. prakt. Chem. 1973. Vol.315, №3. P. 497-503.
86. Kalluraya B., Chimbalkar R. Synthesis and biological activity of some 3-substituted 7H-6-(6-bromo-3-coumarinyl)-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thia­dia­zines. // Orient. J. Chem. 1995. Vol.11, №3. P. 242-245.
87. Синтез 3-(1’-азаиндолизинил-2’)кумаринов / Баранник И.В., Ко­ва­лен­ко С.Н., Аитов И.А. и др. // Тези доповідей XVI Української конференції з органічної хімії. Тернопіль, 1992. -С.140.
88. Ансамбли циклов с кумариновым звеном. 4. Синтез3-(имидазо[1,2-a]­пиридинил-2)-, 3-(имидазо[1,2-a]пиримидинил-2)-, и 3-(пирроло[1,2-a]­пиридинил-2)кумаринов / Орленко И.В., Коваленко С.Н., Журавель И.А. и др. // Фізіологічно активні речовини. 2001. №2(32). С. 25-28.
89. Rao V.R., Rao M.S., Rao T.V.P. Studies on coumarin derivatives. Part IV. A Novel synthesis of thiazolyl, imidazothiadiazolyl and thiadiazinyl-2H-1-benzopyran-2-ones // Collect. Czech. Chem. Commun. 1986. Vol.51, №10. P. 2214-2221.
90. Synthesis, anticonvulsant and analgesic activities of some 6-substituted imidazo(2,1-b)-1,3,4,-thiadiazole-2-sulfonamides and their 5-dromo derivatives / Khazi I.A.M., Mahajanshetti C., Gadad A.K. et al. // Arzneim.-Forsch. 1996. Vol.46, № 10. P. 949-952.
91. Удобный метод синтеза гетероциклических производных кумарина / Ягодинец П.И., Скрипская О.В., Федорив Н.Н., Чернюк И.Н. // Деп. в УкрНИИНТИ 22.08.90, № 1391-Ук90.
92. Veerabhadraiah U., Rao V. Rajeswar, Rao T.V.P. Studies on cooumarin derivatives. Part VIII. Synthesis of new type of imidazothiazole // Sulph. Lett. 1989. Vol.9, №4. P. 167-173.
93. Kulkarni M.V., Patil V.D. Synthesis and biological activity of some 3-heterocyclic substituted coumarins // Arch. Pharm. 1981. Vol.314, №5. P. 435-439.
94. Brahmbhatt D.I., Hirani B.R. Useful synthesis of 3-(2-pyridyl)- and 8-(2-pyridyl)coumarins // Indian J. Chem. B. 1994. Vol.33, №11. P. 1072-1074.
95. Rao V. R., Ravinder P., Rao T.V.P. Reaction of 5-mercapto-s-triazole with 3-(omega-bromoacetyl)coumarins // Indian J. Chem. B. 1994. Vol.33, №6. P. 579-582.
96. Синтез и противомикробная активность производных фосфор- и азот­содержащих кумаринов / Ягодинец П.И., Скрипская О.В., Проданчук Н.Г. и др. // Хим.-фарм. журн. 1995. Т.29, №1. С. 49-51.
97. Скрипская О.В., Ягодинец П.И., Чернюк И.Н. Синтез и превращения 5,6-бензокумаринсодержащих анилидов // Журн. общ. химии. 1994. Т.64, №6. С. 1053-1054.
98. Synthesis of N-(4-2H-1-benzopyran-2-one-2-thiazolyl)phthalimides / Ramanna S., Rao V. R., Kumari T.S., Rao T.V.P. // Phosph. Sulph. Silic. Rel. El. 1995. Vol.107, №1-4. P. 197-204.
99. Синтез и противомикробная активность кумаринсодержащих имидазолов / Ягодинец П.И., Скрипская О.В., Чернюк И.Н. и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. Т.30, №5. С. 50-51.
100. Mohareb R.M., Shams H.Z., Elnagdi M.H. Studies with polyfunctionally substituted pyridazines. Synthesis of new 4-coumarin-3-ylpyridazines // Gazz. Chim. Ital. 1992. Vol.122, №1. P. 41-44.
101. Somogyi L. Synthesis and transformation of 3-coumarinylmethyl ketone, (thio)-acylhydrazones and 5-substituted 3-acetyl-2-(3-coumarinyl)-2-methyl-1,3,4-oxadiazolines under acetylating conditions // Justus Liebigs Ann. Chem. 1994. №6. S. 623-627.
102. Chodankar N.K., Sequeira S., Seshadri S. Synthesis of 3-hetarylcoumarins from 3-acetylcoumarins // Dyes Pigm. 1986. Vol.7, №3. P. 231-236.
103. Братенко М.К., Чернюк И.Н., Вовк М.В. 4-Функционально замещенные 3-гетерилпиразолы. I. 3-Гетерил-4-формилпиразолы // Журн. орг. химии. 1997. Т.33, №9. С. 1368-1370.
104. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. - М.: Химия, 1976. - 528с.
105. Синтез и исследование ацилфосфониевых соединений кумарина / Ягодинец П.И., Скрипская О.В., Чернюк И.Н., Шевчук М.И. // Журн. общ. химии. 1991. Т.61, №8. С. 1856-1862.
106. Фосфорсодержащие производные 6-фенилазокумарина / ЯгодинецП.И., Чернюк И.Н., Скрипская О.В., Пасичняк М.Т. // Журн. общ. химии. 1995. Т.65, №2. С. 334.
107. Козлов Н.С., Зуева Н.Д., Пак В.Д. Каталитическая конденсация ароматических шиффовых оснований с 3-ацетилкумарином. // Изв. Вузов. Хим. и хим. технол. 1970. Т.13, №4. С. 544-547.
108. Tabakovic I., Rapic V. Chemistry of coumarins. Syntheses of some coumarin heterocycles // J. Serb. Chem. Soc. 1987. Vol.52, №1. P. 3-9.
109. Скрипская О.В., Ягодинец П.И., Чернюк И.Н. Синтез и превращения 5,6-бензокумаринсодержащих α,β-непредельных кетонов // Журн. общ. химии. 1994. Т.64, №6. С. 1052.
110. Miky J.A.A., Farrag A.A. Synthesis and reactions of 3-cinnamoylcoumarin derivatives with activated nitriles // Indian J. Chem. B. 1997. Vol.36, №4. P. 357-360.
111. Kaufmann S., Rosenkranz G., Loserina J. Halogenated derivatives of methyleugenol. II. 6-Bromomethyleugenol glycol and 6-bromo­homo­vera­traldehyde // J. Am. Chem. Soc. 1946. Vol.68. P. 2733-2734.
112. Melikyan G.S., Avetisyan A.A., Halgas J. Benzothiazole compounds. XLIII. Synthesis of benzazoles with heterocyclic substituents and their con­den­sation reactions with aldehydes // Chem. Pap.(CSSR) 1992. Vol.46, №2. P. 109-112.
113. Ayyangar N.R., Srinivasan K.V., Daniel Th. Polycyclic compounds. Part VII. Synthesis, laser characteristics and dyeing behaviour of 7-diethylamino-2H-1-benzopyran-2-ones // Dyes Pigm. 1991. Vol.16, №3. P. 197-204.
114. Sarpeshkar A.M., Rajagopal S. Synthesis of 2-coumarinylbenzimidazoles // Indian J. Chem. B. 1975. Vol.13, №12. P. 1368-1369.
115. Shah S., Mehta R.H. Synthesis, characterization and screening of some new hydrazides and 2-aryl-5-(8-methoxycoumarin-3-yl)-1,3,4-oxadiazoles as antibacterial agents // J. Indian Chem. Soc. 1997. Vol.74, №3, P. 241-242.
116. Woods L.L., Shamma S.M. 3,3'-Biscoumarins // J. Chem. Eng. Data. 1970. Vol.15, №2. P. 355-356.
117. Sengupta A.K., Sen S., Srivastava V.B. Synthesis of coumarin derivatives as possible antifungal and antibacterial agents // J. Indian Chem. Soc. 1989. Vol.66, №8. P. 710-716.
118. Sen S., Srivastava V.B. Studies on 3-aminocoumarin derivatives as potent antifungal and antibacterial agents // J. Indian Chem. Soc. 1989. Vol.66, №3. P. 166-168.
119. Ghosh Ch.K., Maiti Ch.P.J., Bhattacharyya A. Benzopyrans: Part XXIV. - Nitrogen heterocycles fused with or linked to 1-benzopyran from 2-methyl-4-oxo-1-benzopyran-3-carbonitrile and corresponding acid and ester // Indian J. Chem. B. 1989. Vol.28, №6. P. 448-453.
120. A novel and expedient approach to new heterocycles containing benzothiophene, benzothieno[2,3-d]pyrimidine and coumarin moieties / Bilokin Y.V., Vasylyev M.V., Branytska O.V. et al. // Tetrahedron. 1999. Vol.55. P. 13757-13766.
121. A facile method for synthesis of heterocycles containing tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine and coumarin moieties Vasylyev M.V., Bilokin Y.V., Branytska O.V. et al. // Heterocyclic Commun. 1999. Vol.5, №3. P. 241-242.
122. Рециклизация 2-имино-2Н-1-бензопиранов под действием нуклеофиль­ных реагентов. 3. Взаимодействие 2-иминокумарин-3-кар­бок­са­мидов с о-фенилендиаминами и о-амино(тио)фенолом / Коваленко С.Н., Васильев М.В., Сорокина И.В. и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1998. № 12. С. 1664-1667.
123. Van Gompel J., Schuster G.B. Chemiluminescence of Organic Peroroxiides Intramolecular Electron-Exchange Luminescence from a Secondary Perester // J. Org. Chem. 1987. Vol.52, №8. Р. 1465-1468.
124. Михайлов В.А., Савелова В.А., Родыгин М.Ю. Селективное монобромирование фенолов // Журн. орг. химии. 1993. Т.29, №11. С. 2251-2253.
125. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М.: Химия, 1968. - 944 с.
126. Methoden der organischen Chemie. Carbonsäuren und Carbonsäure-derivate. BandE5. - Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1985, P. 834 883.
127. Shivarama Holla B., Venkatramana Udupa K. Synthesis and Antibacterial Activity of Nitrofurfuraldehyde as Triazino[5,6-b]indol-3-ylhydrazones // J. Indian Chem. Soc. 1988. Vol.65, №7. P. 524-525.
128. Синтез и исследование гетероароматических лигандов, содержащих пиримидиновый цикл / Иващенко А.В., Гаричева О.Н., Шмелев Л.В. и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1980. №12. С. 1673-1677.
129. Державна Фармакопея України 1-е видання / Державний департамент з контролю за якістю, безпекою та виробництвом лікарських засобів і виробів медичного призначення. Харків: ВГ РІРЕГ”, 2001. 531 с.
130. К. Вейганд Методы эксперимента в органической химии: В 3 т. М.:Изд-во ин. лит., 1950. Т. 3: Методы анализа 200 с.
131. Органические растворители / Вайсберггер А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Тупс Э. / -М.: Изд-во Ин. лит., 1958. -543 с.
132. Паркер С. Фотолюминесценция растворов. М: Мир, 1972. 510 с.
133. Melhuish W. A. Quantum efficiencies of fluorescence of organic substances: effect of solvent and concentration of the fluorescence solute // J. Phys. Chem. 1961. Vol.65. P. 229-235.
134. AM1: a new general purpose quantum mechanical molecular model / Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P. // J. Amer. Chem. Soc. 1985. Vol.107. P. 3902-3908.
135. Griffitts J. Practical aspects of colour prediction of organic dye molecules // Dyes and Pigments. 1982. Vol.3. P. 211-233.
136. Collins K.S., Franzblau S.G. Microplate alamar blue assay versus BACTEC 460 system for high-throughput screening of compounds against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium // Antimicrobal Agents and Chemotherapy. -1997.- Vol.41. P.1004-1009.
137. A bone marrow-derived murine macrophage model for evaluating efficacy on antimycobacterial drugs under relevant physiological conditions / Skinner P.S., Furney S.K., Jacobs M.R. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1994. Vol.38, №11. P.1557-2563.
138. Boyd M.R. Status of the NCI preclinical antitumor drug discovery screen // Principles & Practices of Oncology. 1989. Vol.3, №10. P.1-12.
139. Берхин Е.Б. Методы изучения действия новых химических соединений на функцию почек // Хим.-фарм. журн. 1977. Т.11, №5. С.3-11.
140.&nbs