Cинтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]­карбонових кислот

Краткое описание

Міністерство охорони здоров'я України
Запорізький державний медичний університет

На правах рукопису

Воскобойнік Олексій Юрійович

УДК 547.856.057/05:615.31

Cинтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні
властивості [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]­карбонових кислот

15.00.02 фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник: Коваленко Сергій Іванович
доктор фармацевтичних наук, професор

Запоріжжя 2008

Зміст

Вступ.............................................................................................................

4

Розділ І. гідразинохіназоліни у реакціЯХ з моно- та дикарбонільними сполуками: функціональні похідні та їх біологічна активність (огляд літератури).......

10

1.1. Реакції 4-гідразинохіназолінів з карбонільними сполуками...............

10

1.2. 4-Гідразинохіназоліни в реакціях з оксокарбоновими кислотами та їх похідними....................................................................................................

17

1.3. Альтернативні методи побудови 1,2,4-тріазинохіназолінових систем

20

1.4. Фізико-хімічні властивості функціональних похідних 4-гідразино­хіназоліну та тріазинохіназонів...................................................................

22

1.5. Біологічна активність функціональних похідних 4-гідразино­хіназоліну та тріазинохіназолінів.........................................................

25

Розділ ІІ. (2-R-3Н-хіназолін-4-іліден)гідразини в реакціях конденсації з a-(b-, g-)-оксо- та діоксокарбоновими кислотами і їх естерами..........................................

30

2.1. Синтез та фізико-хімічні властивості {[2R-(3Н)хіназолін-4-іліден]­гідразоно}карбонових кислот.......................................................................

30

2.2. Естери a-(b-,g-)оксокарбонових кислот в реакціях з (2-R-3Н-хіназолін-4-іліден)гідразинами.....................................................................

37

2.3. Естери 4-арил(гетерил)-2,4-діоксобутанових кислот в реакціях з (2-R-3Н-хіназолін-4-іліден)гідразинами......................................................

49

2.4. Експериментальна частина....................................................................

57

2.5. Висновки..................................................................................................

65

Розділ III. [2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]кар­бонові кислоти та їх функціональні похідні в реакціях нуклеофільного заміщення....................................

66

3.1. Аміноліз {[2R-(3Н)-хіназолін-4-іліден]гідразоно}]карбонових кислот та їх естерів...................................................................

66

3.2. Гідразиноліз естерів {[2R-(3Н)-хіназолін-4-іліден]гідразоно}-)карбонових кислот.....................................................................................

74

3.3. Гідразиноліз естерів 4-оксо-4-арил-2-[(2-R-3Н-хіназолін-4-іліден)гідразоно]бутанових кислот..............................................................

81

3.4. Експериментальна частина....................................................................

82

3.5. Висновки..................................................................................................

87

Розділ IV. Синтез, перетворення та фізико-хімічні властивості 6-R-3-(2-амінофеніл)-1,2,4-тріазин-5(4H)-онів................................................................................................................

88

4.1. Синтез 3-(2-амінофеніл)-6-R-1,2,4-тріазин-5(4Н)онів........................

88

4.2. Альтернативні методи формування 3-R-2H-[1,2,4]тріазино-[2,3-c]-хіназолінових систем.................................................................................

91

4.3. Cинтез 6-заміщених 3-R-2H-[1,2,4]тріазино[2,3-c]хіназолін-2-oнів на основі 6-R-3-(2-амінофеніл)-[1,2,4]-тріазин-5(4Н)-онів.......................

93

4.4. Експериментальна частина...................................................................

96

4.5. Висновки

100

Розділ V. Біологічна активність синтезованих сполук........................................................................................................

101

5.1. Спрямований пошук ноотропних засобів з антиоксидантним механізмом дії серед синтезованих сполук.........................................................

101

5.1.1. Дослідження антиоксидантної активності синтезованих сполук методами in vitro.............................................................................................

102

5.1.2. Вплив синтезованих сполук на окисну модифікацію білка (ОМБ) в умовах ініціювання вільно-радикального окислення (ВРО) в гомогенаті головного мозку щурів методами in vitro.............................................

106

5.1.3. Дослідження антиамнестичної активності синтезованих сполук...

108

5.1.4. Дослідження антигіпоксичної активності синтезованих сполук....

110

5.2. Дослідження протиракової активності синтезованих сполук.............

112

5.3. Дослідження протимікробної і протигрибкової активностей синтезованих сполук.......................................................................................

114

5.4. Висновки..................................................................................................

117

загальні висновки............................................................................

118

Література...............................................................................................

120

Додатки.......

138

ВСТУП

Актуальність теми. Моно- та дикарбонільні сполуки та їх функціональні заміщені важлива група багатоцентрових синтонів, які широко використовуються в синтезі різнопланових похідних, в тому числі гетероциклів. Найбільшу синтетичну цінність представляють гетероциклізації моно- та дикарбонільних сполук з бінуклеофільними реагентами, а саме гідразин гідратом та його заміщеними, які приводять до утворення гідразонів, піразолів, тріазинів. Серед зазначених похідних і продуктів їх гетероциклізації ідентифіковано сполуки з антибактеріальною, противірусною, протираковою, протизапальною, анальгетичною дією, а також речовини, які впливають на центральну нервову систему. В той же час реакції конденсації та гетероциклізації оксокарбонових кислот та їх естерів з (2-R-3Н-хіназолін-4-іліден)гідразинами мало досліджені, літературні дані щодо їх перетворень і біологічної активності майже відсутні, а існуючі не мають систематичного характеру. Враховуючи високу практичну значимість [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбо­нових кислот та їх естерів, встановлення напрямків протікання реакцій амінолізу, гідразинолізу тощо, а також розробка нових і зручних методів їх синтезу та дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей є актуальною задачею сучасної фармацевтичної хімії.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Представлена робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Запорізького державного медичного університету за темами: "Цілеспрямований пошук біологічно активних речовин в ряду п'яти- та шестичленних азагетероциклів та створення на їх основі лікарських препаратів" (№ держ. реєстрації 0102 U 002863) та „Цілеспрямований пошук біологічно активних речовин в ряду заміщених та конденсованих похідних 1,2,4-тріазолу(тріазину), хіназоліну і створення на їх основі лікарських препаратів” (№ держ. реєстрації 0107U005125).
Мета і задачі дослідження. Дисертаційна робота присвячена синтезу ряду [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]­карбонових кислот та їх естерів, встановлення напрямків протікання реакцій нуклеофільного заміщення, гетероциклізації тощо, а також дослідженню фізико-хімічних та біологічних властивостей.
Для досягнення мети необхідно було вирішити такі завдання:
Ø дослідити реакцію 2-R-4-гідразинохіназоліну з моно- та діоксокарбоновими кислотами та їх естерами;
Ø вивчити реакції нуклеофільного заміщення в ряду [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот та їх естерів і встановити фактори, які впливають на напрямок реакції;
Ø розробити альтернативні методи синтезу відповідних 6-R-3-(2-амінофеніл)-1,2,4-тріазин-5(4Н)-онів;
Ø вивчити можливість перебігу гетероциклізації в ряду [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот та їх естерів;
Ø дослідити можливість використання 6-R-3-(2-амінофеніл)-1,2,4-тріазин-5(4Н)-онів як «ефективних синтонів» для формування 1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназолінових систем;
Ø вивчити фізико-хімічні властивості (ІЧ-, ПМР-, хромато-мас-, мас-спектри та рентгеноструктурний аналіз) синтезованих сполук та дослідити прототропну таутомерію та геометричну ізомерію в ряду [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот та їх естерів;
Ø на основі даних фармакологічного скринінгу встановити деякі закономірності будова-дія”.
Об’єкт дослідження. [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбо­нові кислоти, їх похідні, гетероциклічні системи на їх основі.
Предмет дослідження. Реакції нуклеофільного заміщення, гетероциклізації в ряду похідних [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот як метод синтезу нових похідних і функціональних заміщених 1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназолінів.
Методи дослідження. Експериментальні методи органічної хімії: синтез, фізико-хімічний аналіз із використанням ІЧ-, ЯМР-спектроскопії, хроматомас- та мас-спектрометрії, дериватографії, елементного та рентгеноструктурного аналізу. Фармакологічний скринінг in vitro та in vivo.
Наукова новизна одержаних результатів. Розроблені препаративні методи синтезу, встановлена будова, вивчені фізико-хімічні та біологічні властивості [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот та їх похідних, функціональних заміщених 1,2,4-тріазину, піридазину та 1,2,4-тріазино[2,3-c]хіназоліну.
Встановлені деякі закономірності перебігу взаємодії 2-R-4-гідразино­хіназолінів з a-(b-,g-)оксо-, та діоксокарбоновими кислотами та їх естерами, а також вивчені обмеження, пов’язані з використанням даних реагентів. Показано, що 2-R-4-гідразинохіназоліни з естерами a-оксо- та a,g-діоксокарбо­нових кислот в залежності від будови дієнофілу та умов проведення реакції утворюють відповідні гідразони або 1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназолінові системи. Доведена доцільність застосування термолізу для одержання 1,2,4-тріазино[2,3-c]хіназолінів, а також розроблено препаративні методи синтезу зазначених похідних.
Вперше встановлено, що [(2-R-3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбо­нові кислоти в умовах карбонілдіімідазольного синтезу з амінами утворюють відповідні аміди або 1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназоліни. Напрямок перебігу реакції залежить від E-, Z-ізомерії відповідних гідразонокислот.
Показано, що 1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназолінові системи утворюються в результаті рециклізаційної ізомеризації (перегрупування Дімрота) відповідних [4,3-с]-серій в умовах кислотного та основного каталізу, термолізу, що доведено спектральними, рентгеноструктурним дослідженнями та альтернативними методами синтезу.
Встановлено, що гідразиноліз естерів [(2-R-3H-хіназолін-4-іліден)­гідразоно]карбонових в залежності від геометричної ізомерії та електронного вкладу замісника у систему супряження приводить до утворення (2-R-3Н-хіназолін-4-іліден)гідразинів, функціональних заміщених піридазину або 1,2,4-тріазину, для останніх розроблений зустрічний метод синтезу.
Доведено, що 6-R-3-(2-амінофеніл)-1,2,4-тріазин-5(4Н)-они можуть бути використані в органічному синтезу як «ефективні синтони» для формування 1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназолінових систем.
Синтезовано 101 сполуку, із них 91 вперше, і встановлено, що 29,4 % речовин проявляють високу біологічну активність, яка перевищує еталони порівняння. Вперше серед похідних [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]­карбонових кислот та функціональних заміщених 1,2,4-тріазину, піридазину та 1,2,4-тріазино[2,3-c]хіназоліну виявлені нові види біологічної активності (антиоксидантна, антигіпоксична, антиамнестична, протиракова та протимікробна, протигрибкова), щo свідчить про новизну та пріоритет досліджень.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблені препаративні методи синтезу невідомих [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]­карбонових кислот та їх похідних, функціональних заміщених 1,2,4-тріазину, піридазину та 1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназоліну.
Підвищена синтетична доступність потенційних біологічно активних 2H-[1,2,4]тріазино[2,3-c]хіназолін-2-онів.
Вперше, альтернативними шляхами синтезовані 6-R-3-(2-амінофеніл)- 1,2,4-тріазин-5(4Н)-они, які представляють цінність як «ефективні синтони» в органічному синтезі для отримання біологічно активних речовин (заявка №200805071 від 18.04.2008 на патент України).
Встановлено наявність антиоксидантної, антигіпоксичної, антиамнестичної протиракової, протимікробної та протигрибкової активності у синтезованих сполук.
Методи одержання похідних 4-гідразинохіназоліну використовуються у науковій та навчально-методичній роботі кафедр органічної і медичної хімії Національного фармацевтичного університету (додатки А, Б); фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького (додаток В); клінічної фармації (додаток Д) та фармацевтичної хімії (додатки Е) Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського; технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології (додаток Ж) Національного університету „Львівська політехніка”, відділу гетероциклічних сполук (додаток З) НТК Інститут монокристалів” НАН України (м. Харків).
Особистий внесок здобувача. Основний обсяг експериментальної роботи, аналіз спектральних даних, висновки щодо структури отриманих сполук та формулювання висновків дисертаційної роботи виконані особисто дисертантом. Постановка задачі та обговорення результатів проведені з науковим керівником. Рентгеноструктурні дослідження проведено у співпраці з О.В. Шишкіним (НТК Інститут монокристалів” НАН України, Харків). Співавторами наукових праць є науковий керівник, а також науковці, разом з якими проводились спільні дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей.
Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на VI Національному з'їзді фармацевтів України "Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України (Харків, 2005), ІІІ Всеукраїнській конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (Харків, 2005), ІІ міжвузівській науково-прак­тичній конференції студентів та молодих вчених (Вінниця, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Сучасні досягнення фармацевтичної науки та практики" (Запоріжжя, 2006), 1-ї Міжнародній науково-практичній конференції „Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів (Тернопіль, 2006), II Міжнародній науково-практичній конференції "Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок" (Харків, 2006), IX Конференції молодих учених та студентів-хіміків Південного регіону України (Одеса, 2006), XI Ювілейному міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2007), 76 Міжвузівській науковій конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю „Працюємо, творимо, презентуємо” (Івано-Франківськ, 2007), V Всеукраїнській конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ, 2007), XXI Українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 2007), Всеукраїнському конгресі „Сьогодення та майбутнє фармації” (Харків, 2008).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 22 роботи, із них 8 статей (6 у фахових виданнях), 14 тез доповідей на з’їздах, симпозіумах та науково-практичних конференціях різних рівнів.

Список литературы

Загальні висновки

1. Розроблені препаративні методи синтезу, встановлена будова, вивчені фізико-хімічні та біологічні властивості [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}­гідразоно]карбонових кислот та їх похідних, функціональних заміщених 1,2,4-тріазину, піридазину та 1,2,4-тріазино[2,3-c]хіназоліну.
2. Показано, що (2-R-3Н-хіназолін-4-іліден)гідразини з естерами оксо- та діоксокарбонових кислот в залежності від умов проведення реакції та будови електрофілу утворюють відповідні гідразони або гетероциклічні системи з хіназоліновим каркасом.
3. Встановлено, що [(2-R-3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]-a-(g-)карбонові кислоти в умовах карбонілдіімідазольного синтезу з амінами утворюють відповідні аміди або [1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназоліни. Напрямок перебігу реакції залежить від E-, Z-ізомерії відповідних гідразонокислот та електронного вкладу замісників в систему супряження.
4. Встановлено, що гідразиноліз естерів [(2-R-3H-хіназолін-4-іліден)гідра­зоно]a-(b-, g-)карбонових кислот в залежності від геометричної ізомерії та електронного вкладу замісника у систему супряження приводить до утворення (2-R-3Н-хіназолін-4-іліден)гідразинів, функціональних заміщених піридазину або 1,2,4-тріазину, для останніх розроблений зустрічний метод синтезу.
5. Показано, що 1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназолінові системи утворюються в результаті рециклізаційної ізомеризації (перегрупування Дімрота) відповідних [4,3-с]-серій в умовах кислотного і основного каталізу та термолізу, що доведено спектральними, рентгеноструктурним дослідженнями та альтернативними методами синтезу.
6. Вперше доведено, що 3-R-2Н-[1,2,4]-тріазино[2,3-с]хіназолін-2-они зазнають нуклеофільної атаки по С-6 атому з розкриттям піримідинового циклу, утворюючи при цьому відповідні 6-R-3-(2-амінофеніл)-1,2,4-тріазин-5(4Н)-они.
7. 6-R-3-(2-амінофеніл)-1,2,4-тріазин-5(4Н)-они використані як «ефективні синтони» для побудови 6-заміщених 1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназолінових систем.
8. За допомогою комплексу спектральних методів та експериментальних методів встановлено, що для гідразонокислот та їх похідних характерна E-, Z-ізомерія та гідразонно-енгідразинна таутомерія.
9. Проведені фармакологічні дослідження 42 (38,5%) похідних [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот та їх конденсованих аналогів показали наявність у них широкого спектру біологічної активності. При цьому встановлено, що синтезовані сполуки проявляють антиоксидантну (34), ноотропну (10), антиамнестичну (16), протимікробну (6) та протиракову (5) активності.

Література

1. Синяк Р.С. Синтез, превращения, физико-химические и биологические свойства N- и S-замещенных хиназолина. - Автореф. дис. доктора фарм.наук: 15.00.02/ Синяк Раиса Степановна - Харьков, 1989. - 41 с.
2. Нестерова Н.О. Синтез, фізико-хімічні і біологічні властивості похідних 4-гідразинохіназоліну. - Автореф. дис. кандидата фарм.наук: 15.00.02/ Несторова Наталія Олександрівна- К., 2005. - 21 с.
3. Моргалюк В.П. Cинтез и кардиотоническая активность производных 6,7-диметоксихиназолина / Моргалюк В.П., Азимов В.A., Бондаренко В.A. [и др.] // Хим.-фарм. журн.. - 1991. - № 1. - C. 28-32.
4. Постовский И. Я. Исследование в ряду бензодиазинов / Постовский И. Я., Гончарова И. Н. // Журнал общей химии. - 1963. - T. 33, № 7. - C. 2334-2341.
5. Постовский И.Я. Синтез 2-R-4-гидразинохиназолинов, 5-R-(3,4-с)-s-триазоло- и 5-R-(1,5-с)-тетразоло­хиназолинов / Постовский И.Я., Верещагина Н.Н., Мерцалов С.Л. // ХГС. - 1966. - № 1. - С. 130-135.
6. Amine M. S. // Indian J. Chem. Sect. B. - 1998. - Vol. 37, № 3. - P. 303-305.
7. Ardargh E.G. Studies of some hydrazone and osazone reactions / Ardargh E.G., Rutherford F.C. // J. Amer. Chem. Soc. - 1935. - Vol. 57. - P. 1085.
8. Asano, Asai. Derivatives quinazoline // Yakugaku Zasshi. - 1958. - № 78. - Р. 450-454.
9. Young B. Useful preparations involving the reactions of nucleophiles with some trimethylammonio-derivatives of nitrogen heterocycles / Barlin Young // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. - 1972. - P. 1269.
10. Bliss Edvard A. Structural studies on bio-active compounds. Part 5. Synthesis and properties of 2,4-diamino­pyrimidine dihydrofolate reductase inhibitors bearing lipophilic azido groups / Bliss Edvard A., Griffin Roger J., Stevens Malcolm F.G.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. - 1987. - P. 2217-2228.
11. Bowie R.A. Ring transformations involving chloroheterocycles, Part 3. Reaction of 4-chloroquinazolines with hydrazines / Bowie R.A., Thomason D.A. // J. Chem. Soc. - Perkin Trans 1. - 1972. - P. 1842-1848.
12. Breuer G. Reaction of 4-halogenquinazolines with hydrazine hydrates / G. Breuer // Tetrahedron Lett. - 1976. - P. 1935-1936.
13. Hoskins B. Guinazolines derivatives / Brown Hoskins.// Aust. J. Chem. - 1972. - Vol. 25. - P. 2641-2649.
14. Chaurasia M. R., Sharma Surendra K. // Heterocycles. - 1980. - Vol. 14, № 11. - P. 1759-1765.
15. Claesen M. Derives de quinazoline / Claesen M., Wanderhaeghe M.// Bull. Soc. Chim. Belg.. - 1959. - Vol. 68. - P. 220-222.
16. Coppola G. M. Reaction of carben disulfide with 4-hydra­zinoquinazoline / Coppola G. M., Hardtmann G.E // J. Org. Chem.. - 1974. - Vol. 39, № 16. - P. 2467-2468.
17. Csueroes A. Derives de quinazoline / A. Csueroes // Acta Chim. Acad. Sci. Hung.. - 1972. - Vol. 72. - P. 59-64.
18. Dewar M.J.S. Attempts to find new antimalarials / Dewar M.J.S.// J.Chem.Soc. - 1944. - Р. 619-622.
19. Domanig Rainer. Chinazoline. 2. Mitt. Synthese und einige reakyionen von 6-azido-3-aryl-4-chinazolinonen // Monatch. Chem. - 1981. - Vol. 112, № 10. - S. 1195-1202.
20. Eisa H. M., El-Ashmawy M. B., Tayel M. M. // Boll. Chim. Farm.. - 1996. - Vol. 135, № 10. - P. 585-590.
21. El-Bahaie Said Syntesis of 2-R-quinazolin-4-yl-hydrazines / El-Bahaie Said, Bayoumy Basher E., Assy M.G. // Pol. J. Chem. - 1991. - Vol. 65, № 5-6. - P. 1059-1064.
22. El-Hiti Gamal A. Antibacterial activity 2,4-bis-[(4-chlorphenyl)-thiosemicabazido]qiunazo­lines / El-Hiti Gamal A., Abdel-Megeed Mohamed F., Mohamoud Yehia A. G. // Indian J. Chem. Sect. B. - 2000. - Vol. 39, № 5. - P. 368-376.
23. El-Sherief Hassan Ahmed Quinazoline derivatives from 2-phenyl-4-quinazolinylhydrazine / El-Sherief Hassan Ahmed, Mahmoud Abdalla Mohamed, Esmail Ahmed Ahmed. // Bull. Chem. Soc. Jpn.. - 1984. - Vol. 57, № 4. - P. 1138-1141.
24. Enamy M. El., Botros S. // Pharmazie. - 1981. - Vol. 36, № 1. - P.62.
25. Gewald K., Schaefer H., Eckert K. // J. Prakt. Chem. - 1996. - Vol. 338, № 2. - P. 206-213.
26. Giamannco Lorenzo, Invidiata Francesco Paolo // Heterocycles. - 1985. - Vol. 23, № 6. - P. 1459-1464.
27. Gupta C.M. Antitoxoplasmosis activity of (4-hydrazono-3-phenyl-3,4-dihydroqiunazolin-2-yl)hydrazines / Gupta C.M., Bhaduri A.P., Khanna N.M. // Indian J. Chem.. - 1970. - Vol. 8. - P. 1055.
28. Hand E.S. Reaction of 2-methyl-4-hydrazinoquinazolines with electrophilic reagents / Hand E.S., Baker D.S.// Can. J. Chem. - 1984. - Vol. 62. - P. 2570-2577.
29. Takeo H. Reaction of quinazoline with nucleophilic reagents / Higashino Takeo // Chem. Abstr.. - 1960. - Vol. 54. - P. 13125.
30. Higashino Такео. Reactions of 4-substituted quinazoline with several nucleophilic reagent // Chem. Abstr.. - 1973. - Vol. 78. - P. 124529.
31. Kumada Shigewolu Hipotensive action of 1-hydrazinophthalazine and its related compounds. / Kumada Shigewolu, Watanabe Nolua, Yamamoto Kiyotsugu, Hisanao Zeuno // Yakugaku Kenkyu. -1958. - Vol. 30. - P. 630-640.
32. Kumada Sh. Hipotensive action of 1-hydrazinophthalazine and its related compounds // Chem.Abstr.. - 1959. - P. 20554.
33. Libermann, Rouaix // Bull. Soc. Chim. Fr.. - 1959 - P. 1793-1796.
34. Likhate M. A. Syntesis antibacterial activity of derivatives 2-R-4-hyrazinoquinazoline / Likhate M. A., Fernandes P. S. // J. Indian Chem. Soc.. - 1990. - Vol. 67, № 10. - P. 862-863.
35. MacMillan. Derivatives quinazoline // J. Chem. Soc.. - 1952. - P. 4019.
36. Mohamed M. M. Syntesis of 2-naphtyl-3-amino-3,4-dihydro-4-hydrazinoquinazolines / Mohamed M. M., El-Khamari A. A., El-Nagdi S.// Indian J. Chem. Sect. B. - 1986. - Vol. 25. - P. 207-211.
37. Oakes M. Derivatives 6-R-4-hydrazinoquinazolines // J. Chem. Soc.. - 1962. - P. 4678-4681.
38. Pat. DE 673588. - Fortschr. Feerfarbenfabr. Verw. Industriezweige / Farbenind I.G. (GE). - DE. - 1936. - Vol. 25. - 1192 p.
39. Shiba S.A., El-Khamry, Shaban M.E. // Pharmazie. - 1997. - Vol.52, №3. - P.189-194.
40. Synthelabo S.A. Quinazolin derivatives and their salts // Chem. Abstr. - 1978. - Vol. 88. - 22967.
41. El-Kerdawy M.M. A convenient synthesis of 3-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-c]qinazolines / El-Kerdawy M.M., Ismael A.M., Gineinah M.M. // J. Heterocycl.Chem. - 1990. - Vol. 27, № 3. - P. 497-501.
42. Libermann, Rouaix // Bull. Soc. Chim. Fr.. - 1959 - P. 1793-1796.
43. Нестерова Н.О.Синтез та антиоксидантна активність 4-іліденгідразинохіназолінів / Нестерова Н.О., Коваленко С.І., Карпенко О.В. [та ін.] // Фармац. журн. - 2004. - №1. - C. 5-10.
44. Бєленічев І.Ф. Пошук цитостатиків з антиоксидантним механізмом дії серед похідних 4-гідразинохіназоліну /, С.І. Коваленко, Н.О. Нестерова [та ін.] // Медична хімія. - 2004. - Т.6, №1. - С. 48-53.
45. Нестерова Н.О. Формування комбінаторної бібліотеки хіназолін-4-іл-гідразонів з антиоксидантною активністю /, Коваленко С.І., Бєленічев І.Ф. [та ін.] // Медична хімія . - 2004. - Т.6, №3. - С. 14-21.
46. Взаємодія 4-гідразинохіназоліну з карбонільними сполуками / Нестерова Н.О., Коваленко С.І., Бєленічев І.Ф. // Тез. доп. Всеукраїнської науково-практичної конференції "Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії". - Харків, 2003. - С. 56.
47. Коваленко С.И. Синтез, физико-химические и биологические свойства 1,4-замещенных хиназолина: Автореф. дис. кандидата фарм. наук: 15.00.02/ Коваленко Сергій Іванович- Львов, 1991. - 23 с.
48. Синтез и биологические свойства гидразиноазинов и их производных / Р.С. Синяк, Б.Е. Мандриченко, Г.И. Ткаченко и др. // Тез. докл. ІУ съезда фармацевтов Лит.ССР. - Каунас, 1987. - С. 177.
49. Синяк Р.С. Синтез і протимікробна активність іліденгідразидів 2-гідразинохіно-ліну та 4-гідразинохіназоліну // Синяк Р.С., С.И. Коваленко, О.І. Панасенко [та ін.] // Фармац. журн.- 1997.- № 1.- С. 76-79.
50. El-Bahaie Said Syntesis of 2-R-quinazolin-4-yl-hydrazines / El-Bahaie Said, Bayoumy Basher E., Assy M.G.// Pol. J. Chem. - 1991. - Vol. 65, № 5-6. - P. 1059-1064.
51. Патент на корисну модель № 4706 України, А61Р9/00. N-(феніл­аліліден)-N¢-хіназолін-4-іл-гідразин, що проявляє антиоксидантну, протиішемічну, протисудомну та антиамнестичну активність /заявник та патентовласник Н.О. Нестерова, І.В. Сидорова, С.І. Коваленко та ін. (UA). - № 4706; Заявлено 03.12.2004; Опубл. 17.01.2005, Бюл. № 1.
52. Case Francis H. Synthesis and creation properties of hydrazones derived from isoquinoline-1-carboxaldehyde, 2-quinozalinecarbo-xaldehyde, 4-isoquinolylhydrazine and 2-quinoxalylhydra­zine / Case Francis H., Schilt A. A., Simonzadeh Ninus// Anal. Chem.. - 1984. - Vol. 56. - P. 2860-2862.
53. El-Sherief Hassan Ahmed Quinazoline derivatives from 2-phenyl-4-quinazolinylhydrazine / El-Sherief Hassan Ahmed, Mahmoud Abdalla Mohamed, Esmail Ahmed Ahmed// Bull. Chem. Soc. Jpn.. - 1984. - Vol. 57, № 4. - P. 1138-1141.
54. Likhate M. A. Syntesis antibacterial activity of derivatives 2-R-4-hyrazinoquinazoline / Likhate M. A., Fernandes P. S. // J. Indian Chem. Soc.. - 1990. - Vol. 67, № 10. - P. 862-863.
55. Stankovsky Stefan Syntesis of some condensed quinazolines / Stankovsky Stefan, Spirkova Katarina.// Monatsh. Chem.. - 1991. - Vol. 122, № 10. - P. 849-852.
56. Страков А. Я. Реакции 4-гидразинохи-назолина с производными 1,3-цикландионов / Страков А. Я., Краснова А. А., Петрова М. Н. // ХГС.- 1996.- № 1. - С. 81-83.
57. Libermann, Rouaix // Bull. Soc. Chim. Fr.. - 1959 - P. 1793-1796.
58. Коваленко С.И. Синтез, физико-химические и биологические свойства 1,4-замещенных хиназолина. - Автореф. дис. кандидата фарм.наук: 15.00.02/ - Львов, 1991. - 23 с.
59. Бузыкин Б.И. Строение и некоторые свойства продуктов конденсации гидразонов фталазонов с альдегидами и кетонами / Бузыкин Б.И, Быстрых Н.Н., Столяров А.П. и др. // ХГС. - 1978. - № 5. - С. 690-698.
60. Синяк Р.С. Синтез і протимікробна активність іліденгідразидів 2-гідразинохіно-ліну та 4-гідразинохіназоліну // Р.С. Синяк, С.И. Коваленко, О.І. Панасенко та ін. // Фармац. журн.- 1997.- № 1.- С. 76-79.
61. Нестерова Н.О. Cинтез та протимікробна активність N-[(5-R-фуран-2-іл)-метилен]-, N-[3-(5-R-фуран-2-іл)-аліліден]-N¢-хіназолін-4-іл-гідразинів / Нестерова Н.О., Коваленко С.І., Карпенко О.В. та ін. // Фармац. журн.- 2004. -№ 6. - С. 79-83.
62. Нестерова Н.О. Cинтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 4-ізатиніліденгідрази­нохіназолінів / Н.О.Нестерова, С.І.Коваленко, І.Ф.Беленічев та ін. // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. Запоріжжя, 2004. Випуск XIII. С. 233-240.
63. 4-Гідразинохіназолін у реакціях з ацилоїнами та дикарбонільними сполуками / Нестерова Н.О., Карпенко О.В., Коваленко С.І. // Тез. допов. XX Українскої конф. з органічної хімії, присвяченій 75-річчю з дня народження академіка А.В.Богатського. - Одеса, 2004. - С. 503.
64. Нестерова Н.О. Вивчення взаємодії 4-гідразинохіназоліну з дикарбонільними сполуками та ацилоїнами // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. - Запоріжжя, 2004. - Випуск XII. -T. 2. - С.50-55.
65. Shaban M.A.E. Synthesis of 1,2,4-triazino[4,3-c]quinazolines and 4-(pyrazol-1-yl)quinazolines / Shaban M.A.E., Taha M.A.M., Nasr A.Z.// Heterocycl. Commun. - 1998. - Vol. 4, №5. - P. 473-478.
66. Карпенко О.В. Синтез анельованих гетероциклічних сполук похідних 4-гідразинохіназоліну та їх біологічна активність. - Автореф. дис. кандидата хім. Наук: 02.00.03 - Львів, 2007. - 24 с.
67. Oleksandr V. Karpenko A new one-step synthesis of [1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolines /,, Serhiy I. Kovalenko, Oleksiy O. Chekotylo, Svitlana V. Shyshkyna // HETEROCYCLES. 2007. - Vol. 71, Issue 3, P. 619-626.
68. Trepanier D.L. 1,2,4-Triazino[4,3-c]- and [2,3-c]quinazolines / Trepanier D.L., Sunder S., Braun W.H.// J. Heterocycl. Chem. - 1974. - Vol. 11, №5. - Р. 747-750.
69. Trepanier D.L. 1,2,4-Triazino[4,3-c]- and [2,3-c]quinazolines. II / Trepanier D.L., Sunder S.// J. Heterocycl. Chem. - 1975. - Vol. 12, №2. - P. 321-326.
70. Deodhar K.D. A New Synthesis of Fused 1,2,4-Triazine Derivatives /, D’Sa A.D., Pednekar S.R., Kanekar D.S. // Synthesis. - 1982. - Vol. 10. - P. 853-854.
71. Legrand L. Composйs Sulfurйs Hйtйrocycliques. CI. Action des hydrazinecarboxylates de mйthyle ou d’йthyle sur les dihydro-1,2 benzothiazine-3,1 thiones-4 / Legrand L., Lozac'h N // Bull. Soc. Chim. Fr. - 1983. - Vol. 2, №7-8 - Р. 226-229.
72. Аllimony H.A. Synthesis and reactions of some new 1,2,4-triazinoquinazolinone derivatives / Аllimony H.A., El-Shaaer H.M., Abdel-Hamide S.G. [et al]// Indian J. Chem. Sect B. - 1996. - Vol. 35, №10. - Р. 1026-1030.
73. Pat. USA 3919216. 260/248 AS; 424/249, C07D 253/08. 6-(Alkyl)-3,4,6,7-tetrahydro-1,2,4-triazinoquinazolines / Donald L. Trepanier (USA), Shyam Sunder (USA); Заявл. 04.11.1974; Опубл. 11.11.1975.
74. Pat. USA 3919219. 260/248 AS; 424/249, C07D 253/08. 6-Pyridyl-tetrahydro-1,2,4-triazinoquinazolines / Donald L. Trepanier (USA), Shyam Sunder (USA); Заявл. 04.11.1974; Опубл. 11.11.1975.
75. Pat. USA 3919220. 260/248 AS; 424/249, C07D 253/08. 6-(Phenyl and substitutedphenyl)tetrahydro-1,2,4-triazinoquinazolines / Donald L. Trepanier (USA), Shyam Sunder (USA); Заявл. 04.11.1974; Опубл. 11.11.1975.
76. Pat. USA 3922274. 260/248 AS; 424/249, C07D 253/08. Dihydro-1,2,4-triazinoquinazolines / Donald L. Trepanier (USA), Shyam Sunder (USA); Заявл. 04.11.1974; Опубл. 25.11.1975.
77. Китаев Ю.П. Гидразоны / Китаев Ю.П., Бузыкин Б.И. - М.: "Наука", 1974. - 415 с.
78. Бузыкин Б.И/ Гидразоны фталазонов: некоторые формазоны и гидразидины / Бузыкин Б.И., Быстрых Н.Н. // Журн.орг.хим. - 1983. - Т. 19, № 5. - С. 1069-1078.
79. Перевалов С.Г. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные „строительные блоки» для органического синтеза. /, Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. // Успехи химии. 2001, Т.70, Выпуск 11. С. 1039-1058.
80. Gineinah Magdy M., Nasr Magda N., Abdelal Ali M. // Med. Chem. Res.. - 2000. - Vol. 10, № 4. - P. 243-252.
81. Spirkova K. Amidinoyl isothiocyanates in the synthesis of condensed quinazolines. Preparation of 3-aryl-5,9-disubstituted s-triazolo-[4,3-c]-quinazolines. / Spirkova K., Stankovsky S.// Collect. Czech. Chem. Commun.. - 1991. - Vol. 56, № 8. - P. 1719-1724.
82. Spirkova K. Syntesis of some 1,2,4-triazolo-[4,3-c]-quinazolines based on 4-quinazolylthiosemicarbazides / Spirkova K., Stankovsky S., Dandarova M. // Collect. Czech. Chem. Commun.. - 1994. - Vol. 59, № 1. - P. 222-226.
83. Spirkova K. Preparation of s-triazolo[4,3-c]-quina­zolines / Spirkova K., Stankovsky S., Hornacek J.// Collect. Czech. Chem. Commun.. - 1994. - Vol. 59, № 1. - P.243-246.
84. Stankovsky S. Amidinoyl Isothiocyanates in the synthesis of condensed quinazolines. Preparation of s-triazolo[4,3-c]quinazolines. / Stankovsky Stefan, Sokyrova Maria.// Collect. Czech. Chem. Commun.. - 1984. - Vol. 49, № 8. - P. 1795-1799.
85. Stankovsky S. Syntesis of some condensed quinazolines / Stankovsky Stefan, Spirkova Katarina// Monatsh. Chem.. - 1991. - Vol. 122, № 10. - P. 849-852.
86. Постовский И. Я. Исследование в ряду бензодиазинов / Постовский И. Я., Гончарова И. Н. // Журнал общей химии. - 1963. - T. 33, № 7. - C. 2334-2341.
87. Постовский И.Я. Синтез 2-R-4-гидразинохиназолинов, 5-R-(3,4-с)-s-триазоло- и 5-R-(1,5-с)-тетразоло­хиназолинов / Постовский И.Я., Верещагина Н.Н., Мерцалов С.Л.// ХГС. - 1966. - № 1. - С. 130-135.
88. Potts K.T. 1,2,4-Triazoles. XXIV. Isomerisation of s-triazolo-[4,3-c]­quinazoline derivatives / Potts K.T., Brugel E.G.// J. Org. Chem.. - 1970. - Vol. 35, № 10. - P. 3448-3451.
89. Карпенко О.В. Прототропна таутомерія та геометрична ізомерія похідних 4-гідразино­хіназоліну / Карпенко О.В., Нестерова Н.О., Воскобойнік О.Ю., Коваленко С.І. // Вопросы химии и химической технологии. - 2005. - №3. - С. 39-44.
90. Карпенко О.В. Синтез 2-R-триазоло[1,5-с]хіназолінів. Повідомлення 1 / Карпенко О.В., Коваленко С.І.// Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2005. - Т. 3, вип. 2 (10). - С. 47-54.
91. Карпенко О.В. Синтез 2-R-триазоло[1,5-с]хіназолінів. Повідомлення 2 / Карпенко О.В., Коваленко С.І. // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2005. - Т. 3, вип. 4 (12). - С. 61-68.
92. Карпенко О.В. Синтез 2-R-триазоло[1,5-с]хіназолінів. Повідомлення 3 / Карпенко О.В., Коваленко С.І. // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2006. - Т. 4, вип. 2 (14). - С. 65-70.
93. Нікітін В.О. Синтез та фізико-хімічні властивості a(b)-(2-R-хіназолін-4-ілтіо)карбо­нових кислот / В.О. Нікітін, С.І. Коваленко, А.І. Авраменко та ін. // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. Запоріжжя, 2006. Випуск XIV. С. 52-56.
94. Нікітін В.О. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 2-(2-R-хіназолін-4-ілтіо)-1-R1-етанонів та пропан-1-онів / В.О. Нікітін, С.І. Коваленко, І.Ф. Бєленічев та ін. // Фармаком. - 2006. - №1/2. С.122-129.
95. Основы масс-спектрометрии органических соединений / [Заикин В.Г., Варламов А.В., Микая А.И., Простаков Н.С.]. - М.: Наука / Интерпериодика, 2001. - 286с.
96. Лу Юй-Хуа Аминокетоны ряда 4-хиназолина, как аналоги фебрифугина. ІІ: Производные метилалкилкетонов / Лу Юй-Хуа, Магидсон О.Ю.// Журн. общ. химии. - 1959. - Т. 29, вып. 10. - С. 3299-3305.
97. Магидсон О.Ю. Аминокетоны ряда 4-хиназолина, как аналоги фебрифугина. І: Производные ацетона и метилкетона / Магидсон О.Ю., Лу Юй-Хуа. // Журн. общ. химии. - 1959. - Т. 29, вып. 9. - С. 2843-2851.
98. Химический энциклопедический словарь / [Гл. ред. И.Л. Кнунянц.].- М.: Сов. энцеклопедия, 1983.- 791 с.
99. Chiou WF. Comparative study of the vasodilatory effects of three quinazoline alkaloids isolated from Evodia rutaecarpa / Chiou WF., Liao JF., Chen CF.// J Nat Prod. - 1996.- V. 59, № 4.- P. 374-378.
100. Grundon MF. Quinoline, quinazoline, and acridone alkaloids / Grundon MF. // Nat Prod Rep.- 1988.- V. 5, № 3.- P. 293-307.
101. Michael J.P. Quinoline, quinazoline and acridone alkaloids / Michael J.P. // Nat. Prod. Rep. - 2002. - Vol. 19, № 6. - Р. 742-760.
102. Michael JP. Quinoline, quinazoline and acridone alkaloids / Michael JP. // Nat Prod Rep.- 1997.- Vol. 14, № 1.- P. 11-20.
103. Орехов А.П. Химия алкалоидов / А.П. Орехов - М.: АН СССР, 1955. - С. 651-657.
104. Гетероциклические соединения / Под. ред. Р. Эльдерфилда, пер. с англ. - 1960. - Т. 6. - С. 268-311.
105. Armarego W.L.F. Adv. Heterocycl. Chem. - Edited by Katrizky A.R., N.-Y.: Academic Press. - 1979. - Vol. 24. - P. 1.
106. Brown D.J. Quinazolines; The Chemistry of Heterocyclic Compounds/ D.J. Brown - N.-Y.: John Wiley & Sons, 1996. - Vol. 55. - Р.
107. Witt A. Recent Developments in the Field of Quinazoline Chemistry / Witt A., Bergman J. // Curr. Org. Chem. - 2003. - Vol. 7. - P. 659-677.
108. Michael J.P. Quinoline, Quinazoline and Acridone Alkaloids / J.P. Michael // Nat. Prod. Rep. - 2002. - Vol. 19. - P. 742-760.
109. Michael J.P. Quinoline, Quinazoline and Acridone Alkaloids / J.P. Michael // Nat. Prod. Rep. - 2003. - Vol. 20. - P. 476-493.
110. Michael J.P. Quinoline, Quinazoline and Acridone Alkaloids / J.P. Michael // Nat. Prod. Rep. - 2004. - Vol. 21. - P. 650-668.
111. Michael J.P. Quinoline, Quinazoline and Acridone Alkaloids / J.P. Michael // Nat. Prod. Rep. - 2005. - Vol. 22. - P. 627-646.
112. Яхонтов Л.Н. Биологически активные производные хиназолина / Л.Н. Яхонтов, С.С. Либерман, Г.П.Жихарева и др. // ХФЖ.- 1977.- T. 2, № 5.- С. 14-23.
113. Яхонтов Л.Н. Биологические активные производные хиназолина (обзор патентов) / Яхонтов Л.Н., Либерман С.С., Жихарева Г.П. [и др.] // ХФЖ.- 1977.- Т. 11, № 5.- С. 14-26.
114. Волжина О.Н. Сердечно-сосудистые хиназолиновые средства (обзор) / Волжина О.Н., Яхонтов Л.Н.// Хим.-фарм. журн. - 1982.- Т. 16, № 10.- С. 1175-1183.
115. Волжина Я.Н. Сердечно-сосудистые хиназолиновые средства (обзор) / Волжина Я.Н., Яхонтов Л.Н.//Хим.-фарм. журнал.- 1987.- Т. 16.- С. 1175-1185.
116.&