ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ МЕЛОКСИКАМУ ТА ПІРОКСИКАМУ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

На правах рукопису

КРАМАРЕНКО
Сергій Юрійович

УДК 615.276.07:547.789:547.821:615.9

ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ МЕЛОКСИКАМУ ТА ПІРОКСИКАМУ

15.00.02 фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник
Галькевич Ірина Йосипівна
кандидат фармацевтичних наук,
доцент

Львів - 2008

ЗМІСТ

ЗМІСТ. 2
СПИСОК СКОРОЧЕНЬ. 6
ВСТУП.. 7
РОЗДІЛ 1. КЛАСИФІКАЦІЯ НЕСТЕРОЇДНИХ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ЗАСОБІВ, ФАРМАКОЛОГІЧНІ ТА ФІЗИЧНІ ВЛАСТИВОСТІ І МЕТОДИ АНАЛІЗУ МЕЛОКСИКАМУ ТА ПІРОКСИКАМУ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ) 11
1.1. Класифікація нестероїдних протизапальних засобів. 11
1.2. Фізико-хімічні властивості мелоксикаму та піроксикаму. 12
1.3. Фармакологічні властивості мелоксикаму та піроксикаму. 14
1.4. Методи ідентифікації та кількісного визначення мелоксикаму та піроксикаму. 18
1.5. Методи виділення похідних оксикаму з біологічного матеріалу та біологічних рідин. 29
1.6. Висновки. 31
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА.. 33
РОЗДІЛ 2. МЕТОДИ ІДЕНТИФІКАЦІЇ МЕЛОКСИКАМУ ТА ПІРОКСИКАМУ.. 33
2.1 Ідентифікація мелоксикаму та піроксикаму за допомогою якісних реакцій. 33
2.2. Ідентифікація мелоксикаму та піроксикаму методом хроматографії в тонкому шарі сорбенту. 35
2.3. Ідентифікація мелоксикаму та піроксикаму методом УФ-спектрофотометрії 42
2.4. Ідентифікація мелоксикаму та піроксикаму методом ІЧ-спектроскопії 45
2.5. Ідентифікація піроксикаму і мелоксикаму методом ПМР-спектроскопії 47
2.6. Ідентифікація мелоксикаму та піроксикаму методом капілярного електрофорезу. 49
2.7. Ідентифікація мелоксикаму та піроксикаму методом високоефективної рідинної хроматографії 56
2.8. Висновки. 58
РОЗДІЛ 3. МЕТОДИ КІЛЬКІСНОГО ВИЗНАЧЕННЯ МЕЛОКСИКАМУ ТА ПІРОКСИКАМУ.. 60
3.1. Екстракційно-фотоколориметричний метод кількісного визначення мелоксикаму та піроксикаму. 60
3.1.1. Розробка умов екстракційно-фотоколориметричного методу визначення мелоксикаму та піроксикаму на основі реакції з метиленовим синім. 62
3.1.2. Побудова калібрувальних графіків для кількісного визначення мелоксикаму та піроксикаму. 68
3.1.3. Кількісне визначення мелоксикаму та піроксикаму в розчинах екстракційно-фотометричним методом. 73
3.2. Кількісне визначення мелоксикаму та піроксикаму методом УФ-спектрофотометрії 75
3.3. Кількісне визначення мелоксикаму та піроксикаму методом капілярного зонного електрофорезу. 81
3.4. Кількісне визначення мелоксикаму і піроксикаму методом ВЕРХ.. 87
3.5. Висновки. 92
РОЗДІЛ 4. ЕКСТРАКЦІЯ МЕЛОКСИКАМУ ТА ПІРОКСИКАМУ З ВОДНИХ РОЗЧИНІВ.. 94
4.1. Впли рН середовища і природи органічних розчинників на ступінь екстракції мелоксикаму та піроксикаму. 97
4.2. Вивчення впливу електролітів на екстракцію препаратів. 105
4.3. Висновки. 109
РОЗДІЛ 5. ВИДІЛЕННЯ МЕЛОКСИКАМУ ТА ПІРОКСИКАМУ ІЗ БІОЛОГІЧНОГО МАТЕРІАЛУ.. 111
5.1. Виділення мелоксикаму та піроксикаму із біологічного матеріалу різними методами. 111
5.1.1. Виділення мелоксикаму та піроксикаму з біологічного матеріалу підкисленим спиртом (метод Стаса-Отто) 112
5.1.2. Виділення мелоксикаму та піроксикаму водою, підкисленою оксалатною кислотою (метод ВасильєвоїО.О.) 113
5.1.3. Виділення мелоксикаму та піроксикаму водою, підкисленою сульфатною кислотою (метод КрамаренкаВ.П.) 114
5.2. Виділення мелоксикаму та піроксикаму із об’єктів біологічного походження розробленими нами методами. 117
5.2.1. Виділення мелоксикаму та піроксикаму з біологічного матеріалу. 117
5.2.2. Виявлення мелоксикаму і піроксикаму у витяжках з біологічного матеріалу та органів отруєних тварин. 119
5.2.3.Кількісне визначення мелоксикаму та піроксикаму, виділених із біологічного матеріалу. 130
5.3. Виділення мелоксикаму і піроксикаму з біологічних рідин організму. 132
5.4. Межі виявлення та визначення мелоксикаму і
піроксикаму в біологічному матеріалі 136
5.5. Вивчення розподілу мелоксикаму та піроксикаму в органах отруєних тварин. 139
5.6. Зберігання мелоксикаму та піроксикаму в біологічному матеріалі при його гнитті 143
5.6. Висновки. 144

Список литературы

ВИСНОВКИ

1. Для ідентифікації мелоксикаму та піроксикаму у розчинах та витяжках з біологічного матеріалу запропоновано мікрокристалоскопічні реакції, методи ХТШС, ПМР-, УФ-, ІЧ- та хромато-мас-спектроскопії, ВЕРХ, капілярного зонного електрофорезу.
2. Розроблено чутливі та репродуктивні методики кількісного визначення мелоксикаму та піроксикаму у водних розчинах та у витяжках з біологічного матеріалу:
а) екстракційно-фотоколориметричну на основі реакції препаратів з метиленовим синім при рН8. Межі визначення становлять від 5 до 60 мкг мелоксикаму і від 5 до 80мкг піроксикаму в 15 мл кінцевого об’єму, відносна похибка методу становить 1,43% для мелоксикаму і 1,98% для піроксикаму;
б) УФ-спектрофотометричну у хлороформному розчині. При цьому відносна похибка визначення для мелоксикаму 2,21%, а піроксикаму 1,47%;
в) капілярного зонного електрофорезу, що дозволяє визначати від 0,5 до 20мкг/мл мелоксикаму та піроксикаму. Відносна похибка визначення мелоксикаму цим методом 2,16%, а піроксикаму 2,62%;
г) ВЕРХ; межі визначення мелоксикаму від 0,5 до 20мкг/мл, відносна похибка 1,4%; межі визначення піроксикаму від 1 до 20мкг/мл, відносна похибка 0,58%.
3. Вивчено умови екстракції мелоксикаму та піроксикаму з водних розчинів в залежності від природи органічного розчинника і рН середовища. Встановлено, що досліджувані препарати добре екстрагуються з кислого середовища при рН 2-4, а оптимальним розчинником для їх екстракції є хлороформ (ступінь одноразової екстракції 99,4% мелоксикаму і 99,6% піроксикаму).
4. Досліджено вплив розчинів електролітів (5% та 25% натрію хлориду і 5%, 25%, 50% амонію сульфату) на ступінь екстракції мелоксикаму та піроксикаму при значеннях рН, що відповідають максимуму (рН3) та мінімуму екстракції (рН6 та рН8). Встановлено, що оптимальним електролітом є амонію сульфат (25% і 50%), який рекомендовано вносити у витяжки для осадження домішок.
5. Вперше проведена порівняльна оцінка методів виділення мелоксикаму і піроксикаму із біологічного матеріалу загальноприйнятими в хіміко-токсикологічному аналізі методами, і встановлено, що даними методами виділяються незначні кількості досліджуваних препаратів.
6. Розроблено ефективні методики виділення мелоксикаму і піроксикаму з біологічного матеріалу та крові, що ґрунтуються на ізолюванні цих препаратів сумішшю 30% розчину ацетатної кислоти з ацетонітрилом, взятих у співвідношенні за об’ємом 30:10, а для очистки витяжок запропоновано використовувати висолювання домішок кристалічним амонію сульфатом. Розробленою методикою можна виділити до 57% мелоксикаму і до 64% піроксикаму з біологічного матеріалу (печінка). З крові цим методом виділяється до 72% мелоксикаму і до 78% піроксикаму.
7. Розроблено методику ізолювання досліджуваних препаратів із сечі, яка дозволяє ізолювати до 92% мелоксикаму і до 96% піроксикаму.
8. Вивчено розподіл мелоксикаму і піроксикаму в органах отруєних тварин при пероральному введенні препаратів. Встановлено, що найбільші кількості мелоксикаму та піроксикаму знаходяться в шлунку із вмістом, нирках, печінці, легенях, крові та сечі. Ці органи рекомендовано відправляти на судово-хімічне дослідження біологічного матеріалу у випадку летальних отруєнь цими препаратами.
9. Вивчено зберігання мелоксикаму та піроксикаму в біологічному матеріалі при його гнитті. Встановлено, що за допомогою методу ізолювання сумішшю ацетонітрил-30% ацетатна кислота через 90 діб з тканини печінки, що піддалася гнильним змінам можна виділити до 8,6 % мелоксикаму та 16,9% піроксикаму.
10. На основі проведених досліджень запропоновано схему хіміко-токсикологічного аналізу біологічного матеріалу на мелоксикам та піроксикам.

ЛІТЕРАТУРА

1. ВикторовА.П. Побочное действие современных нестероидных противовоспалительных препаратов: проблемы остаются? / ВикторовА.П. // Український медичний часопис. 2003. №1(33). С.79-89.
2. НасоновЕ.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты. / НасоновЕ.Л. // Русский медицинский журнал. 1999. № 8. С.27-34.
3. НасоновЕ.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: Перспективы применения в медицине. / НасоновЕ.Л. М.: Анко, 2000. 143с.
4. КукесВ.Г. Клиническая фармакология. / КукесВ.Г. М.: Гэотар медицина, 2000. 517с.
5. Бертрам Г. Базисная и клиническая фармакология. Т.1. / БертрамГ., Катцунг.А. М.: Бином, 1998. 612c.
6. Лоуренс Д.Р. Клиническая фармакология. Т.2. / Лоуренс Д.Р., Бений Н.М. М.: Медицина, 1993. 460 с.
7. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. С-Пб.: Фолиант, 1998 496 с.
8. КатеренчукІ.П. Суглобовий біль: можливості і проблеми медикаментозної корекції. / КатеренчукІ.П. // Новости медицины и фармации. 2007. №9. С.15.
9. British Pharmacopoeia. London. 2001.
10.Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: Астра Фарм Сервис. 1999. 1520с.
11.Vrecer F. Characterization of piroxicam crystal modifications. / VrecerF, VrbincM, MedenA.// Int. J. Pharm. 2003. Vol.256, Is.1-2. P.3-15.
12.BaigentC. Selective cyclooxygenaze 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease. A reappraisal. / BaigentC., PatronoC. // Art.Rheum. 2003. №48. P.12-20.
13.BruneJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated dyspepsia: the scale of the problem. / BruneJ., JonesR. // Am.J.Med. 2001. Vol.110. P.12-13.
14.BruneJ. Selective inhibitoren den Zyclooxygenaze 2 evolution oder revolution? / BruneJ., KaldenJ. et all // Dt.Arztebl. 2000. №97. P.1365-1372.
15.BruneK. Safety of anti-inflammatory treatment: new ways of thinking. / BruneJ. // Rheumatology. 2004. Vol.43. P. 16-20.
16.ErstadB.L. Dyspepsia: initial evalution and treatment. / ErstadB.L. // J.Am.Pharm.Assoc. 2002. Vol.42, №3. P.460-468.
17.JonesR.H. Gastrointestinal sideeffects of NSAIDs in the community. / JonesR.H., TailC. // Br.J.Clin.Pract. 1995. Vol.49. P.67-70.
18.MarcusA.J. COX inhibition and tromboregulation. / MarcusA.J., BroekmanM.J., PinskyG.J. // J.Med. 2002. Vol.347. P.1025-1026.
19.McAdamB.F. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitors of COX-2. / McAdamB.F., Catella-LawsonF., MardiniI.A. et all // PNAS. 1999. Vol.96. P.272-277.
20.MeadeE.A. Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isoenzymes by aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. / MeadeE.A., SmithW.L., DeWittD.L. // J. Biol. Chem. 1993. Vol.268. P.6610-6614.
21.SimonD.L. Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. / SimonD.L., BottingR.M., HlaT. // Pharmacol. Rev. 2004. Vol.56. P.387-437.
22.MitchellJ.A. Selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase. / MitchellJ.A., AkarasereenontP., ThiemermannC. et all. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. Vol.90. P.11693-11697.
23.VaneJ.B. Back to an aspirin a day. / VaneJ.B. // Science. 2002. Vol.296. P.474-475.
24.VanHeckenA. Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. / VanHeckenA., SchwartzJ.I., DepreM. et all. // J. Clin. Pharmacol. 2000. Vol.40. P.1109-1120.
25.КанюсС.М. Аспекты применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 во врачебной практике, безопасность, эффективность. / КанюсС.М. // Новости медицины и фармации. 2007. №11. С.10.
26.КозачокН.Н. Оптимальный выбор нестероидногопротивовоспалительного препарата в современной клинической практике. / КозачокН.Н., СелюкМ.Н., БычковаС.А., БесагаВ.В. // Новости медицины и фармации. 2007. №11. С.3-4.
27.МашковскийМ.Д. Лекарственные средства в 2‑х т. Т.1. 14‑е изд., перераб., испр. и доп. М.: ООО „Издательство Новая Волга”, 2000.540с.
28.ЦветковаЕ.С. Клинико-инструментальная оценка влияния фармакотерапии на течение остеартроза коленных суставов. / ЦветковаЕ.С., ИониченокН.Г., КарусиновП.С., ОлюнинЮ.А. и др. // Научно практическая ревматология. 2007. № 1. С.69-74.
29.НасоновЕ.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения. / НасоновЕ.Л. // РМЖ. 2001. №7-8. С.265-270.
30.НасоновЕ.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в медицине в начале 21 века. / НасоновЕ.Л. // РМЖ. 2003. №11. С.375-378.
31.НасоновЕ.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы. / НасоновЕ.Л. // РМЖ. 2002. T.10, №4, С.206212.
32.НасоновЕ.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ-2: решенные и нерешенные проблемы. / НасоновЕ.Л. // Клин. Фармакология и терапия. 2000. №1. С.57-64.
33. Ahmed M. Meloxicam in rheumatoid arthritis. / AhmedM., KhannaD., FurstD.E. // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2005. Vol.1, №4. P.739751.
34.CaponeM.L. Pharmacodynamic of cyclooxygenase inhibitors in humans. / CaponeM.L., TacconelliS., DiFrancescoL., SacchettiA. // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2007. Vol.82, Is.1-4. P.85-94.
35. TakechiM. Combination Treatment using the COX-2 Inhibitor Meloxicam and an Anti-allergic in Pollinosis. / TakechiM. // Journal of International Medical Research. 2004. Vol.32, Is.6. P.655-664.
36. WolfeM.M. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. / WolfeM.M., LichtensteinD.R., SinghG. // N. Engl. J. Med. 1999. Vol.340. P.1888-1899.
37. Yocum D. Safety and efficacy of meloxicam in the treatment of osteoarthritis: a 12week, doubleblind, multipledose, placebocontrolled trial. The Meloxicam Osteoarthritis Investigators. / Yocum D., Fleischmann R., Dalgin P. // Arch.Intern.Med. 2000. Vol.160, №19. P.29472954.
38. Zeidler H. Prescription and Tolerability of Meloxicam in DaytoDay Practice: Postmarketing Observational Cohort Study of 13,307 Patients in Germany. / Zeidler H., Kaltwasser J.P., Leonard J.P. et all // J.Clin. Rheumatol. 2002. Vol.8, №6. P.305315.
39.АсановЭ.О. Проблемы применения НПВП в пожилом возрасте. / АсановЭ.О. // Мистецтво лікування. 2006. №3. С. 82-84.
40. КомелягинаЕ.Г. НПВП-индуцированные гастропатии у детей с ювенильными артритом. / КомелягинаЕ.Г., Раденска-ЛоповокС.Г., НикишинаИ.П., КаратеевА.Е. // Научно практическая ревматология. 2007. № 1. С.78-83
41. ЦветковаЕ.С. Перспективы применения ингибиторов циклооксигеназы2 при остеоартрозе. / ЦветковаЕ.С., ПанасюкЕ.Ю., ИониченокН.Г., РубцовО.В. // Consilium medicum. 2004. т6, №2. C.100.
42. AblesJ.C. New Drug: Mobic (Meloxicam). / AblesJ.C. // Pharmacist’s Letter. 2000. Vol.16, №6. P.35.
43. AbramowiczM. Meloxicam. / AbramowiczM. // The Medical Letter. 2000. Vol.42, №1079. P.47-48.
44. CannonG.W. Rofecoxib, a specific inhibitor of cyclooxygenase 2, with clinical efficacy comparable with that of diclofenac sodium: results of a one-year, randomized, clinical trial in patients with osteoarthritis of the knee and hip. / CannonG.W., CaldwellJ.R., HoltP. et all. // Arthritis Rheum. 2000. Vol.43. P.978-987.
45. DayR. A randomized trial of the efficacy and tolerability of the COX-2 inhibitor rofecoxib vs ibuprofen in patients with osteoarthritis. / DayR., MorrisonB., LuzaA. et all. Arch. Intern. Med. 2000. Vol.160. P.1781-1787.
46. GatesB. Meloxicam: a reappraisal of pharmacokinetics, efficacy and safety. / GatesB., BrianJ., NguyenJ. et all // Expert. Opinion. on Pharmacotherapy. 2005. Vol.6, №12. P.2117-2140.
47. Tavakoli M. Modelling therapeutic strategies in the treatment of osteoarthritis: an economic evaluation of meloxicam versus diclofenac and piroxicam. / Tavakoli M. // Pharmacoeconomics. 2003. Vol.21, №6. P.443454.
48. Valat J.P. A comparison of the efficacy and tolerability of meloxicam and diclofenac in the treatment of patients with osteoarthritis of the lumbar spine. / ValatJ.P., AccardoS., ReginsterJ.Y. // Inflamm. Res. 2001. Vol.1. P.3034.
49. VaneJ.R. The future of NSAID therapy: selective COX-2 inhibitors. / VaneJ.R., BottingR.M. // Int. J. Clin. Pract. 2000. Vol. 54. P.7-9.
50. Vidal L. Meloxicam in acute episodes of softtissue rheumatism of the shoulder. / VidalL., KneerW., BaturoneM., SigmundR. // Inflamm. Res. 2001. Vol.1. P.2429.
51. НасоноваВ.А. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. / НасоноваВ.А., НасоновЕ.Л. Москва. «Литтерра», 2003.
52. ШубаН.М. Эффекты НПВП, не обусловленные ингибицией циклооксигеназы-2. / ШубаН.М. // Мистецтво лікування. 2006. №9. С.79-81.
53.NaokoI. Safety of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and a basic non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) in Japanese patients with NSAID-induced urticaria and/or angioedema: Comparison of meloxicam, etodolac and tiaramide. / NaokoI. HiroyukiO. JunkoY. MasahitoO. // Journal of Dermatology. 2007. Vol.34, №3. P.172-177.
54.SmecuolE. Acute gastrointestinal permeability responses to different non-steroidal anti-inflammatory drugs. / SmecuolE., BaiJ.C., SugaiE., VazquezH.et all. // Gut. 2001. Vol.49, Is.5. P.650-655.
55.FleischmannR. Meloxicam. / FleischmannR., IqbalI., SlobodinG. // Expert. Opin. Pharmacother. 2002. Vol.3, Is.10. P.1501-1512.
56.Mobic's labelling updated to include new CV and GI warnings. // Reactions.2001 Vol.1, №1066. P. 3-3.
57.Meloxicam: First report of psoriasis: case report. // Reactions.2000 Vol.1, №1123. P.15-15.
58.Meloxicam: Bruising, haematoma and first report of prolonged activated partial thromboplastin time: case report. // Reactions. 2000 Vol.1, №1084. P.17-17.
59.Antibacterials/aspirin/meloxicam: Anaphylactic reaction (first report with meloxicam): 2 case reports. // Reactions.2003 Vol.1, №1160. P.7-8.
60.Australia's Therapeutic Goods Administration has been prevented from implementing amendments to meloxicam. // Reactions. 2005 Vol.1, №1048. P.2-2.
61.МуравьевЮ.В. Нестероидные противовоспалительные препараты. / МуравьевЮ.В. // Медицинский вестник. 2007. №1. С.9-11.
62.Burdan F. Comparison of developmental toxicity of selective and non-selective cyclooxygenase-2 inhibitors in CRL:(WI)WUBR Wistar rats--DFU and piroxicam study. / Burdan F. // Toxicology. 2005. Vol.211, Is.1-2 P.12-25.
63.Berenguera B. Chronic gastric ulcer healing in rats subjected to selective and non-selective cyclooxygenase-2 inhibitors. / BerengueraB.,. AlarcondelaLastraC., MorenobF.J., MartinaM.J. // European Journal of Pharmacology. 2002. Vol.442, Is.1-2. P.125-135
64.Rostom A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hepatic toxicity: a systematic review of randomized controlled trials in arthritis patients. / RostomA., GoldkindL., LaineL. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. Vol.3, №5. P.489-498.
65.Burgos-Vargas R. Pharmacokinetics of meloxicam in patients with juvenile rheumatoid arthritis. / Burgos-Vargas R., Foeldvari I., Thon A., Linke R. at all //J. Clin. Pharmacol. 2004. Vol. 44, Is.8. P.866-72.
66.XuH.Y. Pharmacokinetics of meloxicam in healthy Chinese volunteers. / XuH.Y., ZhongD.F., ZhaoL.M., ZhangY.F. at all. // Yao Xue Xue Bao. 2001. Vol.36, Is.1. P.71-73.
67.MeinekeI. Population pharmacokinetic analysis of meloxicam in rheumatoid arthritis patients. / MeinekeI., TurckD. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2003. Vol.55, Is.1. P.32-38.
68.McKinneyA.R. The detection of piroxicam, tenoxicam and their metabolites in equine urine by electrospray ionisation ion trap mass spectrometry. / McKinneyA.R., SuannC.J., StenhouseA.M. // Rapid Communю Mass Spectrom. 2004. Vol.18, Is.19. P.2338-2342.
69.ChesnéC. Metabolism of Meloxicam in human liver involves cytochromes P4502C9 and 3A4. / ChesnéC., GuyomardC., GuillouzoA., SchmidJ. at all. // Xenobiotica. 1998. Vol.28, Is.1. P.1-13.
70.SchmidJ. Meloxicam: metabolic profile and biotransformation products in the rat. / SchmidJ., BuschU., TrummlitzG., ProxA. at all. // Xenobiotica. 1995 Vol.25, Is.11. P.1219-1236
71.ZawillaN.H. Determination of meloxicam in bulk and pharmaceutical formulations. / ZawillaN.H., Abdul-AzimMohammadM, El Kousy N.M., El-Moghazy Aly S.M. // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. 2003, 32(6). P.1135-1144.
72.RodenasV. Simultaneous determination of piroxicam and its major metabolite 5'-hydroxypiroxicam in human plasma by derivative spectrophotometry. / RodenasV., GarciaM.S., Sanchez-PedrenoC., AlberoM.I. // Analyst. 1998. Vol.123, Is.8. P.1749-1752.
73.IdreesF.Al-Momani. Indirect Flow-Injection Spectrophotometric Determination of Meloxicam, Tenoxicam and Piroxicam in Pharmaceutical Formulations. / IdreesF.Al-Momani. // Anal. Sci. 2006. Vol.22, Is.12. P.1611-1614.
74.HassanE.M. Spectrophotometric and fluorimetric methods for the determination of meloxicam in dosage forms. / HassanE.M. // Journal Of Pharmaceutical And Biomedical Analysis. 2002. 27 (5). 771 777.
75.Alaa S. Amin. Spectrophotometric determination of piroxicam and tenoxicam in pharmaceutical formulations using alizarin. / Alaa S. Amin. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. Volume 29, Issue 4, 2002, 729-736.
76.SenerE. Flow injection analysis of meloxicam using UV-detection. / SenerE., AltiokkaG., AtkosarZ., TuncelM. // Pharmazie. 2001. 56(2). 186-187.
77.GarciaM.S. Spectrophotometric methods for determining meloxicam in pharmaceuticals using batch and flow-injection procedures. / GarciaM.S., Sanchez-PedrenoC, AlberoM.I, MartiJ. // European Journal Of Pharmaceutical Sciences. 2000. 9 (3). 311-316.
78.TahaE.A. Spectrofluorimetric and spectrophotometric stability-indicating methods for determination of some oxicams using 7-chloro-4-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazole. / TahaE.A., SalamaN.N., Fattah Lel-S. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 2006. Vol.54, Is.5. P.653-658.
79.AbdollahiH. Simultaneous spectrofluorometric determination of piroxicam and pyridoxine using generalized rank annihilation method. / AbdollahiH., SororaddinM.H., NaseriA. // Anal. Sci. 2006. Vol.22, Is.2. P.263-267.
80.NagaralliB.S. Sensitive spectrophotometric methods for the determination of amoxycillin, ciprofloxacin and piroxicam in pure and pharmaceutical formulations. / NagaralliB.S., SeetharamappaJ., MelwankiM.B. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2002. Vol.29, Is.5. P.859-864.
81.PedrazaA. Pharmaceutical quality control of acid and neutral drugs based on competitive self-assembly in amphiphilic systems. / PedrazaA., SiciliaM.D., RubioS., Perez-BenditoD. // Analyst. 2006. Vol.131, Is.1. P.81-89.
82.El-RiesM.A. Spectrophotometric and potentiometric determination of piroxicam and tenoxicam in pharmaceutical preparations. / El-RiesM.A., MohamedG., KhalilS., El-ShallM. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 2003. Vol.51, Is.1. P.6-10.
83.TahaE.A. Stability-indicating chromatographic methods for the determination of some oxicams. / TahaE.A., SalamaN.N., Abdel Fattah Lel-S. // J. AOAC Int. 2004. 87(2). 366-373.
84.Van HoofN. Multi-residue liquid chromatography/tandem mass spectrometry method for the detection of non-steroidal anti-inflammatory drugs in bovine muscle: optimisation of ion trap parameters. / Van HoofN., WaschK., PoelmansS., NoppeH., BrabanderH. // Rapid Commun Mass Spectrom. 2004. 18 (23). - 2823-2829.
85.Wiesner J.L. Sensitive and rapid liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the determination of meloxicam in human plasma. / WiesnerJ.L., de JagerA.D., SutherlandF.C., HundtH.K. at all. // Journal Of Chromatography B, Analytical Technologies In The Biomedical And Life Sciences. 2003. 785(1). 115-121.
86.DasandiB. LC