Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 7-(β-гідрокси-γ-арилокси)пропілксантинів : Синтез, физико-химические и биологические свойства 7- (β-гидрокси-γ-арилокси) пропилксантинив

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

ШКОДА ОЛЕКСАНДР СТАНІСЛАВОВИЧ

УДК 547.857.4:857.4:298:887.2:853.5:892:873:887.9

Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості
7-(β-гідрокси-γ-арилокси)пропілксантинів

15.00.02 фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Романенко М.І., доктор
фармацевтичних наук, професор

Запоріжжя 2008

ЗМІСТ

ВСТУП

4

РОЗДІЛ І. СИНТЕЗ, ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИ­ВОСТІ ПОХІДНИХ КСАНТИНУ (огляд літературних даних)

10

1.1

Реакції нуклеофільного заміщення 8-галогеноксантинів

10

1.2

Реакції електрофільного заміщення в ряду ксантину та його 8-галогенопохідних

14

1.3

Реакції похідних 8-галогенксантинів з O-, N- та S-нуклеофільними реагентами

20

1.4

Біологічна активність ксантинів

28

РОЗДІЛ ІІ. Синтез, властивості та реакції 7-β-гідр­окси-γ-арилоксипропілксантинів з нуклеофіль­ними реаген­тами

32

2.1

Вивчення реакції 8-бромоксантинів з феноксиметилоксиранами

32

2.2

Вивчення реакцій 7-β-гідрокси-γ-арилоксипропілксантинів з пер­винними та вторинними амінами

40

2.3

Синтез та деякі перетворення 8-гідразино-7-β-гідрокси-γ-арил­оксипропілксантинів

57

2.4

Експериментальна частина

68

Висновки

86

РОЗДІЛ ІІІ. вивчення реакцій 8-бромо-7-β-гідрокси-γ-арил­окси­пропілксантинів з О-, S-вміщуючими та амбідент­ними нуклеофілами

87

3.1

Вивчення реакцій 8-бромо-7-β-гідрокси-γ-арилоксипропіл­ксанти­нів з О-нуклеофілами

87

3.2

Вивчення реакцій 8-бромо-7-β-гідрокси-γ-арилоксипропі­лксанти­нів з амінокислотами

92

3.3

Вивчення реакцій 8-бромо-7-β-гідрокси-γ-арилоксипропіл­ксанти­нів з S-нуклеофілами

100

3.4

Експериментальна частина

113

Висновки

125

розділ iv. біологічна активність синтезованих сполук

126

4.1

Гостра токсичність

126

4.2

Антиаритмічна активність

134

4.3

Діуретична активність

139

4.4

Анальгетична та протизапальна активності

147

4.5

Антиоксидантна активність

155

4.6

Висновки

161

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

162

ЛІТЕРАТУРА

164

ВСТУП

Актуальність теми. Похідні ксантину є перспективним класом сполук для створення нових лікарських препаратів. Велику зацікавленість в цьому плані викликають похідні 3-метилксантину та теофіліну, що містять в 7 та 8-му положеннях ксантинової молекули різноманітні замісники. Широке застосування знайшли теокор (діуретична дія), еуфілін та сплантин (бронхолітич­на дія), пентоксифілін (коронаролітична та антиагрегаційна дії), етофілін (ноотропна дія), теофібрат (гіполіпідемічна активність).
Різноманітність фармакологічних властивостей лікарських засобів на основі ксантинової молекули, в деякій мірі, зумовлена введенням фармакофорних угруповувань, що дозволяє вести цілеспрямований синтез нових оригі­нальних малотоксичних та високоефективних біологічно активних речовин (БАР) прогнозованої дії.
Відомі синтетичні препарати (пропранолол, піндолол, тимолол, бесотик, пропафенон, дипрофілін), що виявляють антигіпертинзивну, антиаритмічну, вазодилятивну та бронхолітичну дію містять в,g-діоксипропільний залишок, пов’язаний з третинним атомом азоту. Аналогічні похідні 3-метилксантину та теофіліну, які мали б цей замісник в положенні 7 в літературі майже не описані, а їх біологічна дія вивчалась недостатньо.
Тому, пошук БАР серед похідних 7-в-гідрокси-g-арилоксипропіл-3-ме­тил(1,3-диметил)ксантинів і їх 8-заміщених є актуальним, має теоретичну і практичну значимість.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у відповідності з планами проблеми «Фармація» МОЗ України та науково-дослідної роботи Запорізького державного медичного університету за темою: «Отримання, фізико-хімічні властивості, біологічна дія та вивчення впливу ксантинових ксенобіотиків на метаболічні процеси» (№ держ. реєстрації 0105 U 002815, шифр теми ІН 15.00.02.01).
Мета і задачі дослідження. Метою дослідження є розробка методів син­тезу нових 7-в-гідрокси-g-арилоксипропілксантинів і їх 8-заміщених; відбір малотоксичних сполук з прогнозованими видами біологічної дії та встановлення деяких закономірностей «будова-дія».
Для реалізації поставленої мети були окреслені такі задачі:
розробити доступні методи синтезу невідомих 8-бромо-7-в-гідрокси-g-арилоксипропілксантинів та вивчити їх реакційну здатність по відношенню до N-, O-, S-нуклеофільних реагентів (первинних, вторинних, циклічних амінів, гідразину, спиртів, солей карбонових кислот, натрій сульфіду, аміноалканових та тіоалканових кислот);
на основі вперше одержаних 8-гідразино-7-в-гідрокси-g-арил­оксипропіл­ксантинів розробити доступні методи синтезу відповідних іліденпохідних, дослідити можливість циклізації вихідних гідразинів у піразольну систему;
розробити методи синтезу неописаних естерів та інших функціональ­них похідних N-(7-в-гідрокси-g-арилоксипропілксантиніл-8)аміно­алка­нових кислот;
дослідити полідентно-нуклеофільний характер молекул вперше одер­жа­них 8-тіо-7-в-гідрокси-g-арилоксипропілксантинів в реакціях алкілування гало­ген­алканами, бензилгалогенідами, галогеноспиртами, галогено­кетонами та хлорацетамідом;
вивчити фізико-хімічні властивості синтезованих сполук з метою доказу їх будови;
провести фармакологічний скринінг масиву одержаних речовин і встановити деякі закономірності «будова-дія»;
найбільш активні сполуки рекомендувати для поглиблених доклінічних випробувань.
Об'єкти досліджень: 7-в-гідрокси-g-арилоксипропілксантини та продукти їх хімічних перетворень.
Предмет дослідження: способи синтезу, хімічні, фізико-хімічні та біологічні властивості 7-в-гідрокси-g-арилоксипропілксантинів.
Методи дослідження: в роботі використані хімічні методи (реакції алкілування, нуклеофільного заміщення, нуклеофільного приєднання та циклізації), фізико-хімічні методи (елементний аналіз, ІЧ-, ПМР-спектроскопія, мас-спектрометрія, а також метод тонкошарової хроматографії), і методи математичної статистики (при проведенні фармакологічного скринінгу синтезованих сполук).
Наукова новизна отриманих результатів. В роботі наведені доступні методи синтезу 8-бромо-7-в-гідрокси-g-арилоксипропілксантинів, як синтонів для подальшого цілеспрямованого синтезу БАР прогнозованої дії.
Вперше досліджена реакційна здатність 8-бромо-7-в-гідрокси-g-арилоксипропілксантинів до N-, O-, S-нуклеофілів (первинних, вторинних, циклічних амінів, гідразину, спиртів, солей карбонових кислот, натрій сульфіду, аміноалканових та тіоацетатної кислот) внаслідок чого одержано широке коло неописаних в літературі сполук. При обговоренні передбачуваного механізму реакції було показано, що легкість взаємодії, можливо, зумовлена утворенням проміжного оксазоліно[3,2-f]ксантину.
Синтезовані 8-гідразино-7-в-гідрокси-g-арилоксипропіл­ксантини були використані для отримання відповідних гідразонів, показана можливість циклізації вихідних сполук у піразольну систему.
Встановлено, що взаємодія 8-бромо-7-в-гідрокси-g-арилоксипропіл­ксантинів з аміноалкановими кислотами реалізується утворенням не­опи­саних в літературі N-(7-в-гідрокси-g-арилокси­пропіл­ксан­ти­­ніл-8)­аміно­алкано­вих кислот; опрацьовані синтетичні підходи для одержання їх естерів, амідів і гідразидів.
Проведено дослідження полідентно-нуклеофільного характеру 8-тіо-7-в-гідр­ок­си-g-арилоксипропілксантинів в реакціях алкілування галоген­алканами, бензилгалогенідами, галогеноспиртами, галогенокетонами, хлор­ацетамідом, та встановлено, що дана взаємодія перебігає виключно по атому сульфуру.
Показана можливість одержання 8-гетарилтіоксантинів через відповідні тіоксантини на прикладі алкілування 8-тіо-7-в-гідрокси-g-о-толіл­оксипропіл-3-метил-8-тіоксантину 1-метил-4-нітро-5-хлороімідазолом.
Розроблені та порівняні два методи синтезу (7-в-гідрокси-g-арил­оксипропілксантиніл-8)тіоалканових кислот алкілуванням відповідних 8-тіо­ксантинів галогенокислотами та шляхом заміщення атому брому в молекулі 8-бромо-7-в-гідрокси-g-арилоксипропіл­ксантинів на залишок тіоацетатної кислоти.
В ході виконання роботи було одержано 178 нових сполук - похідних 7-в-гідр­окси-g-арилоксипропілксантинів, які містять різноманітні замісники в положенні 8. За результатами віртуального скринінгу (програма PASS C&T) 102 синтезованих похідних 7-в-гідрокси-g-арилоксипропілксантинів було піддано фармакологічним випробуванням (вивчено гостру токсичність, антиаритмічну, діуретичну, анальгетичну, протизапальну та антиоксиданту актив­ності).
Наукова новизна двох низько токсичних сполук: 3-метил-7-в-гідрокси- g-о-толіл­­оксипропіл-8-N-(фуріл-2')метиламіноксантин, який має виражену діуретичну дію та N-(3-метил-7-в-гідрокси-g-о-толілоксипропілксантиніл-8)­аміноетанова кислота, яка виявляє сильний антиаритмічний, діуретичний, анальгетичний та протизапальний ефекти захищена патентами України.
Практичне значення одержаних результатів.
розроблені доступні методи синтезу невідомих 8-бромо-7-в-гід­рокси-g-арил­оксипропіл­ксантинів і досліджена їх реакційна здатність по відношенню до N-, O-, S-нуклеофільних реагентів та одержано широке коло нових сполук - потенційних БАР;
запропоновані методи одержання на основі вперше синтезованих 8-гід­разино-7-в-гідрокси-g-арилоксипропіл­ксантинів іліденпохідних з ароматичними і гетероароматичними альдегідами і кетонами, синтезований ряд неописаних раніше 8-(піразоліл)ксантинів;
розроблені препаративні методи синтезу естерів, амідів та гідразидів N-(7-в-гідрокси-g-арилоксипропілксантиніл-8)аміноалканових кислот, по­ка­зана можливість синтезу іліденгідразинопохідних;
визначені шляхи синтезу 8-тіопохідних 7-в-гідрокси-g-арил­окси­пропіл­ксантинів, в тому числі 8-гетарілтіоксантинів;
будова синтезованих сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу, ІЧ-, ПМР-спектроскопії та мас-спектрометрії, а їх індивідуальність за допомогою тонкошарової хроматографії;
досліджена гостра токсичність, антиаритмічна, діуретична, анальгетична, протизапальна та антиоксидантна активності синтезованих сполук і встановлені деякі закономірності залежності «будова-дія»;
відібрані та рекомендовані для поглиблених доклінічних випробувань 3-метил-7-в-гідрокси-g-о-толілоксипропіл-8-N-(фуріл-2')метил­амі­но­­ксан­тин та N-(3-метил-7-в-гідрокси-g-о-толілоксипропіл­ксанти­ніл-8)аміно­етанова кислота, які мають виражений діуретичний, анальгетичний та протизапальний ефекти при низькій гострій токсичності;
фрагменти роботи по синтезу і дослідженню біологічної активності 7-в-гідрокси-g-арилоксипропілксантинів впроваджено в науково-дослідний і навчальний процеси Національного фармацевтичного університету та Запорізького державного медичного університету.
Особистий внесок здобувача. У ході роботи над дисертацією здобувачем була визначена мета дослідження, шляхи її реалізації, проведено планування та виконана експериментальна частина роботи. Проведена статистична об­роб­ка та узагальнення отриманих результатів, формування основних положень та висновків, що захищаються. Розроблені та визначені науково-методичні підходи щодо синтезу, встановлення будови та досліджень біологічної активності 8-заміщених 7-в-гідрокси-g-арилоксипропілксантинів.
Співавторами наукових праць є науковий керівник, а також науковці разом з якими проводились спільні дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей синтезованих сполук.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідалися й обговорювалися на 58-й науково-практичній конференції "Акту-аль­ні проблеми сучасної медицини" (Київ, 2003), Міжнародній науково-практичній конференції, присвяченій 100-річчю створення фармацевтичного факультету Запорізького державного медичного університету "Історія та перспективи розвитку фармацевтичної науки і освіти" (Запоріжжя, 2004), науково-практичних конференціях студентів і молодих вчених "Сучасні аспекти медицини і фармації" (Запоріжжя, 2004, 2005, 2006 та 2008), Міжнародних науково-практичних конференціях студентів та молодих вчених (Ужгород, 2005, Вінниця, 2004 і 2005), Всеукраїнських науково-практичних конференціях з міжнародною участю "Лекарства человеку" (Харків, 2004, 2005 і 2006), VI Національному з'їзді фармацевтів (Харків, 2005), Міжнародній науково-практичній конференції «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів» (Тернопіль, 2006 і 2007), Першій Всеукраїнській науковій конферен­ції студентів, аспірантів і молодих учених «Хімічні проблеми сьогодення» (Донецьк, 2007).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано: 22 роботи, в тому числі 6 статей у фахових виданнях, 2 патенти України та 14 тез доповідей.
Структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, чо­тирьох розділів, загальних висновків, списку літературних джерел. Загальний обсяг дисертації складає 185 сторінок. Робота ілюстрована 51 схемою, 3 рисунками та 51 таблицею. Перелік використаних джерел містить 172 найменування.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ Висновки

Розроблені доступні методи синтезу нових 8-заміщених 7-β-гідрокси- g-арил­­оксипропілксантинів. За допомогою сучасних інструментальних методів аналізу (ІЧ-, ПМР-спектроскопія і мас-спектрометрія) доведена будова отриманих сполук, вивчена їх біологічна активність, та встановлені деякі закономірності в ряду «структура-дія».
1. Встановлено, що легкість взаємодії 8-бромо-7-β-гидрокси-g-арилокси­пропілксантинів з N-, O-, S-нуклеофільними реагентами (первинними, вторинними, циклічними амінами, гідразином, спиртами, солями карбонових кислот, натрій сульфідом, аміноалкановими та тіоалкановими кислотами) зумовлена можливим утворенням проміжного оксазоліно[3,2-f]ксантину і здійсню­ється за механізмом SNi. Це дозволило одер­жати широке коло невідомих 8-за­міщених 7-β-гідрокси-g-арил­оксипропілксантинів.
2. Показано, що взаємодія 8-гідразино-7-β-гідрокси-g-арилоксипропіл­ксантинів з ароматичними та гетероароматичними альдегідами та кетонами приводить до утворення відповідних гідразонів, а з дикарбонільними сполуками до циклі­зації у піразольну систему. Зазначені перет­ворення розширюють потенціал об’єктів для вивчення біологічної активності.
3. Вперше одержані N-(7-β-гідрокси-g-арилоксипропіл­ксантиніл-8)аміно­алка­нові кислоти та їх функціональні похідні естери, аміди, гідразиди; показана можливість синтезу іліденгідразинопохідних, в тому числі сполук, що містять фармакофорні угрупування.
4. Проведено дослідження полідентно-нуклеофільного характеру 7-β-гід­р­окси-g-арилоксипропіл-­8-тіоксантинів в реакціях алкілування галоген­алканами, бензилгалогенідами, галогеноспиртами, галогено­кетонами, галогенокислотами, хлорацетамідом, 1-метил-4-нітро-5-хлор­імід­азо­лом. Встановлено, що дана взаємодія перебігає виключно по атому сульфуру, що дозволило запропонувати підхід до синтезу 8-R-тіо­похідних 7-β-гідрокси-g-арилоксипропіл­ксантинів потенційних БАР.
5. За результатами віртуального скринінгу (програма PASS C&T) 102 синтезованих похідних 8-бромо-7-β-гідрокси-g-арилоксипропілксантинів було піддано фармакологічним випробуванням. Дослідження свідчать, що всі ці сполуки відносяться до мало та помірно токсичних і мають виражену антиаритмічну, діуретичну, анальгетичну, протизапальну та антиоксидантну дії. Масив вивчених структур дозволяє проводити корреляцію «будова-дія». Для поглиблених доклінічних випробувань відібрані 3-метил-7-β-гідрокси-g-о-толіл­оксипропіл-8-N-(фуріл-2')мет­ил­аміно­ксантин, який має виражену діуретичну дію та N-(3-метил-7-β-гідрокси-g-о-толілоксипропілксантиніл-8)аміноетанова кислота, яка виявляє сильну антиаритмічну, діуретичну, анальгетичну та протизапальну активності. Наукова новизна цих сполук захищена патентами України.

ЛІТЕРАТУРА

1

Blicke F.F. 8-Basically-substitued caffeines / Blicke F.F., Godt H.C.// J. Amer. Chem. Soc. 1954. Vol. 76. P. 28-35.

2

Blicke F.F. 3,8-Disubstituted Paraxanthines / Blicke F.F., Godt H.C. // J. Amer. Chem. Soc. 1954. Vol. 76. P. 3655-3656.

3

Holbert J.M. Some new soluble salts of 8-bromotheophylline / Holbert J.M., Grote I.W., Smith H. // J. Amer. Pharm. Ass. 1955. Vol.XLIV, N6. P. 355-357.

4

А.с. 976664 СССР, МКИ С 07 Д 473/06; А 61 К 31/52. Пиперидиновая соль 8-бром-3-метилксантина, проявляющая диуретическую и нейролептическую активность / Б.А. Прийменко, Б.А. Самура, Н.И. Романенко и др. (СССР). № 3277881/23-04; Заяв. 20.04.81. (Не подлежит публ.)

5

А.с. 1063066 СССР, МКИ С 07 Д 473/06; А 61 К 31/52. Морфолинная соль 8-бром-3-метилксантина, проявляющая диуретическую, нейролептическую и бронхолитическую активность / С.Н. Гармаш, Б.А. Самура, Н.И. Романенко и др. (СССР). № 3442732/23-04; Заяв. 24.05.82. (Не подлежит публ.)

6

А.с. 1110144 СССР, МКИ С 07 Д 473/06; А 61 К 31/52. Этилендиаминная соль 8-бром-3-метилксантина, проявляющая нейролептическую и антигипоксическую активность / С.Н. Гармаш, Б.А. Самура, Н.И. Романенко и др. (СССР). № 3557688/23-04; Заяв. 07.01.83. (Не подлежит публ.)

7

Синтез аммониевых солей в ряду некоторых метилированных ксантинов / Д.В. Свентух, Б.А. Прийменко, И.Б. Самура [и др] // Запорожский мед. журн. 2005. №5. С. 162-164.

8

Klosa J. Kondensationen von aldehyden and ketonen mit 8-hydrazinocoffein / Klosa J. // Arch. Phrm. N 4. S. 211-218.

9

Kondo K. Synthesis of monomeric methacrylamono­derivatives of purine bases / Kondo K., Hisaoka G. Takemoto K. // Chem. Left. 1973. N 2. P. 125-126.

10

Demande 1473928 France, MKИ C 07 D 473/08; A 61 K 31/52. New xanthine derivatives / J.R. Boissier, G. Combes (France). N 4425123; 07.12.65; Заяв. 24.03.67 // Chem. Abstr. 1968. N 11. 49658p.

11

Derives de la theophylline substitutes en 8 / A. Lespagnol, N. Tudo, O. Labia [et al] // Ann. Pharm. France. 1968. Vol. 26, N 3. P. 207-214.

12

Klosa J. Synthesen in der teophyllinereihe. Y. Synthese von disubstituiren zanthinen / Klosa J. // J.Pract.Chem. 1958. Bd. 6, N 4. S. 182-186.

13

Pesson M. Etude de piperidyl-8 theophyllines / Pesson M., Bethellier C., Kornowsky H., Aurosseau // Ann.Pharm.Francais. 1664.V 22. P.265.

14

Piperazine derivatives of methylxanthines. 1. Chemical and pharmacological properties of 8-piperazinotheophyllines / M. Gorczyca, A. Jeic., L. Krupinska R. Czarnecki // Farmaco Ed. Sc. 1974. Vol. 29, N 10. P.802-810.

15

Yoneda F. Synthesis of substitued 8-aminopurine derivatives / Yoneda F., Higuchi M. // Chem. Pharm. Bull. 1974. Vol. 22, N 7. P. 1658-1660.

16

Реакция 8-бром-3-метилксантина с аминами в ДМФА / Н.И. Романенко, И.В. Федулова, Б.А. Прийменко [и др] // Укр. хим. журн. 1986. Т. 53, № 9. С. 983-986.

17

Исследования в ряду имидазола. Синтез и фармакологические свойства имидазолино[1,2-f]ксантина / Кочергин П.М., Комиссаров И.В., Ткаченко А.А., Власов В.В // Хим.фрам.ж.1970.№12.С.14.

18

Damiens R. Sur quelques properties de la chloro-8-theophylline et de ses derivatives / Damiens R., Delay R. // Bull.Soc.Chim.France.Mem.1955.N 5.P. 888.

19

Cacace F. Derivati della 8-mercaptoteofillina; sintesi di una 2’,3’-thiazolidino-7,8-teofillina / Cacace F., Masironi R. // Ann.Chim.(Rome).1956. V. 46. P.806

20

Eckstein M. Reakcyje 7-chlorowcoalkilowych pochodnych 8-bromoteofilliny z aminami / Eckstein M. // Dissert. Pharm., 1962, T. XIV, N 4. S.435.

21

Синтез и взаимодействие N-(β-галоген)этил-2(8)галогенимидазолов(бензимидазолов, ксантинов) с аминами / Прийменко Б.А., Ткаченко Г.И., Пономарь В.С. [и др] // Тезисы докладов І научной конференции фармацевтов Урала и Сибири (Тюмень). 1974.С. 120.

22

Vollmann K., Synthesis of 8-substituted xanthine derivatives by Suzuki cross-coupling reaction / Vollmann K., Müller C.E. // Heterocycles. 2002. Vol. 57 (5). P. 871-879.

23

Исследования в ряду имидазола. ІІІ. Синтез и фармакологическое действие имидазо[1,2-f]ксантина / П.М. Кочергин, В.И. Линенко, А.А. Ткаченко [и др] // Хим.-фарм. журн. 1971. Т.5. С. 22-26.

24

Пурины, пиримидины и кондернсированные системы на их основе. Новый метод синтеза 1,7-диалкилксантинов / А.В. Гулевская, В.В. Кузьменко, А.Ф. Пожарский [и др] // Журн.орган.химии.1990.Т.26, вып 6. С.1322-1326.

25

Синтез и фармакологическая активность новых окси-, и диалкиламиноксантинов. Производные 1,4-диазепино- и пиразино[1,2,3-gh]пурина / Р.Г. Глушков, И.М. Овчарова, М.А. Муратов [и др] // Хим.-фармац.журн.1977.Т 11, №1.С.30-35.

26

Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. Новый метод синтеза 1-метил-3-R-ксантинов / В.В. Кузьменко, А.В. Гулевская, А.Ф. Пожарский [и др] // Журн.орган. химии.1991.Т.24, №11.С.2434-2440.

27

Hu M.W. Use of (pivaloyloxy)methyl as a protecting group in the sinthesis of Antigenic theophylline (1,3-dimethylxanthine)derivatives / Hu M.W., Singh P., Ullman E.F.// J.Org.Chem.1980. Vol.45, N8. P.1711-1713.

28

Велькина И.Я. Синтез 3,9-диметилксантина / Велькина И.Я., Чаман Е.С., Эбед М. // Журн. общей химии. 1967.Т.37, вып. 2. С.508-509.

29

А.с. 32765 НРБ МКИ С 07 D 473/08. Метод за получеване на 7-β-хлор­етилтеофилин / И.Н. Гагаузов, П.Т. Пейков, Д.С. Начев и др. (НРБ). № 53427; Заяв. 31.08.81; Опубл. 29.10.82 // РЖ Химия. 1984. № 7 0 137П.

30

Martiis F. Nuclei xantinici condensati in 7,8 con heterocicli. Nota 1: Reazioni della 8-chlorotheofillina con chloridine / Martiis F., Borte C., Toffoli F. // Ann. Ist. Super. Sanita. 1965. N 1. P. 708-725.

31

Zelnick R. 151 Recherches dans la serle des purines. 1. Cetones substituees en x par les novaux theophylline, bromo-8-theophylline et theobromine / Zelnick R., Pesson M., Polonovsky M.N.N. // Bull.Soc.Chim.France. 1956. N 6. P.888-891.

32

Pat. 79916 SRR, МКИ C 07 D 473/04. Derivat ai teofilinei si procedeu de obtinere a acestora / Z. Cojocaru, G. Danila, I.G. Altxandrescu, C.V. Ostin (SRR). N 101315; Заявл. 04.06.80; Опубл 30.09.82 // РЖ Химия. 1985. N 23 0153П.

33

Pat. 86591 SRR, МКИ C 07 D 473/04. Derivat de 1,3-dimetilxantina si procedau de preparare a acestuia / Z. Cojocaru, G. Danila, M. Nechifor et al. (SRR) N 110690; Заявл. 19.04.83; Опубл 30.04.85 // РЖ Химия. 1986. N 11 0179П.

34

Solid liqid phase transfer catalysis: alkylation of theofilline / G. Bram, Y. Bensaid, C. Combet-Farmoux [et al] // Pharmazie. 1986. Ig. 41, H. 6. S.431-432.

35

Zajacovskaya J. The search for new drugs in the group of xanthine derivatives. Pt. XXXI. Reactions of vinyl ketones with 8-halogenated theophyllines / Zajacovskaya J. Ekstein M. // Diss. pharm. et pharmacol. 1986. Vol. 20, N 5. P. 497-505.

36

Ekstein M. Roszukiwania novych lekow grupic pochodnych ksantyny. C.Z. XXIX. Cyjanoetylowanie 8-chloroteofiliny / Ekstein M., Zajaczkowska J. // Diss. pharm. et pharmacol. 1967. Vol. 19, N 6. S. 647-654.

37

Синтез и некоторые превращения 7-β-цианоэтил-8-бром-3-метилксантина / Романенко Н.И., Федулова И.В., Клюев Н.А. [и др] // Укр. хим. журн. 1988. № 10. С.1084-1088.

38

Взаимодействие спиртов и некоторых азотсодержащих соединений с 2-этокси-Δ3-дигидропиранами / В.Б. Мочалин, А.Н. Корнилов, А.Н. Вульфсон [и др] // Химия гетероцикл. соединений. 1975. № 2. С. 167-170.

39

Offen. 3028239 BRD, МКИ C 07 D 473/08; A 61 K 31/52. Einfacher verfahren zur herstellung von theophyllin-7-buttersaure / J. Klosa (BRD). NP 3028239.4; Заявл. 23.07.80; Опубл 11.02.82 // РЖ Химия. 1982. N 24 0167П.

40

Исследование реакции 8-аминотеофиллинов с эпихлоргидрином глицерина / А.А. Кремзер, Ю.В. Строкин, Н.А. Клюев, В.П. Буряк // Химия гетероцикл. соединений. 1981. № 8. С.1102-1105.

41

Pawlowski M. Synthesis and properties of 7-hydroxyalkyl- and 7-hydroxyalkylamino-8-benzylaminotheophylline derivatives / Pawlowski M., Gorczyca M.// Pol. J. Phar­ma­col. and Pharm. 1980. Vol. 32, N 5. P. 779-788.

42

Werner U. Fluoralkylsubstitutiere Purinderivate / Werner U., Haller R. // Arch. Pharm. 1976. Bd.309, N 8. S. 670-675.

43

Zajaczkowska J. The search for new drugs in the group of xanthine derivatives. Pt. XXXI. Reactions of vinyl ketones with 8-halogenated theophyllines / Zajaczkowska J., Ekstein M. // Diss. pharm. et pharmacol. 1986. Vol.20, N5.- P.497-505.

44

Zajaczkowska J. The search for new drugs in the group of xanthine derivatives. 39. Reactions of 1,2-epoxycyclohexane with theophylline and 8-halotheophyllines / Zajaczkowska J. // Farmaco. Ed. Sci. 1975. Vol. 30, N.11. P.927-934.

45

Патент України 51062 А МПК7 С 07 D 473/04, С 07 D 473/06, A 61 K 31/52. Спосіб отримання 8-амінометилзаміщених похідних ксантину, що мають антианафілактичну активність та впливають на сечовивідну функцію нирок / Федулова І.В., Шевцов Є.С., Гладкова Л.В. (Україна). № 2001128949; Заяв. 24.12.2001; Опублік. 15.11.2002. Бюл. № 11.

46

Bariana D.S. Mannich reaction studies in the theophylline series / Bariana D.S. Groundwater C. // J. Heterocycl. Chem. 1969. Vol. 6. P. 583-585.

47

Rida S.M. Mannich bases of theophylline / Rida S.M., Farghaly A.M., Ashour F.A. // Pharmmazie. 1979. Ig. 34, H. 4. S. 214-216.

48

Получение 3-метил-8-бромксантина и его алкилирование / Б.А. Прийменко, Н.И. Романенко, С.Н. Гармаш // Укр.хим.журн. 1985. Т.51, № 6. С. 660-663.

49

Взаимодействие калиевой соли 8-бром-3-метилксантина с дигалогенпроизводными углеводородов / Н.И. Романенко, И.В. Федулова, Б.А. Прийменко, А.Ю. Червинский // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1987. Т.30, вып. 10. С. 46-50.

50

Burdiel J. Improved, efficient synthesis for multigram-scale production of PSB-10, a potent antagonist at human A3-adenosine receptors / Burdiel J., Thorand M., Müller C.E. // Heterocycles. 2003. Vol. 60 (6). P. 1425-1432.

51

1,8-Дизамещенные теобромина и их фармакологическая активность / Л.А. Гуторов, И.М. Овчарова, Е.С. Головчинская [и др] // Хим.-фарм. журн. 1976. Т.10 (12). С. 61-64.

52

Pat. 128229 DDR, Int. Cl.2 C 07 D 473/12. Verfahren zur Herstellung von lung von 8-N-(2-hydroxyethyl)methylamino coffein / W. Popel, G. Faust, H.J. Heidrich, F. Carstens. № 194917; Заявл. 22.09.76; Опубл. 09.11.77 // РЖХимия. 1978. N210230П.

53

Pawlowski M. Synteza nowych 7,8-alkiloaminowych pochodnych teofiliny / Pawlowski M., Gorczyca M., Lucka-Sobstel B. // Acta Polon. Pharm. 1985.Vol. 42 (1).P.410.

54

Pawlowsky M. Synteza nowych amidowich pochodnych teofiliny / Pawlowsky M., Lucka-Sobstel B., Gorzyca M. // Acta Polon. Pharm. 1986. Vol. 43 (6). P.543548.

55

Pawlowsky M. Synthesis of 7-β-hydroxyphenethyl-8-benzylamino­theophylline and some derivatives / Pawlowsky M. // Pol. J. Chem. 1983. Vol. 57, № 16. P. 461465.

56

Piperazine derivatives of methylxanthines. 1. Chemical and pharmacological properties of 8-piperazinotheophellines / M. Gorczyca, A. Zejc, J. Krupinska, R. Czarnelki // Farmaco. Ed. Sci. 1974. Vol. 29 (10). P. 802-810.

57

Изучение химических и биологических свойств производных 3-метил-8-гидразиноксантинов / Б.А. Прийменко, Н.И. Романенко, Т.А. Переверзева [и др] // Пути повышения эффективности фармацевтической науки и практики: Сборник научных трудов Запорожского медицинского института. Запорожье, 1991. С. 289-291.

58

Синтез и ПМР-спектроскопическое изучение 8-ацетилгидразиноксан­тинов / Н.И. Романенко, Т.М. Пехтерева, А.Ю. Червинский [и др] // Укр. хим. журн. 1988. Т. 54, № 10. С. 1305-1309.

59

Gorzyca M. Hydrazine derivatives of dimethylxanthines. Pt.1. Reaction of 1- and 7-substituted 8-halogenodimethylxantines with hydrazine and alkylhydrazynes / Gorzyca M. // Diss. pharm et pharmacol. 1968. Vol. 20, N.2. P. 179-196.

60

Lespangol A. Derivatives of hydrazinocoffeine / Lespangol A., Gaumeton A. // Bull.Soc. Chim. France. 1963. N 12. P. 2749-2750.

61

Синтез та біологічні властивості деяких 7,8-дизаміщених 3-метил­ксантину / М.І. Романенко, М.І. Гнатов, Н.І. Пономаренко [та ін] // Фармац. журн. 1989. № 4. С. 56-57.

62

Синтез та біологічні властивості деяких похідних 7-оксіалкіл-8-бром-3-метилксантинів / М.І. Романенко, І.В. Федулова, Л.П. Орестенко [та ін] Фармац. журн. 1988. № 2. С. 41-44.

63

Исследования в ряду ксантина и его конденсированных производных / Б.А. Прийменко, Н.И. Романенко, С.Н. Гармаш [и др] // Химия природн. соединений. 1980. № 5. С. 623-626.

64

Синтез и некоторые превращения на основе 3-метил-8-хлорксантина / Б.А. Прийменко, Н.И. Романенко, С.Н. Гармаш [и др] // Химия природн. соединений. 1980. № 5. С. 626-629.

65

Реакции 7-замещенных 8-бром-3-метилксантина с некоторыми электрофильными и нуклеофильными реагентами / Н.И. Романенко, И.В. Федулова, Б.А. Прийменко [и др] // Укр. хим. журн. 1987. Т. 53, № 9. С. 983-986.

66

Реакции электрофильного и нуклеофильного замещения в ряду 3-метилксантина и его производных / Б.А. Прийменко, Н.И. Романенко, Н.А. Клюев [и др] // Химия гетероцикл. соедин. 1984. №8 С. 11291132.

67

Романенко Н.И. Синтез илиден­производных 1-метил-8-циклогексил-6,7-дигидроимидазо[1,2-f]ксанти­на / Романенко Н.И., Федулова И.В., Прийменко Б.А. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1987. Т. 30, вып. 10. 118-119.

68

Синтез и некоторые превращения 7-β-цианэтил-8-бром-3-метил­ксантина / Н.И. Романенко, И.В. Федулова, Н.А. Клюев [и др] // Укр. хим. журн. 1988. Т. 54, № 10. С. 1084-1088.

69

Синтез и физико-химические свойства 7,8-дизамещенных 3-метил­ксантина / Б.А. Прийменко, Н.И. Гнатов, Н.А. Клюев [и др] // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1986. Т. 29, вып. 2. 35-38.

70

Синтез, нейротропная, и диуретическая активность 7,8-дизамещенных 3-метилксантина / Б.А. Самура, И.В. Федулова, Н.И. Романенко [и др] // Хим.-фарм. журн. 1986. Т.20 (1). С. 52-55.

71

Синтез та біологічна активність 3-метил-7-(β-окси-γ-феноксипропіл)­ксантину / Б.О. Прийменко, Б.А. Самура, М.І. Романенко [та ін] // Фармац. журн. 1986. № 5. С. 41-44.

72

Гетероциклические производные пуринов. 3. Синтез и масс-спектро­метрическое изучение имидазо[1,2-f]пурина / Б.А. Прийменко, С.Н. Гармаш, Н.И. Романенко [и др] // Химия гетероцикл. соедин. 1980. №8 С. 11251129.

73

Исследования в ряду имидазола. ІІІ. Синтез и фармакологическое действие имидазо[1,2-f]ксантина / П.М. Кочергин, В.И. Линенко, А.А. Ткаченко [и др] // Хим.-фарм. журн. 1971. Т.5. С. 22-26.

74

Конденсированные пурины (обзор). / Ф.А. Халиулин, П.М. Кочергин, Ю.В. Строкин, В.А. Катаев // Хим.-фарм. журн. 1992. Т.26 (3). С. 75-81.

75

Синтез и фармакологическая активность производных 6,8-диметилимидазо[1,2-f]ксантина / Б.А. Прийменко, Б.А. Самура, Е.А. Скульская [и др] // Хим.-фармац. журн. 1984. Т.18, № 12. С. 1456-1461.

76

Гетероциклические производные пуринов. 2. Реакции электрофильного замещения в ряду имидазо[1,2-f]ксантина / Ю.В. Строкин, Б.А. Прийменко, А.К. Шейкман, Н.А. Клюев // Химия гетероцикл. соедин. 1979. № 10 С. 14041410.

77

Повстяний М.В. Синтез та перетворення 7-гідразидоцтової кислоти 8-бромтеофіліну / Повстяний М.В., Акімов А.В., Кочергін П.М. // Фармац. журн. 1975. № 2. С.3235.

78

Синтез и биологические свойства замещенных триазино[3,4-f]ксантина / Н.И. Романенко, И.В. Федулова, Б.А. Прийменко [и др] // Хим.-фарм. журн. 1986. № 4. С. 427-430.

79

Синтез и изучение реакционной способности 1,4-дигидро-1,24-триази­но[3,4-f]ксантинов / Б.А. Прийменко, Н.И. Романенко, С.Н. Гармаш, М.В. Повстяной // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1981. Т. 29, вып. 12. 1495-1499.

80

Повстяной М.В. Расширение 1,3-оксазольного цикла до 1,2,4-триазинового на примере оксазолопуринов / Повстяной М.В., Кругленко В.П., Повстяной В.М. // Азотистые гетероциклы и алкалоиды. Под ред. В.Г. Карцева и Г.А. Толстикова. Т.2. М.: Иридиум-Пресс. 2001. С. 234.

81

Pat. 8195188 Japan, .Int. Cl.2 С 07 D 473/08. Theophylline derivatives / Kokai Tokai Koho . № 79/170429; Заявл. 28.12.79; Опубл. 01.08.81 / Chem. Abstr. 1982. Vol. 96, № 13. 103984k.

82

Zajaczkowska J. 7-Hydroksybutyl-8-chlorteofilin / Zajaczkowska J., Eckstein M. // Diss. pharm et pharmacol. 1968. Bd. 20. S. 305.

83

Zajaczkowska J. 8-Podstavne-1,3-dwumethylo-6H,7H,8H-1,3-oksazyno/3,2-f/purine-2,4-/1H,3H/-dionu / Zajaczkowska J., Eckstein M. // Diss. pharm et pharmacol. 1971. Bd. 3. S. 209.

84

Исследования в ряду имидазола. LXXXV. Синтез производных тиазоло[2,3-f]ксантина на основе 8-бромтеофиллина / А.Н. Крассовский, М.И. Юрченко, П.М. Кочергин, И.И. Сорока // Химия гетероцикл. соединений. 1985. -№ 8. С. 1121-1123.

85

Синтез 7-алкил-8-тиоксантинов / Н.И. Романенко, И.В. Федулова, Н.И. Пономаренко [и др] // Укр. хим. журн. 1989. Т. 55, № 6. С. 650-653.

86

Синтез и биологические свойства производных (3-метил-7-алкилксантинил-8)тиоуксусных кислот / Б.А. Прийменко, Н.И. Романенко, И.В. Федулова [и др] // Хим.-фарм. журн. 1986. № 11. С. 1322-1324.

87

Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд. М.: «Издательство новая волна», 2005. 1200 с.

88

Кантцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. Том 1 / Пер. с англ. М. СПб.: Бином Невский Диалект, 1998. 608 с.

89

Benowitz N. Clinical pharmacology of caffeine / Benowitz N. // Ann. Rev. Med. 1990. Vol. 41. P.277.

90

Ганонг В. Ф. Фізіологія людини:Підручник / Переклад з англ. Львів, 2002. 784 с.

91

Effects of MKS-492 on antigen-induced bronchoconstriction and allergic reaction in guinea pigs and rats / Nagai H., Sakurai T., Iwama T. [et al] // Jpn. J. Pharmacol. 1993. Vol. 63(4). P. 405-413.

92

Trials on the bronchodilator activity of xanthine analogue SDZ MKS 492 in healthy volunteers during a methacholine chalenge test / Foster R.W., Jubber A.S., Hassan N.A. [et al] // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993. Vol. 45(3). P. 227-234.

93

Morley J. SDZ MKS 492 / Morley J., Chapman I.D., Mazzoni L. // Agents Actions Suppl. 1991. Vol. 34. P. 403-410.

94

Effects of a cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzyme type III inhibitor, SDZ MKS 492 on airway responsiveness in beagles / Imai T., Adachi M., Idaira K. [et al] // Arerungi. 1993. Vol. 42(8). P. 920-5.

95

A possible involment of oxidative lung injury in endotoxin-induced bronchial hyperresponsiveness to substance P in guinea pigs / Iwamae S., Tsukagoshi H., Hisada T. [et al] // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1998. Vol. 151(2). P. 245-253.

96

Effect of selective phosphodiesteraze 3 inhibition on the early and late asthmatic responses to inhalted allergen / P.G. Bardin, M.A. Dorward, F.C. Lampe [et al] // Br. J. Clin. Pharmacol. 1998. Vol. 45. P. 387-391.

97

Stimulation of the hypothalamo-adrenal axis in the rat by three selective type-4 phosphodiesterase inhibitors: in vitro and in vivo studies / Kumari M., Cover P.O., Poyser R.H. and Buckingham J.C. // Br. J. Pharmacol. 1997. Vol. 121(3). P. 459-468.

98

Identification, characterization, and functional role of phosphodiesterase type VI in cerebral vessels: effects of selective phosphodiesterase inhibitors / Willette R.N., Shiloh A.O., Sauermelch C.F. [et al] // J. Celeb. Blood Flow Metab. 1997. Vol. 17(2). P. 210-9.

99

Effect of TNF alpha production inhibitor BRL 61063 and pentoxyfylline on the response of rats to poly IC / Kaplan J.M., Herzyk D.J., Ruggieri E.V. [et al] // Toxicology. 1995. Vol. 95(1-3). P. 187-196.

100

Badger A.M., Beneficial effects of the phosphodiesterase inhibitor BRL 61063, pentoxyfylline, and rolipram in a murine model of endotoxin shock / Badger A.M., Olivera D.L. and Esser K.M. // Circ. Shock. 1994. Vol. 44 (4). P. 188-195.

101

Stimulation of the hypothalamo-adrenal axis in the rat by three selective type-4 phosphodiesterase inhibitors: in vitro and in vivo studies / Kumari M., Cover P.O., Poyser R.H., Buckingham J.C. // Br. J. Pharmacol. 1997. Vol. 121(3). P. 459-468.

102

Luo Y. Preperation, Properties, Reactions, and Adenisine Receptor Affiniti