СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ N,N’-ДИЗАМІЩЕНИХ 2,3-ДІОКСО-1,4-ДІАЗИНІВ : «СИНТЕЗ, Физико-химические и фармакологические свойства N, N'-дизамещенных 2,3-ДИОКСА 1,4-Диазин»

Краткое описание

Міністерство охорони здоров’я України
Національний фармацевтичний університет

На правах рукопису

Шиньова Надія Валеріївна

УДК 547.861.6]:542.913+615.011.4

«СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ N,N’-ДИЗАМІЩЕНИХ 2,3-ДІОКСО-1,4-ДІАЗИНІВ»

15.00.02-фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник
Георгіянц Вікторія Акопівна
доктор фармацевтичних наук,
професор

Харків - 2009

ЗМІСТ

Перелік умовних позначень

4

Вступ

5

Розділ 1

Методи синтезу, фізико-хімічні властивості та фармакологічна активність похідних піразину (огляд літератури)

11

1.1.

Методи синтезу гетероциклічного кільця похідних 1,4-діазину

12

1.2.

Дигідропіразини та їх синтез

20

1.3.

Фізико-хімічні властивості та хімічні перетворення похідних 1,4-діазину

23

1.4.

Фармакологічні властивості похідних 1,4-діазину

27

Розділ 2

Синтез та властивості похідних 1,4-дигідропіразин-2,3-діону

37

2.1.

Напівпродукти синтезу похідні (2,2-диметоксіетил)-оксаміду

38

2.2.

Циклізація напівпродуктів у 1,4-дигідропіразин-2,3-діони

44

2.3.

Спектральні характеристики синтезованих речовин

48

Експериментальна частина

61

Висновки

63

Розділ 3

Синтез та фізико-хімічні властивості N,N'-дизаміщених 1,4-дигідропіразин-2,3-діонів

65

3.1.

Синтез та фізико-хімічні властивості N-феніл-N’-бензилзаміщених 1,4-дигідропіразин-2,3-діонів

66

3.2.

Синтез та фізико-хімічні властивості похідних анілідів 4-R-2,3-діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл-оцтових кислот

71

3.3

Спектральні характеристики синтезованих речовин

78

Експериментальна частина

89

Висновки

91

Розділ 4

Фармакологічні властивості похідних 1,4-дигідропіразин-2,3-діонів

93

4.1.

Прогноз фармакологічної активності вихідних сполук

95

4.2.

Прогноз фармакологічної активності N,N’-дизаміщених 1,4-дигідропіразин-2,3-діонів

97

4.3.

Результати фармакологічного скринінгу

105

Висновки

113

Розділ 5

Вивчення фізико-хімічних властивостей 3,4-диметоксифеніламід-4-[(3,4-диметоксифеніл)-2,3-діоксо-1,4-дигідропіразин-1-їл]оцтової кислоти

115

Експериментальна частина

123

Висновки

124

Загальні висновки

125

Список використаних джерел

127

Додатки

144

Перелік умовних позначень, одиниць, скорочень і термінів

5-НТ

5-Гідрокситриптамінові рецептори

DAMN

Диаміномалеонітріл

БАР

Біологічно активна речовина

МАО

Моноаміноксидаза

ЦОГ

Циклооксигеназа

УФ-спектр

Ультрафіолетовий спектр

ІЧ-спектр

Інфрачервоний спектр

ПМР-спектр

Спектр протонно-магнітного резонансу

ВСТУП

Актуальність теми
Сучасна фармацевтична хімія дедалі стає більш спрямованою на результат та націленою на синтез нових потенційно біологічно активних речовин з поліпшеними властивостями у порівнянні з їх попередниками. Для цього використовують багаторічний досвід науковців з вивчення впливу змін у структурі на активність та безпечність численної кількості сполук.
Гетероциклічні сполуки похідні діазину велика група гетероциклів, що виявляють біологічну активність. Серед них є такі поліконденсовані системи, що містять фрагмент 1,4-діазину, як фолієва кислота, рибофлавін, тетрагідробіоптерин, ксантоптерин, які відіграють значну роль у біологічних процесах. Птеридин входить до структурного складу багатьох коензимів, таких як біоптерин, метаноптерин. У зв’язку з великою біологічною активністю речовин, до складу яких входить кільце піразину (1,4-діазину), на світовому фармацевтичному ринку знаходиться велика кількість препаратів, що містять у своїй будові цей гетероциклічний фрагмент. Вони виявляють доволі різноманітний спектр фармакологічних властивостей.
Велика різноманітність методів синтезу похідних 1,4-дигідропіразину робить цю групу цікавою в хімічному плані, оскільки у залежності від способу синтезу, дозволяє одержувати речовини з різними замісниками в молекулах та різним ступенем гідрування кільця піразину. У свою чергу, введенням різних замісників до структури цікаво досягти певних результатів у цілеспрямованому синтезі біологічно активних речовин, зокрема протимікробних та з дією на центральну нервову систему, передумови до чого підтверджуються попередніми дослідженнями вчених.
Виходячи з вищеозначеного, запланований пошук нових біологічно активних речовин серед продуктів хімічних перетворень - похідних 2,3-діоксо-1,4діазинів на основі похідних оксанілових кислот є актуальним науковим спрямуванням і буде корисним для подальшого розвитку фармацевтичної науки та промисловості в Україні.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Робота є продовженням наукових досліджень, що проводяться співробітниками хімічних кафедр Національного фармацевтичного університету в напрямку пошуку нових малотоксичних субстанцій з різними видами фармакологічної активності серед похідних дикарбонових кислот, зокрема щавлевої, малонової та продуктів їх гетероциклізації.
Дисертацію виконано згідно з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету за темою «Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв’язку «структура-дія», створення нових лікарських препаратів» (№ державної реєстрації 0103U000475).

Мета і задачі дослідження
Метою дисертаційної роботи є пошук потенційного лікарського засобу на основі нових синтетичних субстанцій похідних 1,4-дигідропіразин-2,3-діону та встановлення закономірностей залежності «структура-активність» в ряду синтезованих сполук.
Для досягнення поставленої мети необхідно вирішити такі завдання:
· розробити препаративні методи синтезу біологічно активних речовин похідних 2,3-діоксо-1,4діазину;
· синтезувати вихідні сполуки етилові естери оксанілових кислот та їх 2,2-диметоксиетиламіди;
· вивчити умови циклізації 2,2-диметоксиетиламідів оксанілових кислот у 1-арил(арилалкіл)-2,3-діоксо-1,4діазини;
· дослідити фізико-хімічні властивості 1-арил(арилалкіл)-2,3-діоксо-1,4діазинів;
· вивчити умови алкілування 1-арил(арилалкіл)-2,3-діоксо-1,4діазинів бензилхлоридами та амідами хлороцтової кислоти та синтезувати на їх основі 4-заміщені похідні;
· довести структуру синтезованих сполук за допомогою спектральних методів, встановити їх чистоту;
· провести дослідження фармакологічних властивостей синтезованих сполук на основі даних попереднього комп’ютерного прогнозу фармакологічної активності;
· на основі проведеного фармакологічного скринінгу встановити закономірності взаємозв’язку «структура-активність» в ряду синтезованих сполук та обрати речовини для поглиблених фармакологічних досліджень;
· розробити методики для стандартизації найбільш активної речовини, рекомендованої фармакологами для поглибленого вивчення та впровадження.

Об’єкти дослідження етилові естери оксанілових кислот, їх 2,2-диметоксиетиламіди, 1-арил(арилалкіл)-2,3-діоксо-1,4діазини та продукти їх алкілування.
Предмет дослідження методи синтезу, фізико-хімічні та фармакологічні властивості похідних 1,4-дигідропіразин-2,3-діону. Прогноз фармакологічної активності. Методи аналізу нової синтетичної субстанції (ідентифікація, визначення чистоти, кількісне визначення).
Методи дослідження органічний синтез, фізичні та фізико-хімічні методи аналізу (елементний аналіз, визначення температури плавлення, УФ-, ІЧ-, ЯМР1Н-спектроскопія, термогравіметричне дослідження, хроматографія в тонкому шарі сорбенту), хімічні методи дослідження (ідентифікація та кислотно-основне титрування), статистичні методи обробки результатів біологічних і фізико-хімічних досліджень.

Наукова новизна одержаних результатів.
В процесі виконання експериментальної частини дисертаційної роботи синтезовано 87 основних речовин, серед яких 75 є новими. Вперше запропоновано препаративний метод синтезу гетероциклічної системи 1,4-дигідропіразин-2,3-діону на основі 2,2-диметоксиетиламідів оксанілових кислот. Вперше здійснено алкілування похідних 1,4-дигідропіразин-2,3-діону бензилхлоридами та похідними хлороцтових кислот. Структуру синтезованих речовин доведено спектральними даними.
Здійснено прогноз фармакологічної активності синтезованих речовин, за допомогою програми PASS, на основі чого сплановано фармакологічний скринінг. Вивчено та узагальнено дані фармакологічного скринінгу, на основі чого зроблено рекомендації щодо подальшого цілеспрямованого пошуку антиконвульсантів серед похідних щавлевої кислоти.
Розроблено хімічні та фізико-хімічні методи для ідентифікації, кількісного визначення та випробування на чистоту найбільш активної речовини 3,4-диметоксифеніламід-4-[(3,4-диметоксифеніл)-2,3-діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл]оцтової кислоти (3.67), що має високу протисудомну активність, підтверджену заявкою № а 2009 02540 на отримання патенту України.

Практичне значення отриманих результатів.
Представлені наукові дослідження мають значення для продовження пошуку нових біологічно активних речовин (БАР) з перспективним впливом на ЦНС, для виробництва фармацевтичних препаратів і для освіти.
Запропоновані нові препаративні методи синтезу 1-арил(арилалкіл)-2,3-діоксо-1,4діазинів та продуктів їх алкілування можуть бути використані науковцями для одержання інших похідних або структурних аналогів цих сполук.
Рекомендації щодо цілеспрямованого пошуку біологічно активних речовин серед похідних 1,4-дигідропіразин-2,3-діону впроваджено в практику наукових досліджень на кафедрах фармацевтичної хімії Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського, Запорізького державного медичного університету та Донецького національного медичного університету ім. М. Горького.
Методи стандартизації субстанції 3,4-диметоксифеніламіду-4-[(3’,4’-диметоксифеніл)-2,3-діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл]оцтової кислоти впроваджено в практичну та наукову діяльність Державної інспекції з контролю якості лікарських засобів в Донецькій області.

Особистий внесок здобувача.
Усі наукові результати, подані в дисертації, отримані автором особисто. Під час роботи над дисертацією аспірантом визначена мета дослідження, шляхи її реалізації, проведено планування та виконано експериментальну частину роботи. Проаналізовано літературні джерела стосовно сучасних досліджень в галузі вивчення фізико-хімічних властивостей та реакційної здатності, а також застосування в промисловості похідних піразину та його гідрованого аналогу піперазину. Додатковий аналіз даних щодо методів синтезу похідних щавлевої кислоти дозволив розробити препаративні методи синтезу та здійснити синтез етилових естерів оксанілових кислот та їх 2,2-диметоксиетиламідів, описаних в експериментальній частині дисертації. Розроблено препаративні методи синтезу 1-арил(арилалкіл)-2,3-діоксо-1,4діазинів та продуктів їх алкілування, на основі чого отримано ряд досліджуваних речовин. З використанням експериментальних та обчислювальних методів встановлено фізико-хімічні параметри синтезованих речовин, здійснено прогноз фармакологічної активності та проведено біологічні дослідження Розроблено методи аналізу нової синтетичної субстанції 3,4-диметоксифеніламіду-4-[(3’,4’-диметоксифеніл)-2,3-діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл]оцтової кислоти відповідно до вимог Державної фармакопеї України.
Співавторами наукових праць є науковий керівник, а також науковці, разом із якими проводились спільні дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей синтезованих сполук.

Апробація результатів дисертації.
Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на VI Національному з’їзді фармацевтів України (Харків, 2005), науково-практичній конференції «Ліки та життя. Аптека 2005» (м. Київ, 2005), II міжнародній конференції «Створення, виробництво, стандартизація та фармакоекономічні дослідження нових лікарських засобів та біологічно активних добавок» (м. Харків, 2006), 76 міжвузівській науковій конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю «Працюємо, творимо, презентуємо» (Івано-Франківськ, 2007), VII Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Клінічна фармація в Україні» (м. Харків, 2007), 70 Міжнародній науково-практичній конференції молодих вчених «Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини, стоматології та фармації» (м. Донецьк, 2008).

Публікації.

Матеріали дисертації опубліковано в 11 наукових працях, у тому числі 4 статті (3 статті у наукових фахових виданнях) та 7 тез доповідей.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. З метою пошуку нових потенційних протисудомних засобів здійснено цілеспрямований синтез ряду нових речовин — похідних N-феніл-N’-бензилзаміщених 1,4-дигідропіразин-2,3-діонів та анілідів 4-R-2,3-діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл-оцтових кислот, для яких розроблено препаративні методики синтезу, структуру підтверджено даними елементного аналізу та спектральними даними, вивчено фізико-хімічні та біологічні властивості, виявлені деякі закономірності залежності фармакологічної дії від будови сполук. Для поглибленого дослідження запропоновано 3,4-диметоксифеніламід-4-[ (3,4-диметоксифеніл)-2,3-діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл]оцтової кислоти, що виявив високу протисудомну активність.
2. Синтезовано напівпродукти синтезу етилові естери оксанілових кислот та їх 2,2-диметоксиетиламіди, встановлено оптимальні умови їх одержання.
3. Розроблено препаративну методику синтезу 1-арил-1,4-дигідропіразин-2,3-діону внутрішньомолекулярною термічною циклізацією 2,2-диметоксиетиламідів оксанілових кислот в диметилформаміді. Здійснено дериватографічне дослідження поведінки вихідних речовин в умовах сухого нагріву.
4. Розроблено метод синтезу 1-бензилпохідних 1,4-дигідропіразин-2,3-діону з використанням як вихідних речовин етилових естерів малонанілових кислот без виділення напівпродуктів 2,2-диметоксиетиламідів.
5. Вивчено умови алкілування 1-арил-1,4-дигідропіразин-2,3-діону бензилхлоридами. Встановлено, що ця реакція не вимагає додаткових реагентів при її проведенні у диметилформаміді.
6. Взаємодією 1-заміщених 1,4-дигідропіразин-2,3-діонів з арил(арилалкіламідами) хлороцтової кислоти в присутності карбонату калію синтезовано відповідні 1,4-дизаміщені 2,3-діоксо-1,4-дигідропіразини.
7. Будову синтезованих сполук доведено даними елементного аналізу, УФ, ІЧ- та ПМР-спектроскопії.
8. Комп’ютерний прогноз фармакологічної активності синтезованих речовин за допомогою програми PASS підтвердив, що синтезовані речовини є перспективними протисудомними та нейротропними агентами. На основі віртуального скринінгу сплановані фармакологічні дослідження синтезованих речовин.
9. Фармакологічний скринінг синтезованих речовин показав, що синтезовані речовини виявляють слабкий захисний ефект на аудіогенній моделі судом. На кордіаміновій моделі судом протисудомний ефект ряду досліджуваних речовин перевищив препарат порівняння вальпроат натрію.
10. Встановлено, що найбільш перспективним для прояву антиконвульсантних властивостей в синтезованій групі речовин є наявність у піразиновому кільці гліцинамідного залишку. Додатковим сприятливим фактором для посилення протисудомного ефекту є наявність метоксигруп в фенільному та анілідному залишках.
11. За результатами фармакологічного скринінгу для поглибленого вивчення рекомендовано 3,4-диметоксифеніламід-4-[ (3,4-диметоксифеніл)-2,3-діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл]оцтової кислоти, для якого розроблено проект АНД.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Общая органическая химия / под ред. Д. Бартона и У. Д. Оллиса; пер. с англ. М.: Химия, 1982. Т.3.Азотсодержащие соединения. 735с.
2. А. Rodrigues, P. M. T. Ferreira, L. S.Monteiro. Synthesis and reactivity of a1,4-dihydropyrazine derivative / А. Rodrigues, P. M. T. Ferreira, L. S.Monteiro // Tetrahedron. 2004. Vol. 60, № 38. Р. 84898496.
3. C. M. Fitchett, P. J. Steel. Chiral heterocyclic ligands. XII. Metal complexes of a pyrazine ligand derived from camphor / C. M. Fitchett, P. J. Steel // Arkivoc. 2006. - (iii) Р.218-225.
4. Effects of phenyl derivates with ability to generate radical species on Escherichia coli / Osamu Takeda, ShinjiTakechi, Shigero Ito et al. // Biol. Pharm. Bull. 2007. Vol. 9, №30. P.1663-1667.
5. Synthesis of new dihydropyrazines with DNA strand-breakage activity / Hiroshi Maruoka, Nobuhiro Kashige, Fumio Miake, Tadatoshi Yamaguchi. // Chem. Pharm. Bull. 2005. Vol. 10, № 53. P.1359—1361.
6. The between the chemical structures of dihydropyrazine derivatives and DNA strand-breakage activity / Tadatoshi Yamaguchi, Shigeru Ito, Nobuhiro Kashige et al.// Chem. Pharm. Bull. 2007. - Vol. 55, №. 4. Р. 532—536.
7. Басюк В.А. Имидазо [1,2-α]пиразины / В. А. Басюк // Успехи химии. 1997. Т. 66, №3 С.207 220.
8. First synthesis of piperazine-derived [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazine as an Adenosine A2A receptor antagonist / Hairuo Peng, Li Sha, He Xi Chang et al. // Heterocycles. 2005. - Vol.65, №10 Р. 2321-2327.
9. Десенко С. М. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов / С. М. Десенко, В. Д. Орлов Х.: Фолио, 1998. 145 с.
10. Фторированные хиноксалины: синтез и кватернизация / Г. А. Мокрушина, В. Н. Чарушин, А. М. Шевелин и др..// Журн. Орган. химии. 1998. Т. 34, Вып. 1.- С. 123 128.
11. Reductive decyanation of pyrazinecarbonitriles. / J. Albaneze-Walker, M. Zhao, M. D. Baker at al. // Tetrahedron Letters. 2002. Vol. 43, №38. Р. 6747-6750.
12. Shyamaprosad Goswami. The first microwave-assisted regiospecific synthesis of 6-substituted pterins / Shyamaprosad Goswami, Aviji Kumar Adak // Tetrahedron Letters. 2002. Vol. 43, № 46. Р.83718373.
13. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как персперктивные «строительные блоки» для органического ситнтеза. / С. Г. Перевалов, Я. В. Бургарт, В. И. Солоутин, О. Н. Чупахин // Успехи химии. 2001. Т. 70, №11. С.1039-1058.
14. Келарев В. И. Синтез пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклических соединений на основе иминоэфиров карбоновых кислот / В. И. Келарев, В. Н. Кошель // Успехи химии. 1995. Т. 64, №.4 С.339-372.
15. Шереметев В. Н. Прогресс химии фуразано[3.4-b]пиразинов и их аналогов / В. Н. Шереметев, И. Л. Юдин // Успехи химии. 2003. Т.1, №72. С.93-108.
16. Bum Hoon Lee. Synthesis and characteristics of dicyanopyrazine dyes сontaining spiropyran group / Bum Hoon Lee, Jae Yun Jaung // Dyes and Pigments. 2003. Vol. 59, № 2. Р.135-142.
17. Synthesis and optical properties of push-pull type tetrapyrazinoporphyrazines / Bum Hoon Lee, Jae Yun Jaung, Se Chan Jang, Sung Chul Yi // Dyes and Pigments. 2005. Vol. 65, № 2. Р.159-167.
18. Синтез биологически активных 3-индолилпроизводных хиноксалина и пиридо[2,3-В]пиразина реакцией 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетатов с 1,2-диаминоциклогексаном и 2,3-диаминопиридином. / В. О. Козьминых, В. И. Гончаров, Е. Н. Козьминых и др. // Вестник ОГУ. 2006. - №12. С.82-87.
19. A. R. Butler, E. H. Brown. Condensation of 2-hydroxy-2'aminoacetophenone to form a dihydropyrazine / A. R. Butler, E. H. Brown // Arkivoc. 2002. iii. P.166-171.
20. Общая органическая химия / под ред. Д. Бартона и У. Д. Оллиса; пер. с англ. М.: Химия, 1982. Т.3.Азотсодержащие соединения. 735с.
21. Гарновский Д. А., Кукушкин В. Ю. Металлопромотируемые реакции оксимов / Д. А. Гарновский, В. Ю. Кукушкин // Успехи химии. 2006. Т.75, №2. С.125-140.
22. S. Chandrasekhar. Beckmann rearrangement in the solid state: reaction of oxime hydrochlorides / S. Chandrasekhar, K. Gopalaiah // Tetrahedron Letters. 2001. Vol. 42, № 45. Р. 81238125.
23. Synthesis of benzyl (6S)-1,3-dichloro-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxylicester, a new conformationally constrained peptidomimetic derivative / Philippe Gloanec, Yolande Herve, Nathali Bremand et al. // Tetrahedron Letters 2002. Vol. 43, № 19. Р. 34993501.
24. Emerging targets for diabetes / Rakesh Kumar Vats, Vivek Kumar, Abhishek Kothari et al. // Current Science. 2005. Vol. 88, № 2. Р. 241-249.
25. H. El Sayed, El Ashry, A. A. Kassem. Account of microwave irradiation for accelerating organic reactions / H. El Sayed, El Ashry, A. A. Kassem. // Arkivoc. - 2006 - (ix) Р.1-16.
26. Yasuhiko Higashio. Heterocyclic compounds such as pyrolle, pyridines, pyrrolydine, piperidine, indole, imidazol and pyrazines / Yasuhiko Higashio, Takayuki Shji // Applird catalysis. 2004. Vol. 260, №2. P.251-259.
27. A. Al Azmi. The chemistry of diaminomaleonitrile and its utility in heterocyclic synthesis / A. Al -Azmi, A.Z. A. Elassar, B. L. Booth // Tetrahedron. 2003. Vol. 59, № 16. Р.2749 2763.
28. T. Trcek. Synthesis of [1,2,3]triazolo[1,5-a][1,2,4]triazolo[5,1-c]pyrazines / T. Trcek, B. Vercek // Arkivoc. 2003. (і) P.246-252.
29. Пакет Л. Основы современной химии гетероциклических соединений / Л. Пакет. М.: Мир, 1971. 352с.
30. Монодентантная и бидентатно мостиковая функции пиразина в кристаллических структурах комплексов [Ni(Pz)2{(i-C4H9)2PS2}2] и [Ni(Pz){(i-C4H9)2PS2}2]n / Л. А. Глинская, Р. Ф. Клевцова, Т. Е. Кокина, С. В. Ларионов // Журнал структурной химии. 2001. Т.42, №6. С.1174-1182.
31. Hisae Kakoi. Synthesis of 2-Amino-3-benzyl-5-(p-hydroxyphenyl)pyrazine / Hisae Kakoi // Chem. Pharm. Bull. 2002. Vol. 2, № 50 Р.301—302.
32. Osamu Sekiguchi. The mechanism of occurrence of dual fluorescence in intermediate case moleculesas viewed from rotational effects / Osamu Sekiguchi, Nobuhiro Ohta, Hiro Akibaba // Laser. Chem. 1987. - Vol.7. Р.213-234.
33. Васильев Р.Ф. Хемолюминисценция, создаваемая светом / Р. Ф. Васильев, Ю. Б. Цаплев // Успехи химии. 2006. Т. 75, №11. С.1103-1118.
34. Макрокинетические закономерности развития хемолюминисценции в ходе реакции неферментативного гликирования в водных растворах глицина и D-глюкозы. / В. И. Налетов, Е. В. Буравлева, Д. С. Кононов, В. Л. Воейков // Вестн. Моск. Ун-та.. Сер. 2. Химия. 2001. Т. 42, № 4. С.292-295.
35. Chunlin Ma. Synthesis, characterizations and crystal structures of di-n-butyltin (IV) complexes with heteroatomic (N, O or S) acid / Chunlin Ma, Yinfeng Han, Rufen Zhang // Journal of Organometallic Chemistry. 2004. Vol. 689, № 9. P.16751683.
36. A. S. Shawali. Reactions of nitrilimines with heterocyclic amines and enamines. Convenient methodology for synthesis and annulation of heterocycles / A. S. Shawali, M. M. Edrees // Arkivoc. 2006. - (ix). Р.292-365.
37. Взаимодействие 3-этоксикарбонилметилен-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалона с оксалилхлоридом. Синтез, кристаллическая и молекулярная структура 4-этоксикарбонил-3,5-дигидро-2Н-пирано[2,3-b] хиноксалин-2,3-диона. / З. Г. Алиев, А. Н. Масливец, О. В. Головнина, и др. // Журнал структурной химии. 2002. Т. 43, № 3. - С.576 579.
38. Paul D.B. The apparent intervention of diimide during a pyridazine synthesis. A reexamination of the reaction between hydrazine and pyrazine-2,3-dicarboxylic acid derivatives / D.B. Paul // Australian Journal of Chemistry. 1974. Vol.6, № 27 P.1331 1339.
39. Studies on pyrazine derivatives. 39. Synthesis, reactions, and tuberculostatic activity of 3-pyrazinyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,3-diazacycloalkanes. / M. Sitarz, H. Foks, M. Janowiec, Z. Zwolska et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - Vol. 41, № 2. P.200 207.
40. Метил 2-(3-оксо-2-пиперазинил)ацетат в реакции с изоцианатами и изотиоцианатами / С. М. Медведєва, Х. С. Шихалиева, И. С.Фролова, А. С. Соловьев // Вестник ВГУ. Серия Химия. Биология. Фармация. 2004. - №1. С.69-73.
41. A. T. Gubaidullin. The supramolecular structure of thiazolo[3,4-a]quinoxalines: hydrogen bonding and amphiphilic properties / A. T. Gubaidullin, V. A. Mamedov, I. A. Litvinov // Arkivoc. 2004. - (xii). Р.80-94.
42. Солдатенков А. Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А. Т. Солдатенков, Н. М. Колядина, И. В. Шендрик // М.: Химия, 2001. 188с.
43. Masaru Tada. 2-Aminopteridin-4-one derivates from 2.3-dicyanopyrazine / Masaru Tada, Daiju Shiono. Shinsuke Tanaka // Arkivoc. 2005. tt P.39-43.
44. Андреева Н. И. Отечественные антидепрессанты: ІІ. Пиразидол (пирлиндол) / Н. И. Андреева, В. В. Аснина, С. С. Либерман // Хим.-фармац. журн. 2000. Т.34, №9. С.12-17.
45. Андреева Н. И., Головина С. М., Машковский. Спектр психотропной активности антидепрессантов группы пиразинокарбазола / Н. И. Андреева, С. М. Головина, М. Д. Машковский // Хим.-фармац. журн. 1997. - №2. С.17-19.
46. Граник В. Г. Основы медицинской химии / В. Г. Граник М.: Вузовская книга, 2001. 384с.
47. Rational design, synthesis and evaluation of (6aR',11bS')-1-(4-fluorophenyl)-4-{7-[4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl]1,2,3,4,6,6a,7,11b,12,12a(RS)-decahydropyrazino[2′,1′:6,1]pyrido[3,4-b]indol-2-yl}-butan-1-one as a potential neuroleptic agent / R. Chakrabarty, J. Rao, A. Anand et al. // Bioorg. & Med. Chem. 2007 Vol.15, № 23. P. 7361-7367.
48. Зефирова О.Н. Физиологически активные соединения, взаимодействующие с серотониновыми (5-гидрокситриптаминовыми) рецепторами / О. Н. Зефирова, Н. С. Зефиров // Успехи химии. 2001. Т. 70, №4. С.382-407.
49. Bivalent ligand approach on 4-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-1-(2-methoxyphenyl)piperazine: Synthesis and binding affinities for 5-HT7 and 5-HT1A receptors / M. Leopoldo, E. Lacivita, N. A. Colabufo et al. // Bioorg. and Med. Chem. - Vol. 15, №15. P.5166-5176.
50. J. F. Nash. Effect of gepirone and ipsapirone on the stimulated and unstimulated secretion of prolactin in the rat / J. F. Nash., H. Y. Meltzer // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1989. Vol. 249, № 1. - Р.236-241.
51. Sanchez H. Discriminative stimulus properties of indorenate, a 5-HT1A, 5-HT1B and 5-HT2C agonist: a study in rats / H. Sanchez // Journal of Psychopharmacology. 2001. - Vol. 15, № 1. Р.29-36.
52. D. L. Willins. Direct injection of 5-HT receptor agonists into the medial 2A 1 prefrontal cortex producesa head-twitch response in rats / D. L. Willins, H. Y. Meltzer // The J. of Pharm. & Exper. Therapeutices. 1997. Vol. 282, № 2. Р.699-706.
53. C. K. Kelly. Pharmacological evidencefora functional serotonin-2B receptor in a human uterine smooth muscle cell line / C. K. Kelly, N. A. Sharif // The J. of Pharm. & Experim. Therap. 2006. - Vol. 317, №.3. Р.12541261.
54. Jing Zhang, Lixin Wu. Heterosynthons in molecular complexes of azopyridine and 1,2-bis(4-pyridyl)ethylene with dicarboxylic acids / Jing Zhang, Lixin Wu, Yuguo Fan // Journ. of Molecular Struct. 2003. Vol. 660, № 1-3. P. 119-129.
55. First synthesis of piperazine-derived [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazine as an Adenosine A2A receptor antagonist / Hairuo Peng, Li Sha, He Xi Chang et al. // Heterocycles. 2005. - Vol.65, №10 Р. 2321-2327.
56. Synthesis and SAR evaluation of oxadiazolopyrazines as selective Haemophilus influenzae antibacterial agents /X. Beebe, A. M. Niluis, P. J. Merta et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. Vol. 13., № 19. P.3133-3136.
57. Activity of T-1106 in a hamster model of yellow fever virus infection. / J. G. Julander, Yousuke Furuta, Kristiina Shafer, R. W. Sidwell // Antimicrobial agents and chemotherapy. 2007. - Vol.51, № 6. P. 1962-1966.
58. Efficacy of orally administered T-705 on lethal avian influenza A (H5N1) virus infections in mice. / R. W. Sidwell, D. L. Barnard, C. W. Day et al. // Antimicrobial agents and chemotherapy. 2007. - Vol.51, № 3. P.845-851.
59. In vitro and in vivo activities of T-705 against arenavirus and bunya virus infections / B. B. Gowen, Min-Hui Wong, Kie-Hoon Jung et al. // Antimicrobial agents and chemotherapy. 2007. Vol.51, №9. P.3168-3176.
60. Mechanism of action of T-705 against influenza virus / Y. Furuta, Kazumi Takahashi, Masako Kuno-Maekawa et al. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2005. - Vol.49, №3. - Р.981-986.
61. Synthesis and biological evaluation of 2,3-diarylpyrazines and quinoxalines as selective COX-2 inhibitors / Sunil K. Singh., V. Saibaba, V.Ravikumar at al. // Bioorg. & Med. Chem. 2004. Vol.12, №8. P. 1881-1893.
62. Activity of Linezolid against 3,251 strains of uncommonly isolated gram positive organisms: report from the SENTRY antimicrobial surveillance program / R. N. Jones, M. G. Stilwell, P. A. Hogan, D. J. Sheehan // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2007. - Vol.51, №.4. - Р.14911493.
63. Pharmacokinetic / pharmacodynamic factors influencing emergence of resistance to Linezolid in an in vitro model. / M. Lauren Boak, Jian Li, R. Craig et al. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2007. - Vol.51, №4. - Р.12871292.
64. Яковлєв В. П., Яковлев С. В. Возможности профилактического и лечебного применения левофлоксацина / В. П. Яковлев, С. В. Яковлев // Инфекции и антимикробная терапия. 2002. Т.4, №4. С.1-13.
65. Neha Gandhi. 3D QSAR analysis of oxazolidinone antibacterials: can we predict? // Arkivoc. 2006. xvi. P.109-121.
66. Synthesis and antimycobacterial activity of some N,N'-disubstituted isonicotinohydrazide derivatives / Neelina Sinha, Sanjay Jain, Ajay Tilekar et al. // Arcivoc. 2005. ii. P. 9-19.
67. Xin He. Inhibition of the Mycobacterium tuberculosis enoyl acyl carrier protein reductase InhA by arylamides / Xin He, Akram Alian, P. Ortiz de Montellano // Bioorg. & Med. Chem. 2007. Vol.15, № 21. P. 6649-6658.
68. C. G. Bond. Synthesis and preliminary evaluation of some pyrazine containing thiazolines and thiazolidinones as antimicrobial agents / C. G. Bond, N. J. Gaikwad // Bioorg. & Med. Chem. 2004. Vol. 12, № 9. P. 2151 2161.
69. M. H. Cynamon. In vitro antimycobacterial activity of 5-сhloropyrazinamide / M. H. Cynamon, R. J. Speirs, J. T. Welch // Antimicrob. Agents Chemother. - 1998. - №42. P.462463.
70. H. I. Boshoff. Effects of pyrazinamide on fatty acid synthesis by whole mycobacterial cells and purified fatty acid synthase I / H. I. Boshoff, V. Mizrahi, Cl. E. Barry III // Journal of Bacteriology. 2002. - Vol.184, №8. P. 21672172.
71. Inhibition of isolated Mycobacterium tuberculosis fatty acid synthase I by pyrazinamide analogs / S. C. Ngo, O. Zimhony, Woo Jin Chang et al. // Antimicrobial agents and chemotherapy. 2007. - Vol.51, №9. P.2430-2435.
72. In vitro antimycobacterial activities of pyrazinamide analogs. / Setsuco Yamamoto, Ichiro Toida, Nanao Watanabe, Toshikazu Ura // Antimicrobial agents and chemotherapy. 1995. Vol.39, №9. P. 20882091.
73. Lipophilic N-acylpyrazinamide derivatives: synthesis, physicochemical characterization, liposome incorporation, and in vitro activity against Mycobacterium avium - intracellulare. /Z. Z. Liu, X. D. Guo, L. E. Straub et al.// Drug Des. Discov. 1991. - №8. Р.5767.
74. Pyrazinoic acid and its n-propyl ester inhibit fatty acid synthase type I in replicating tubercle bacillil / O. Zimhony, C. Vilche`ze, M. Arai et al. // Antimicrobial agents and Chemotherapy. 2007. - Vol.51, №2. - Р.752754.
75. Pyrazinoic acid esters with broad spectrum in vitro antimycobacterial activity / M. H. Cynamon, R. Gimi, F. Gyenes at al. // J. Med. Chem. - 1995. - № 38. P.39023907.
76. Synthesis and antibacterial activity of 1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazine and -pyridine derivatives / H. Foks, D. Pancechowska-Ksepko, A. Kędzia, et al. // Il Farmaco. 2005. Vol. 60. №6-7. Р.513-517.
77. Substituted 5-aroylpyrazine-2-carboxylic acid derivatives: synthesis аnd biological activity / M. Dolezal, J. Jampilek, Z. Osicka et al. // Il Farmaco. 2003. - Vol.58, №11. Р.1105-1111.
78. Synthesis and biological activity of 5-alkyl-6-(alkylsulfanyl)- or 5-alkyl-6-(arylsulfanyl)pyrazine-2-carboxamides and corresponding thioamides / J. Krinková, , M. Doleral, Jií Hartl et al. //