CИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ І БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ПОХІДНИХ (6-R-3-ОКСО-3,4-ДИГІДРО-2Н-[1,2,4]ТРІАЗИНО[4,3-с]-ХІНАЗОЛІН-4-ІЛ)ОЦТОВИХ КИСЛОТ

Краткое описание

Міністерство охорони здоров'я України
Запорізький державний медичний університет

На правах рукопису

Кривошей Оксана Вікторівна

УДК 547.856.057/05:615.31

Cинтез, фізико-хімічні і біологічні властивості
похідних (6-R-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-с]-хіназолін-4-іл)оцтових кислот

15.00.02 фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник: Коваленко Сергій Іванович
доктор фармацевтичних наук, професор

Запоріжжя 2009

Зміст

Вступ..........................................................................................................

4

Розділ 1. Тріазинохіназолінові системи: методи синтезу, фізико-хімічні та біологічні властивості (огляд літератури)...

9

1.1. Методи синтезу [1,2,4]тріазино[2,3-с]- та [4,3-с]хіназолінів шляхом формування тріазинового циклу на бензпіримідиновій системі......

9

1.2. Методи синтезу [1,2,4]тріазино[2,3-с]- та [4,3-с]хіназолінів шляхом формування піримідинового циклу на тріазиновій системі.............

14

1.3. Фізико-хімічні властивості похідних тріазинохіназоліну.

17

1.4 Біологічна активність похідних тріазинохіназоліну............................

20

Розділ 2. Синтез, фізико-хімічні властивості похід­них (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-c]хіна-золін-4-іл)оцтових кислот.........................................................

24

2.1. Заміщені (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразину в реакції з малеїновим ангідридом та його похідними.....................................................................

24

2.2. Синтез, фізико-хімічні властивості естерів (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-c]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти...............................

44

2.3. Синтез солей (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-c]-хіназолін-4-іл)оцтової кислоти...................................................................

52

2.4. Експериментальна частина...................................................................

56

2.5. Висновки................................................................................................

63

РОЗДІЛ 3. (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-c]-хіназолін-4-іл)оцтова кислота та її естери в реакціях з нуклеофільними реагентами......................

64

3.1. Синтез, фізико-хімічні властивості амідів (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-c]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти...............................

64

3.2. Синтез, фізико-хімічні властивості гідразиду та іліденгідразидів (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-c]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти..........................................................................................................

74

3.3. Експериментальна частина...................................................................

83

3.4. Висновки................................................................................................

90

Розділ 4. Біологічна активність синтезованих сполук......................................................................................................

91

4.1. Антиоксидантна активність синтезованих сполук на моделі інгібування супероксидрадикалу у дослідах in vitro..........................

92

4.2. Антиоксидантна активність синтезованих сполук у процесі фотоіндукування утворення NO in vitro......

95

4.3. Вплив синтезованих сполук на окисну модифікацію білка (ОМБ) за умов ініціювання вільно-радикального окислення (ВРО)...............

98

4.4. Вплив сполуки 5.5 на показники енергетичного та окисного метаболізму головного мозку за умов церебральної ішемії в експериментальних тварин...

101

4.5. Дослідження ноотропної активності синтезованих сполук.

105

4.5.1.Дослідження синтезованих сполук на антигіпоксичну дію

106

4.5.2. Дослідження синтезованих сполук на антиамнестичну активність...

108

4.6. Дослідження протимікробної та протигрибкової активності синтезованих сполук

111

4.7. Дослідження протиракової активності синтезованих сполук...........

114

4.8. Висновки................................................................................................

123

загальні висновки...........................................................................

125

Література..............................................................................................

127

Додатки.......

147

ВСТУП

Актуальність теми. Малеїновий ангідрид перспективний реагент в органічній хімії, який широко використовується для побудови конденсованих систем. Так, більшість циклічних дикарбонових кислот легко доступні шляхом [4+2]-циклоприєднання за Дільса-Альдером малеїнового ангідриду до ациклічних або циклічних дієнів. В реакціях з багатоцентровими N,N- та S,N-бінуклеофілами малеїновий ангідрид утворює різноманітні гетероциклічні системи (імідазоли, тіазоли, тіадіазоли тощо) з вільною метиленкарбоксильною групою. В той же час взаємодія малеїнового ангідриду з α-гідразино­азинами малодосліджена. Враховуючи наведене і високу практичну значимість реакції малеїнового ангідриду з заміщеними (3Н-хіназолін-4-іліден)­гідразинами, встановлення напрямків протікання реакції, а також опрацювання нових і зручних методів синтезу [1,2,4]тріазино[4,3-с]хіназолінової системи з вільною метиленкарбоксильною групою, як базового ²структурного каркаса² для модифікації, дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей синтезованих сполук є актуальною задачею сучасної фармацевтичної хімії.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Представлена робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Запорізького державного медичного університету за темами: «Цілеспрямований пошук біологічно активних речовин в ряду п'яти- та шестичленних азагетероциклів та створення на їх основі лікарських препаратів» (№ держ. реєстрації 0102U002863) та «Цілеспрямований пошук біологічно активних речовин в ряду заміщених та конденсованих похідних 1,2,4-тріазолу-(тріазину), хіназоліну і створення на їх основі лікарських препаратів» (№ держ. реєстрації 0107U005125).
Мета і задачі дослідження. Дисертаційна робота присвячена дослідженню реакції гетероциклізації заміщених (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразину з малеїновим ангідридом, синтезу невідомих (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]­тріазино[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтових кислот та їх функціоналізації, а також вивченню фізико-хімічних та біологічних властивостей синтезованих сполук.
Для досягнення мети необхідно було вирішити такі завдання:
Ø дослідити реакцію гетероциклізації заміщених (3Н-хіназолін-4-іліден)­гідразину з малеїновим ангідридом та встановити за допомогою спектральних методів дослідження напрямок її перебігу;
Ø розробити препаративні методи синтезу естерів, амідів (3-оксо-3,4-ди-гідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти та встано-вити фактори, які впливають на цей процес;
Ø для одержання біологічно активних сполук із заданими фізико-хімічними та технологічними характеристиками і для встановлення кореляції взаємозв’язку «будова-дія» синтезувати ряд солей (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти;
Ø для спрямованого пошуку протимікробних та протигрибкових засобів розробити метод синтезу гідразиду (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино-[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти, на основі якого одержати ряд відповідних іліденгідразидів;
Ø вивчити фізико-хімічні властивості (УФ-, ІЧ-, ЯМР-, хроматомас-, мас-спектри та рентгеноструктурний аналіз) синтезованих сполук і на основі даних фармакологічного скринінгу встановити деякі закономірності будова-дія”.
Об’єкт дослідження: реакція гетероциклізації у синтезі (3-оксо-3,4-ди-гідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтових кислот, реакції нуклео-фільного заміщення, конденсації, нейтралізації тощо.
Предмет дослідження: (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-с]­хіназолін-4-іл)оцтові кислоти, одержані на основі заміщених (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразину, як вихідні сполуки для пошуку біологічно активних сполук потенційних лікарських засобів.
Методи дослідження. Експериментальні методи органічної хімії: синтез, фізико-хімічний аналіз із використанням ІЧ-, ЯМР-спектроскопії, хроматомас- та мас-спектрометрії, дериватографії, елементного та рентгеноструктурного аналізу; фармакологічний скринінг in vitro та in vivo.
Наукова новизна одержаних результатів. На основі реакції гетеро­циклізації заміщених (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразину малеїновим ангідри­дом вперше синтезовані невідомі (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтові кислоти, для яких розроблені препаративні методи синтезу, проведена функціоналізація, встановлена будова синтезованих сполук, вивчені фізико-хімічні та біологічні властивості.
За допомогою спектральних методів та рентгеноструктурного аналізу встановлено, що результатом реакції гетероциклізації заміщених (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразину з малеїновим ангідридом за жорстких умов є (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтові кислоти або 1-[(3H-хіназолін-4-іліден)aміно]пірол-2,5-діони. Показано, що наведений процес є тандемом реакцій ацилювання з наступним нуклеофільним цикло­приєднанням за подвійним зв’язком з геометричним цис-розташуванням.
Встановлені закономірності перебігу реакції гетероциклізації заміщених (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразину з малеїновим ангідридом і показано, що на напрямок її протікання не впливають електронні ефекти замісників в ароматичному циклі, але суттєво впливають електронні ефекти замісника 2 положення піримідинового циклу хіназолінової системи.
Вивчена реакційна здатність (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти та її естерів по відношенню до нуклео­фільних реагентів (аміни, гідразин гідрат). З метою спрямованого пошуку протиракових, протимікробних та протигрибкових засобів синтезовані відповідні аміди та іліденгідразиди (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино­[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти.
В процесі виконання роботи синтезовано 80 сполук, із них 71 вперше, серед яких знайдені речовини з антиоксидантною, церебропротективною, анти­гіпоксичною, антиамнестичною, протираковою активністю, а також встановлений деякий зв’язок між хімічною будовою та фармакологічною дією.
Наукова новизна роботи підтверджена позитивним рішенням на деклараційний патент України на корисну модель (заявка u 2008 13275 від 17.02.2009 року).
Практичне значення одержаних результатів. Розроблені препаративні методи синтезу невідомих (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-с]-хіназолін-4-іл)оцтових кислот та їх функціональних похідних. Виявлені нові високоактивні сполуки з антиоксидантною, антигіпоксичною, антиамнестич-ною, нейропротекторною та протираковою активностями, щo свідчить про новизну та пріоритет досліджень.
Фрагменти роботи впроваджено у науковий та навчально-методичний процеси кафедри органічної хімії Національного фармацевтичного універ­ситету; відділу хімії гетероциклічних сполук НТК «Інститут монокристалів» НАН України; кафедри фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького; лабораторії біотехнології фізіологічно активних речовин Запорізького національного університету; кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету «Львівська політехніка» та кафедри фармацевтичної хімії Тернопільського державного медичного університету імені І. Я. Горбачевського (акти впровадження від 22.01.2008, 23.01.2008, 13.02.2008, 10.03.2008, 17.03.2008 та 23.12.2008).
Особистий внесок здобувача. У ході роботи над дисертацією автором особисто визначена мета дослідження, шляхи її реалізації, планування та виконання експериментальної частини роботи, проведена статистична обробка та узагальнення одержаних результатів, формування основних положень та висновків, які захищаються. Розроблені та визначені науково-методичні підходи щодо синтезу, встановлення будови та біологічних досліджень функціональних заміщених (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтових кислот. Рентгеноструктурні дослідження проведено у співпраці з С. В. Шишкіною та О. В. Шишкіним (НТК «Інститут монокристалів» НАН України, Харків). Співавторами наукових праць є науковий керівник, а також науковці, разом з якими проводились спільні дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей.
Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертаційної роботи доповідалися та обговорювалися на IV Всеукраїнській конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ, 2006), II Міжнародній науково-практичній конференції «Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок» (Харків, 2006), IX Конференції молодих учених та студентів-хіміків Південного регіону України (Одеса, 2006), XXI Українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 2007), Всеукраїнському конгресі «Сьогодення та майбутнє фармації» (Харків, 2008), Українській науково-практичній конференції пам’яті д-ра хім. наук, проф. Павла Олексійовича Петюніна (до 95-річчя з дня народження, Харків, 2009).
Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 12 робіт, із них 6 статей у фахових виданнях, 6 тез доповідей на з’їздах, симпозіумах та науково-практичних конференціях.

Список литературы

Загальні висновки

Запропонована та експериментально обґрунтована реакція гетероциклі­зації заміщених (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразину з малеїновим ангідридом, синтезовані невідомі (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтові кислоти та їх функціональні похідні, досліджені фізико-хімічні та біологічні властивості синтезованих сполук.
1. Заміщені (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразину в реакції з малеїновим ангід­ридом за жорстких умов формують (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]-тріазино[4,3-c]хіназолін-4-іл)оцтові кислоти або 1-[(3H-хіназолін-4-іліден)-aміно]пірол-2,5-діони. На напрямок протікання реакції гетероциклізації не впливають електронні ефекти замісника в ароматичному циклі, але суттєво впливають електронні ефекти замісника 2 положення піримідинового циклу хіназолінової системи.
2. За допомогою спектральних методів та рентгеноструктурного аналізу встановлено, що реакція утворення (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]-тріазино[4,3-c]хіназолін-4-іл)оцтових кислот являє собою тандемну реакцію, а саме ацилювання з наступним нуклеофільним циклоприєднанням за подвійним зв’язком з геометричним цис-розташуванням.
3. Розроблені методи синтезу естерів (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино-[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти за умов кислотного каталізу та в присутності тіонілхлориду і показано, що останній метод забезпечує кількісні виходи та є зручнішим у виконанні.
4. Для одержання біологічно активних сполук із заданими фармакотехноло-гічними характеристиками та для встановлення кореляції взаємозв’язку будова-дія” синтезовано ряд солей (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]-тріазино[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти.
5. Розроблені альтернативні методи синтезу амідів (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-c]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти, встановлена їх будова, вивчені фізико-хімічні властивості. Показано, що препаративним методом синтезу амідів є карбонілдіімідазольний метод.
6. Гідразинолізом метилового естеру (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]­тріазино-[4,3-c]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти одержаний гідразид, конденсацією якого з карбонільними сполуками синтезовані відповідні іліденгідразиди.
7. Структура синтезованих сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу, фізико-хімічних методів (УФ-, ІЧ-, ЯМР-спектроскопії та хроматомас-, мас-спектрометрії), а їх чистоту та індивідуальність контро­лювали за допомогою хроматомас-спектрометрії (хімічна іонізація).
8. Проведений фармакологічний скринінг методами in vitro та in vivo похідних (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-c]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти на наявність антиоксидантної, антиамнестичної, антигіпоксичної, нейропротекторної, протимікробної та протиракової дії дозволив виявити ряд «сполук-лідерів» з високою біологічною активністю та встановити закономірності «будова-дія» серед синтезованих сполук.

Література

1. Trepanier D. L. 1,2,4-Triazino[4,3-c]- and [2,3-c]quinazolines / D. L. Trepanier , S. Sunder, W. H. Braun // J. Heterocycl. Chem. - 1974. - Vol. 11, № 5. - Р. 747750.
2. Trepanier D. L. 1,2,4-Triazino[4,3-c]- and [2,3-c]quinazolines / D. L. Trepanier , S. Sunder // J. Heterocycl. Chem. - 1975. - Vol. 12, № 2. - P. 321326.
3. New Synthesis of Fused 1,2,4-Triazine Derivatives / K. D. Deodhar, A. D. D’Sa, S. R. Pednekar, D. S. Kanekar // Synthesis. - 1982. - Vol. 10. - P. 853854.
4. Legrand L. Composés Sulfurés Hétérocycliques. CI. Action des hydrazinecarboxylates de méthyle ou d’éthyle sur les dihydro-1,2 benzothiazine-3,1 thiones-4 / L. Legrand, N. Lozac'h // Bull. Soc. Chim. Fr. - 1983. - Vol. 2, № 7-8 - Р. 226229.
5. Synthesis and reactions of some new 1,2,4-triazinoquinazolinone derivatives / H. A. Аllimony, H. M. El-Shaaer, S. G. Abdel-Hamide [et al.] // Indian J. Chem. Sect B. - 1996. - Vol. 35, № 10. - Р. 10261030.
6. Shaban M. A. E. Synthesis of 1,2,4-triazino[4,3-c]quinazolines and 4-(pyrazol-1-yl)quinazolines / M. A. E. Shaban, M. A. M. Taha, A. Z. Nasr // Heterocycl. Commun. - 1998. - Vol. 4, № 5. - P. 473478.
7. Rivkees S. A. Identification of domains of human A1 adenosine receptor that are important for binding receptor subtype-selective ligands using chimeric A1/A2A adenosine receptors / S. A. Rivkees, M. E. Lasbury, H. Barbhaiya // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270. P. 2048520490.
8. A novel non-xanthine adenosine A1 receptor antagonist / T. Terai, Y. Kita, T. Kusunoki [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 1995. - Vol. 279. - P. 217225.
9. Kim Y. C. Derivatives of the Triazoloquinazoline Adenosine Antagonist (CGS15943) Are Selective for the Human A3 Receptor Subtype / Y. C. Kim, X. D. Ji, K. A. Jacobson // J. Med. Chem. - 1996. - Vol. 39. - P. 41424148.
10. Site-directed mutagenesis of the adenosine A2A receptor. Critical involvement of Glu13 in agonist recognition / A. P. Jzerman, K. Jacobien, J. Kim [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 1996. - Vol. 310. - P. 269272.
11. Pat. 3919219 USA, C07D 253/08. 6-Pyridyl-tetrahydro-1,2,4-triazinoquinazolines / Trepanier D. L., Sunder S. ; The Dow Chemical Company ; заявл. 04.11.74 ; опубл. 11.11.75 // Сhem. Аbstr. - 1975. - Vol. 84. - 121906.
12. Pat. 3919216 USA, C07D 253/08. 6-(Alkyl)-3,4,6,7-tetrahydro-1,2,4-triazinoquinazolines / Trepanier D. L., Sunder S. ; The Dow Chemical Company ; заявл. 04.11.74 ; опубл. 11.11.75 // Сhem. Аbstr. - 1975. - Vol. 84. - 121903.
13. Pat. 3919220 USA, C07D 253/08. 6-(Phenyl and substituted phenyl)tetrahydro-1,2,4-triazinoquinazolines / Trepanier D. L., Sunder S. ; The Dow Chemical Company ; заявл. 04.11.1974; опубл. 11.11.1975 // Сhem. Аbstr. - 1975. - Vol. 84. - 121907.
14. Pat. 3922274 USA, C07D 253/08. Dihydro-1,2,4-triazinoquinazolines / Trepanier D. L., Sunder S. ; The Dow Chemical Company ; заявл. 04.11.74; опубл. 11.11.75 // Chem. Abstr. - 1975. - Vol. 84. - 59592.
15. A new one-step synthesis of [1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolines / O. V. Karpenko, S. I. Kovalenko, O. O. Chekotylo, S. V. Shyshkyna // HETEROCYCLES. 2007. - Vol. 71, issue 3. - P. 619626.
16. Коваленко С. І. Естери a-(b-,g-)-кетокарбонових кислот в реакціях з 2-R-4-гідразинохіназолінами / С. І. Коваленко, О. Ю. Воскобойнік, О. В. Карпенко // Журн. органіч. та фармац. хімії. - 2007. - Т. 5, вип. 4 (20). - С. 5462.
17. [(2-R-3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]-a-(b-,g-)-карбонові кислоти та їх естери в реакції амінолізу / С. І. Коваленко, О. Ю. Воскобойнік, О. В. Карпенко [та ін.] // Журн. органіч. та фармац. хімії. - 2008. - Т. 6, вип. 1 (21). - С. 2532.
18. Коваленко С. І. Естери 4-(гет)арил-2,4-діоксобутанових кислот у реакціях з 4-гідразоно-1Н-хіназолін-2-оном / С. І. Коваленко, О. Ю. Воскобойнік, О. В. Карпенко // Вопр. химии и химич. технологии. - 2008. - № 2. - С. 2224.
19. Воскобойнік О. Ю. Особливості термолізу естерів {[2R-(3Н)-хіназолін-4-іліден]гідразоно}]-a-(b-, g-)-карбонових кислот / О. Ю. Воскобойнік, С. І. Коваленко // Вісн. Нац. ун-ту Львівська політехніка”. - 2008. - № 622 : Хімія, технологія речовин та їх застосування. - С. 1821.
20. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные "строительные блоки" для органического синтеза / С. Г. Перевалов, Я. В. Бургарт, В. И. Салоутин, О. Н. Чупахин // Успехи химии. - 2001. - Т. 70, № 1. - С. 10391058.
21. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные „строительные блоки» для органического синтеза / Я. В. Бургарт, С. Г. Перевалов, В. И. Салоутин, О. Н. Чупахин // Успехи химии. 2001. - Т. 70, Вып. 11. С. 1039-1058.
22. Козлов А. П. Закономерности нуклеофильныреакций 2,4-дикетокислот и их производных : автореф. дис. на присвоение науч. степени д-ра хим. наук : спец. 02.00.03 / А. П. Козлов. - Саратов, 1996. - 34 с.
23. Толмачева И. А. Нуклеофильные превращения гетероциклических производных 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот / И. А. Толмачева, И. В. Машевская, А. Н. Масливец // Журн. органич. химии. - 2002. - Т. 38, № 2. - С. 303307.
24. Бургарт Я. В. Функционализированные гетероциклы на основе фторсодержащих 1,2-ди- и 1,2,4-трикарбонильных соединений : автореф. дис. на присвоение науч. степени д-ра. хим. наук : спец. 02.00.03 / Я. В. Бургарт. - Екатеринбург, 2004. - 48 с.
25. Shaban M. A. E. Synthesis of 1,2,4-triazino[2,3-c]quinazolines / M. A. E. Shaban, M. A. M. Taha, A. Z. Nasr // Heterocycl. Commun. - 1999. - Vol. 8, № 6. - P. 483488.
26. Карпенко О. В. Синтез анельованих гетероциклічних сполук похідних 4-гідразинохіназоліну та їх біологічна активність : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. хім. наук : спец. 02.00.03 / О. В. Карпенко. - Львів, 2007. - 24 с.
27. Воскобойнік О. Ю. Cинтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості [{2-R-(3Н)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот : спец. автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. фарм. наук : 15.00.02 / О. Ю. Воскобойнік. - Львів, 2008. - 23 с.
28. Potts K. T. 1,2,4-Triazoles. XXIV. Isomerization of s-Triazolo[4,3-c]quinazoline Derivatives / K. T. Potts, E. G. Brugel // J. Org. Chem. - 1970. - Vol. 35, № 10. - P. 34483451.
29. An Efficient and Convenient Synthesis of 2-Thio-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazoline and its Derivatives / A. V. Karpenko, S. I. Kovalenko, S. V. Shishkina, O. V. Shishkin // Monatshefte fur Chemie = Chemical Monthly. - 2006. - Vol. 137, № 12. Р.15431549.
30. Нестерова Н. О. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 4-гідразинохиназолину : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. фарм. наук : спец. 15.00.02 / Н. О. Нестерова. К., 2005. - 24 с.
31. Chiou W. F. Comparative study of the vasodilatory effects of three quinazoline alkaloids isolated from Evodia rutaecarpa / W. F. Chiou, J. F. Liao, C. F. Chen // J. Nat. Prod. 1996. Vol. 59, № 4. P. 374378.
32. Michael J. P. Quinoline, quinazoline and acridone alkaloids / J. P. Michael // Nat. Prod. Rep. 2001. Vol. 18. P. 543550.
33. Michael J. P. Quinoline, Quinazoline and Acridone Alkaloids / J. P. Michael // Nat. Prod. Rep. - 2002. - Vol. 19. - P. 742760.
34. Michael J. P. Quinoline, Quinazoline and Acridone Alkaloids / J. P. Michael // Nat. Prod. Rep. - 2003. - Vol. 20. - P. 476493.
35. Michael J. P. Quinoline, Quinazoline and Acridone Alkaloids / J. P. Michael // Nat. Prod. Rep. - 2004. - Vol. 21. - P. 650668.
36. Michael J. P. Quinoline, Quinazoline and Acridone Alkaloids / J. P. Michael // Nat. Prod. Rep. - 2005. - Vol. 22. - P. 627646.
37. Johne S. / // Prog. Chem. Org. Nat. Prog. 1984. Vol. 46. P. 159.
38. Chiou W. F. Comparative study of the vasodilatory effects of three quinazoline alkaloids isolated from Evodia rutaecarpa / W. F. Chiou, J. F. Liao, C. F. Chen // J. Nat. Prod. 1996. Vol. 59, № 4. P. 374378.
39. Goetz M. A. Asperlicin, a novel non-peptidal cholecystokinin antagonist from Aspergillus alliaceus. Fermentation, isolation and biological properties / M. A. Goetz, M. Lopez // Antibiot. 1985. Vol. 38. P. 16331637.
40. Liesch J. M. Asperlicin, a novel non-peptidal cholecystokinin antagonist from Aspergillus alliaceus. Structure elucidation / J. M. Liesch, O. D. Hensens // Antibiot. 1985. Vol. 38. P. 16381641.
41. Sun H. H. Revised NMR assignments for the cholecystokinin antagonist asperlicin / H. H. Sun, S. J. Byard // Antibiot. 1994. Vol. 47. P. 599601.
42. Sun H. H. Benzomalvins, new substance P inhibitors from a Penicillium sp / H. H. Sun, C. J. Barrow // Antibiot. 1994. Vol. 47. P. 515522.
43. Joshi B. K. Sclerotigenin: A New Antiinsectan Benzodiazepine from the Sclerotia of Penicillium sclerotigenum / B. K. Joshi, J. B. Gloer // J. Nat. Prod. 1999. Vol. 62. P. 650652.
44. Ma Z. Z. Two New Pyrroloquinazolinoquinoline Alkaloids from Peganum nigellastrum / Z. Z. Ma, Y. Hano, T. Nomura // Heterocycles. 1997. Vol. 46. P. 541546.
45. Abdel-Hamide S. G. Synthesis of some new heterocyclic systems bearing 2-phenyl-6-iodo-4(3H)-quinazolinon-3-yl moiety as antibacteral agents / S. G. Hamide // J. Indian Chem. Soc. - 1997. - Vol. 74, № 8. - Р. 613618.
46. Thiazolydinyl-triazinoquinazolines as potent anti-inflammatory agents / E. Bansal, T. Ram, S. Sharma [et al.] // Indian J. Chem. Sect. B. - 2001. - Vol. 40, № 4. - Р. 307312.
47. Антиоксидантна активність конденсованих похідних [1,2,4]-триазинонів в умовах нітрозуючого стресу / Ю. І. Губський, І. Ф. Белєнічев, Є. Л. Левицький [та ін.] // Укр. біохім. журн. 2007. - Т. 79, № 5. - С. 159165.
48. Вплив похідного [1,2,4]триазинону та тіотриазоліну на показники окислювального метаболізму головного мозку за умов моделювання церебральної ішемії в герберів / І. Ф. Беленічев, В. В. Галиця, Н. В. Бухтіярова, С. І. Коваленко // Ліки. - 2006. - № 5-6. - С. 4751.
49. Похідні [1,2,4]-триазино[2,3-c]- і [1,2,4]-триазино[4,3-c]-хіназолінів перспективні сполуки з антиоксидантною та ноотропною дією / В. В. Галиця, О. Ю. Воскобойнік, О. В. Кривошей [та ін.] // Медична хімія. 2007. - Т. 9, № 2. - С. 5054.
50. Общая органическая химия / под ред. Д. Бартона, У. Д. Оллиса. - Т. 1 : Стереохимия, углеводы и галогенсодержащие органические соединения / под ред. Дж. Ф. Стоддарта ; пер. с англ. под ред. Н. К. Кочеткова. - М. : Химия, 1981. 736 с.
51. Малеїновий ангідрид в реакціях з заміщеними гуанідинами / Х. С. Шихалиев, А. В. Фалалеев, Д. В. Крыльский, А. С. Соловьев // Материали І Междунар. конф. "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов". - М., 1991. - Т. 1. - С. 587592.
52. Зіменковський Б. С. 4-Тіазолідони. Хімія, фізіологічна дія, перспективи / Б. С. Зіменковський, Р. Б. Лесик. Вінниця : Нова книга, 2004. - 106 с.
53. Brown F. C. 4-Thiazolidinones / F. C. Brown // Chem. Rev. 1961. 61. - Р. 463521.
54. Synthesis and Activity of Some 1,2,4-Triazolylthiazolidones / A. Andolsek, B. Stanovnik, M. Tisler [et al.] // J. Med. Chem. - 1971. Vol. 14, N 1. - P. 5354.
55. El-Feky S. A. H. Synthesis and anticonvulsant properties of some novel quinazolinone thiazolidine and 4-thiazolidone derivatives / S. A. H. El-Feky // Pharmazie. - 1993. - Vol. 48, N 12. - P. 894896.
56. Gupra A. K. Cyclocondensation of acylketene S,N- and N,N-acetals with maleic anhydride and maleimide: A facile one-step synthesis of pyrano[3,4-c]pyrrole, pyrrolo[3,4-c]pyridine and condensed pyrrole derivatives / A. K. Gupra, H. Ila, H. Junjappa // Synthesis. - 1988. - № 4. - P. 284286.
57. Novel inhibitors of AP-1 and NF-kappaB mediated gene expression: structure-activity relationship studies of ethyl 4-[(3-methyl-2,5-dioxo(3-pyrrolinyl))amino]-2-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylate / M. S. S. Palanki, P. E. Erdman, A. M. Manning [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2000. Vol. 10, N 15. - P. 16451648.
58. Карпенко О. В. Синтез 2-R-триазоло[1,5-c]хіназолінів. Повідомлення 1 / О. В. Карпенко, С. І. Коваленко // Журн. oрганіч. та фармац. хімії. - 2005. - Т. 3, вип. 2 (10). - С. 4754.
59. Карпенко О. В. Синтез 2-R-триазоло[1,5-c]хіназолінів. Повідомлення 2 / О. В. Карпенко, С. І. Коваленко // Журн. органіч. та фармац. хімії. - 2005. - Т. 3, вип. 4 (12). - С. 6169.
60. Карпенко О. В. Гетероциклізації на основі 4-гідразинохіназоліну та ангідридів дикарбонових кислот / О. В. Карпенко, С. І. Коваленко // Вісн. Нац. ун-ту Львівська політехніка”. - 2006. - № 553 : Хімія, технологія речовин та їх застосування. С. 7785.
61. Карпенко О. В. Синтез 2-R-триазоло[1,5-c]хіназолінів. Повідомлення 3 / О. В. Карпенко, С. І. Коваленко // Журн. органіч. та фармац. хімії. - 2006. - Т. 4, вип. 2 (14). - С. 6570.
62. Карпенко О. В. Термогравіметричні дослідження 4-(N-ацил)гідразино-хіназолінів та гетероциклізації на їх основі / О. В. Карпенко, С. І. Коваленко // Вопр. химии и химич. технологии. - 2006. - № 5. - C. 1216.
63. Казицына Н. А. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии / Н. А. Казицына, Л. Б. Куплетская. - М. : Высш. шк., 1971. - 264 с.
64. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений / К. Наканиси. - М. : Мир, 1965. - 216 с.
65. Хауссер К. Х. ЯМР в медицине и биологии: структура молекул, томография, спектроскопия in vivo / К. Х. Хауссер, Х. Р. Кальбитцер ; пер. с нем. под. ред. С. М. Рябченко. К. : Наук. думка, 1993. 259 с.
66. Эрнст Р. ЯМР в одном и двух измерениях : [пер. с англ.] / Эрнст Р., Боденхаузен Дж., Вокаун А. М. : Мир, 1990. - 713 с.
67. Синяк Р. С. Синтез, превращения, физико-химические и биологические свойтсва N- и S-замещенных хиназолина : автореф. дис. на присвоение науч. степени д. фарм. наук : спец. 15.00.02 / Р. С. Синяк. Х., 1989. 43 с.
68. Основы масс-спектрометрии органических соединений / Заикин В. Г., Варламов А. В., Микая А. И., Простаков Н. С. - М. : Наука, 2001. - 286 с. (Интерпериодика).
69. Терентьев П. Б. Масс-спектрометрия биологически активных азотистых оснований / П. Б. Терентьев, А. П. Станкявичюс. Вильнюс : Мокслас, 1987. - С. 202206.
70. Porter Q. N. Mass Spectrometry of Heterocyclic Compounds / Q. N. Porter, J. Baldes. - N.-Y. : Wiley-Interscience, 1971. - 563 p.
71. Уэдланд У. Термические методы анализа / У. Уэдланд. - М. : Мир, 1978. - 528 с.
72. Шестак Я. Теория термического анализа / Я. Шестак. - М. : Мир, 1987. - 456 с.
73. Павлова С. С. Термический анализ органических и высокомолекулярных соединений / Павлова С. С., Журавлева И. В., Толчинский Ю. И. - М. : Химия, 1983. - 118 с.
74. New drug database // http:// www. Virtualdrugstore.com.
75. Машковский М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. - М. : ООО "Новая волна", 2002. - T. 1. - 539 с. ; Т. 2. - 590 с.
76. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии / Вейганд-Хильгетаг. - М. : Химия, 1968. - С. 452453.
77. Анорганикум : в 2-х т. : [пер. с нем.]. - М.: Мир, 1984. - Т. 2. - С. 393405.
78. Zefirov N. S. / Zefirov N. S., Palyulin V. A., Dashevskaya E. E. // J. Phys. Org. Chem. - 1990. - Vol. 3. - P. 147154.
79. Burgi H.-B. Structure correlation / Burgi H.-B., Dunitz J. D. - VCH. Weinheim. - 1994. -Vol. 2. - P. 741784.
80. Зефиров Ю. В. Уменьшенные внутримолекулярные контакты и специфические взаимодействия в молекулярных кристаллах / Ю. В. Зефиров // Кристаллография. - 1997. - Т. 42, № 5. - С. 936958.
81. Коваленко С. И. Синтез, физико-химические и биологические свойства 1,4-замещенных хиназолина : автореф. дис. на присвоение науч. степени канд. фарм. наук : спец. 15.00.02 / С. И. Коваленко. - Львов, 1991. - 23 с.
82. Коваленко С. І. Синтез, перетворення, фізико-хімічні і біологічні властивості похідних хіназолону-4 та 4-амінохіназоліну : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра фарм. наук : спец. 15.00.02 / С. І. Коваленко. - Львів, 2000. - 23 с.
83. Sheldrick G. M. SHELXTL PLUS. PC Version. A system of computer programs for the determination of crystal structure from X-ray diffraction data. Rev. 5.1. 1998.
84. Brain D. Palmer. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinases: structure-activity relationships and antitumour activity of novel quinazolines / Brain D. Palmer, William A. Denny, Gordon W. Rewcastle // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 1997. - Vol. 7, № 21. - P. 27232728.
85. Tyrosine kinase inhibitors. 15. 4-(Phenylamino)guinazoline and 4-(phenylamino)pyrido[d]-pyrimidine acrylamides as irreversible inhibitors of the ATP binding site of the epidermal growth receptors / Jeff B. Smaill, Brain D. Palmer, Gordon W. Rewcastle, William A. Denny // J. Med. Chem. - 1999. - Vol. 42. - P. 18031815.
86. Inhibitors of Src tyrosine kinase: the preparation and structure-activity relationship of 4-anilino-3-cyanoquinolines and 4-anilinoquinazolines / Yanong D. Wang, Karen Miller, Diane H. Boschelli, Fei Ye // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2000. - Vol. 10. - P. 24772480.
87. Rewcastle G. W. Synthesis of 4-(2-phenylamino)pyrimidine derivatives as ATP-Competitive protein kinase inhibitors with potential for cancer chemotherapy / G.W. Rewcastle, W. A. Denny, H. D. H. Showalter // Current Organic Chemistry. - 2000. - Vol. 4. - P. 679706.
88. Expeditious synthesis and cytotoxic activity of new cyanoindolo[3,2-c]quinolines and benzimidazo[1,2-c]quinazolines / Ch. Lamazzi, St. Leonce, Br. Pfeiffer, P. Renard // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2000. - Vol. 10. - P. 21832185.
89. William A. D. The 4-anilinoquinazoline class of inhibitors of the erb B family of receptor tyrosine kinases / A. D. William // Farmaco. - 2001. - Vol. 56. - P. 5156.
90. Quinazolines as cyclin dependent kinase inhibitors / Trais M. Sielecki, Tricia L. Johnson, Jie Liu [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2001. - Vol. 11. - P. 11571160.
91. Cancer chemotherapy and heterocyclic compounds / Kidwai M., Venkataramanan R., Mohan R., Sapra P. // Curr. Med. Chem. - 2002. - Vol. 9. - P. 12091228.
92. A novel structural class of potent inhibitors of NF-kB activation: strucure-activity relationships and biological effects of 6-aminoquinazoline derivatives / Masanori Tobe, Yoshiaki Isobe, Hideyuki Tomizawa [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2003. - Vol. 11. - P. 38693878.
93. Discovery of quinazolines as a novel structural class of potent inhibitors of NF-kB activation / Masanori Tobe, Yoshiaki Isobe, Hideyuki Tomizawa, Takahiro Nagasaki // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2003. - Vol. 11. - P. 383391.
94. The desing and syntesis of novel orally active inhibitors of AP-1 and NF-kB mediated transcriptional activation. SAR of in vitro and in vivo studies / Moorthy S. S. Palanki, Paul E. Erdman, Minghuan Ren [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2003. - Vol. 13. - P. 40774080.
95. Potent and selective inhibitors of platelet-derived growth factor receptor phosphorylation. Pt. 4.