МОРФО-ФУНКЦІОНАЛЬНІ ЗМІНИ ПЕЧІНКИ ПІД ВПЛИВОМ ПЕСТИЦИДУ 2,4-Д АМІННОЇ СОЛІ (ДИХЛОРФЕНОКСИОЦТОВОЇ КИСЛОТИ) ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ ГЛУТАРГІНОМ : Морфофункциональные изменения печени ПОД ВЛИЯНИЕМ Пестициды 2,4-Д аминной соли (дихлорфеноксиоцтовои КИСЛОТЫ) И ИХ КОРРЕКЦИЯ глутаргин

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Кулинич Галія Богданівна

УДК 616.36+611-018+611-013+616-053.2

МОРФО-ФУНКЦІОНАЛЬНІ ЗМІНИ ПЕЧІНКИ ПІД ВПЛИВОМ
ПЕСТИЦИДУ 2,4-Д АМІННОЇ СОЛІ (ДИХЛОРФЕНОКСИОЦТОВОЇ КИСЛОТИ) ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ ГЛУТАРГІНОМ

14.03.09 гістологія, цитологія, ембріологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор
Геращенко Сергій Борисович

Івано-Франківськ-2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ................................................................... 4
ВСТУП ...................................................................................................................... 5
РОЗДІЛ 1. ВПЛИВ ПЕСТИЦИДУ 2,4-Д НА БУДОВУ
ПЕЧІНКИ І МОЖЛИВІСТЬ КОРЕКЦІЇ ЙОГО
ПОШКОДЖУВАЛЬНОЇ ДІЇ ГЛУТАРГІНОМ (огляд літератури) ................ 10
1.1. Вплив ксенобіотиків на навколишнє середовище ................................... 10
1.2. Вплив пестицидів на організм людини та тварин ................................... 13
1.3. Перебудова тканин внутрішніх органів під впливом 2,4-Д .................. 18
1.4. Використання глутаргіну для корекції патології різних органів
та систем організму ...................................................................................... 21
РОЗДІЛ 2 МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
2.1.Характеристка експериментальних моделей ............................................. 28
2.2 Морфологічні і морфометричні методи дослідження .............................. 32
2.3. Електронномікроскопічні методи дослідження ....................................... 33
2.4. Гістохімічні методи дослідження ............................................................... 34
2.5. Біохімічні методи дослідження .................................................................. 35
2.6. Статистичні методи ..................................................................................... 36
РОЗДІЛ 3 МОРФОФУНКЦІОНАЛЬНІ ЗМІНИ ПЕЧІНКИ ЩУРІВ ПІД ВПЛИВОМ ПЕСТИЦИДУ 2,4-Д2
3.1. Морфологія печінки під впливом пестициду 2,4-Д ................................. 37
3.2. Біохімічні показники функціонального стану печінки під впливом
пестициду 2,4-Д ............................................................................................ 93
РОЗДІЛ 4 МОРФОЛОГІЧНІ ЗМІНИ ПЕЧІНКИ ЩУРІВ ПІСЛЯ КОРЕКЦІЇ ГЛУТАРГІНОМ НА ТЛІ ВВЕДЕННЯ ПЕСТИЦИДУ 2,4-Д
4.1. Структура печінки при одночасному введенні глутаргіну і
пестициду 2,4-Д ......................................................................................98
4.2. Морфо-функціональний стан печінки при внутрішньошлунковій
корекції глутаргіном на тлі токсичного впливу пестициду 2,4Д ... 126
4.3. Морфо-функціональний стан печінки при внутрішньо-
очеревинній корекції глутаргіном на тлі токсичного
впливу пестициду 2,4-Д .. 152
4.4. Біохімічні показники функціонального стану печінки під впливом
внутрішньоочеревинної корекції глутаргіном на тлі токсичного
впливу пестициду 2,4-Д ............................................................................. 186
АНАЛІЗ ТА ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ................................................... 189
ВИСНОВКИ ............................................................................................................. 213
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ .............................................................. 216
ДОДАТКИ ................................................................................................................ 246

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АЛТ - аланінамінотрансфераза
АОС антиоксидантна система
АСТ - аспартатамінотрансфераза
Аф автофагосома
В вакуоля
ВРО вільнорадикальне окислення
Г гепатоцит
ГЕС гранулярна ендоплазматична сітка
Ен ендотеліоцит
Ер - еритроцит
ЕС гладка ендоплазматична сітка
КГ комплекс Гольджі
КФ кисла фосфатаза
ЛВ ліпідна вакуоля
Лз лізосома
Лп ліпофусцин
М мітохондрія
Мв мікроворсинки
Мп мікропіноцитозні пухирці
Мф макрофаг
П пора
ПД простір Діссе
ПК просвіт гемокапіляра
По пероксисома
ПОЛ перекисне окислення ліпідів
Р - рибосома
СДГ - сукцинатдегідрогеназа
Т тромбоцит
Я ядро
Яд ядерце
Fh коефіцієнт форми клітини
Fn коефіцієнт форми ядра
Sh площа клітини
Sn площа ядра
Sn/Sh співвідношення між площею ядра і площею клітини

ВСТУП

Актуальність теми. Надмірне використання шкідливих і загрозливих для здоров’я людини різного роду хімічних сполук, у тому числі пестицидів, є однією з причин стійкого погіршення екологічної ситуації в Україні. Світовий досвід доводить, що застосування ксенобіотиків для захисту рослин у сільському господарстві призводить до несприятливого впливу даних речовин на здоров’я працівників і тому велика увага повинна приділятись умовам їх праці [1, 2, 3]. Найчастіше пестициди потрапляють до організму людини з продуктами харчування (у 95%). До найпоширеніших пестицидів, які використовуються в сільському господарстві, належать препарати групи 2,4-Д та інші, які здатні викликати негативні наслідки, і накопичуючись навіть у невеликих кількостях, мають високу біологічну активність [4].
Щодо впливу пестициду 2,4-Д (П 2,4-Д) на структурні компоненти печінки, із літератури відомо, що ця речовина має токсичну дію на стан гепатоцитів і гемомікроциркуляторного русла [5]. Окремі питання щодо токсичного впливу П 2,4-Д на морфо-функціональний стан печінки залишаються маловивченими.
Глутаргін, вітчизняний лікарський препарат, у складі якого містяться солі двох амінокислот - аргініну й глутамінової кислоти, має детоксикуючий ефект. При гострому і хронічному гепатитах він суттєво знижує прояви клінічних симптомів інтоксикації, у багатьох випадках попереджує патологічні зміни структури печінки, зменшує деструкцію і некроз, активує регенераторні процеси в ураженому органі [6 ,7]. За умов гострого токсичного пошкодження печінки доведено, що глутаргін є ефективним засобом органопротекції з вираженими анти­оксидантними властивостями [8].
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисер­таційна робота виконана згідно з планом наукових робіт Івано-Франківського національного медичного університету і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи на тему: Морфо-функціональний стан органів травної, центральної та периферійної нервової систем за умов впливу токсичних факторів (малі дози радіації, пестициди, кадмій, хіміопрепарати)” (№ держреєстрації 0102U001009). Здобувач є виконавцем фрагменту.
Мета і завдання дослідження. Встановити особливості морфо-функціональної перебудови печінки під впливом пестициду 2,4-Д амінної солі (дихлорфеноксиоцтової кислоти) та за умов корекції токсичних порушень глутаргіном в експерименті.
Задачі дослідження:
1. Дослідити гістологічні, морфометричні, гістохімічні та ультраструктурні зміни гепатоцитів під дією П 2,4-Д.
2. Вивчити функціональні зрушення в печінці в динаміці розгортання пошкоджувальних процесів за впливу П 2,4-Д.
3.Встановити закономірності перебігу реактивних, альтеративних і компенсаторно-пристосувальних процесів у морфогенезі П 2,4-Д-індукованої гепатоксичності.
4.Проаналізувати вплив глутаргіну на структури печінки при одночасному введенні П 2,4-Д і глутаргіну.
5.Оцінити результати корекції стану печінки глутаргіном при його внутрішньошлунковому введенні на тлі пестицидної інтоксикації.
6.Вивчити морфо-функціональний стан печінки при корекції пестицид-індукованої токсичності внутрішньоочеревинним введенням глутаргіну.
Об’єкт дослідження: зміни гістоструктури печінки білих рандомбредних щурів, в яких моделювали пестицид-індуковану гепатотоксичність і коригували її глутаргіном.
Предмет дослідження: оцінка ефективності корекції глутаргіном при його введені різними способами морфо-функціональних змін печінки, які розвинулись у динаміці введення П 2,4-Д.
Методи дослідження: гістологічне і морфометричне дослідження зрізів печінки, гістохімічне виявлення в гепатоцитах активності сукцинатдегідрогенази (СДГ) і кислої фосфатази (КФ), електронномікроскопічне дослідження гепатоцитів (Гц) і синусоїдних гемокапілярів (СГ) печінки, біохімічне визначення в сироватці крові активності аланін- і аспартатамінотрансферази (АСТ і АЛТ), лужної фосфатази (ЛФ), вмісту дієнових кон’югатів, малонового альдегіду, церулоплазміну, каталази.
Наукова новизна одержаних результатів. Уперше представлений морфогенез токсичного впливу П 2,4-Д на тканини печінки. Детально описані структурні і біохімічні зміни Гц та стінки СГ на тлі моделювання П 2,4-Діндукованої гепатотоксичності.
Новими є результати морфометричного дослідження Гц (площа профілю клітин та їх ядер, співвідношення площ профілю ядра до площі профілю Гц, коефіцієнт форми Гц та їх ядер) із використанням кореляційного аналізу для об’єктивної оцінки розгортання реактивних, адаптаційних і компенсаторних процесів у печінці під дією П 2,4-Д.
Доведено, що одночасне застосування глутаргіну в поєднанні з введенням П 2,4-Д внутрішньошлунково мало позитивний вплив на морфо-функціональний стан печінки, але не досягало завершеності і виявляло зрив адаптаційних можливостей із 21-ї доби досліду.
Уперше визначено позитивні коригувальні ефекти глутаргіну та їх недоліки за внутрішньошлункового і внутрішньоочеревинного застосування препарату на моделі пестицидної інтоксикації в щурів.
Новизною вирізняється комплексність підходу до визначення морфо-функціонального стану печінки за умов її токсичного пошкодження (комп’ютер­ний морфометричний аналіз Гц у поєднанні з гістоензиматичним та ультрамікроскопічним дослідженням), визначення основних біохімічних параметрів крові, оцінка стану процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і антиоксидантної системи (АОС) організму.
Практичне значення одержаних результатів. Отримані результати привертають увагу до гепатотоксичності П 2,4-Д, яка може виникнути в працівників сільського господарства при використанні цієї речовини в обробці рослин чи при недотриманні правил техніки безпеки при роботі з ними.
Проведені дослідження патогенетично обгрунтовують необхідність використання гепатопротекторів із метою ослаблення токсичної дії П 2,4-Д на печінку.
Застосування глутаргіну одночасно з введенням П 2,4-Д викликало короткотривалу дію і з 21-ї доби наступав зрив адаптаційних можливостей печінки. Внутрішньошлункове введення глутаргіну на тлі токсичного пошкодження печінки П 2,4-Д проявилося позитивним ефектом, який тривав до 30-ї доби (протягом введення глутаргіну). Внутрішньоочеревинне застосування глутаргіну мало позитивний вплив на морфо-функціональний стан печінки, який досягав максимуму на 7-у добу і тривав до 21-ї доби (тобто 2 тижні після останнього введення глутаргіну).
На підставі проведеного дослідження можна передбачити зміни в печінці і організмі людини, що піддалися впливу П 2,4-Д, і розробити схеми корекції токсичного ураження печінки глутаргіном із метою усунення виниклих пошкоджень.
Впровадження результатів дослідження. Матеріали дисертації впроваджені і використовуються в навчальному процесі на лекціях і практичних заняттях на кафедрах гістології, цитології та ембріології Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця, Львівського національного медичного університету ім.Данила Галицького, Донецького національного медичного університету ім.М.Горького, Харківського національного медичного університету, Івано-Франківського національного медичного університету, Кримського державного медичного університету ім.С.І.Георгієвського, Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я.Горбачевського, Луганського державного медичного університету та Одеського держав­ного медичного університету.
Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею здобувача. Автор самостійно провела інформаційно-патентний пошук, визначила мету і завдання дослідження, провела експериментальні дослідження, забрала матеріал для мікроскопічного і електронномікроскопічного дослідження. Здобувач самостійно виконала морфометричні дослідження. Електронномікроскопічні дослідження автор виконала в лабораторії електронної мікроскопії на кафедрі анатомії людини, а біохімічні дослідження на кафедрі біологічної і медичної хімії Івано-Франківського національного медичного університету самостійно. Статистична обробка даних, їх науковий аналіз, оформлення дисертаційної роботи виконані здобувачем самостійно. Автор сформулювала основні положення роботи, забезпечила впровадження результатів дослідження в практику. Висновки сформульовані разом із керівником. У наукових працях, що опубліковані в співавторстві, участь здобувача є визначальною.
Апробація результатів дослідження. Основні положення та результати роботи оприлюднені на ІІ міжнародній мед.-фарм. конференції студентів і молодих вчених (79-й науковий форум студентів і молодих вчених, Чернівці, 2005), ІV Національному Конгресі анатомів, гістологів, ембріологів і топо­графоанатомів (Сімферополь,2006), конференції Актуальні питання вікової анатомії та ембріотопографії” (Чернівці,2006), науковій конференції молодих вчених із міжнародною участю Актуальні проблеми геронтології та геріатрії”, присвяченої пам’яті академіка В.В.Фролькіса (Київ,2006), VI Міжнародному Конгресі з інтегративної антропології (Вінниця, 2007), науково-практичній конференції Досвід і проблеми сучасних морфологічних методів дослідження органів і тканин у нормі та при діагностиці патологічних процесів” (Тернопіль,2007), науково-практичній конференції Прикладні аспекти морфології експериментальних і клінічних досліджень” (Тернопіль,2008).
Публікації результатів дослідження. Результати дисертації опубліковані в 10 наукових роботах: 6 статей у фахових виданнях (2 - одноосібні), 4 - у тезах матеріалів конференцій.

Список литературы

ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення науко­вого завдання встановлення закономірностей морфогенезу печінки під дією П 2,4-Д та змін печінки при їх корекції глутаргіном за різних умов його введення на основі мікроскопічного, морфометричного, гістохімічного, електрон­номікроскопічного та біохімічного дослідження.
1. Під впливом П 2,4-Д у печінці розвивався токсичний гепатит: вияв­лено порушення цитоархітектоніки печінкових пластинок і їх лімфо-плазмоцитарну інфільтрацію, набряк, деформацію гепатоцитів та їх ядер, як під час введення П 2,4-Д (14 діб), так й у відновному періоді. Від 21-ї до 30-ї доби набряк зменшувався і поступово проявлялись ознаки адаптаційних і компенсаторних процесів, підтверджені морфометрично. На 60-у добу досліду в печінці визначалися залишкові ознаки - дрібновакуольна дистрофія, слаба інфільтрація лімфоцитами і плазмоцитами, недосягнення гепатоцитами нормальних клітинних параметрів. До 14-ї доби досліду в гепато­цитах наростала дисфункція окисно-відновних (зменшення активності СДГ) і катаболічних (збільшення активності КФ) процесів, із 21-ї доби активність ферментів мала тенденцію до стабілізації, але на кінець досліду не досягла показників норми.
2. Електронномікроскопічно під впливом П 2,4-Д у цитоплазмі встановлено токсичне набухання ядер, виразні порушення структури плазмолеми гепатоцитів та ендотеліоцитів, пошкодження органел мембран­ного типу, зменшення кількості вільних і прикріплених до сплощених цистерн гранулярної ендоплазматичної сітки рибосом, і як наслідок, дистрофічно-деструктивні процеси в гепатоцитах. Зростала кількість лізосом і пероксисом, ліпідних вакуолей, автофагосом, у мітохондріях виявлявся різний ступінь пошкодження мембран. У відновний період (21-30 доби) в ядрах і ядерцях гепатоцитів визначались ознаки регенераторних процесів. У стінці синусоїдних гемокапілярів виявлено потоншення ендотеліального вистелення, обмежена кількість органел у них, в окремих ділянках руйнуван­ня стінки з виходом еритроцитів у простір Діссе.
3. Морфогенез токсичного гепатиту за дії П 2,4-Д супроводжувався дисбалансом процесів ПОЛ і АОС - збільшенням у крові вмісту первинних (дієнових кон’югатів) і вторинних (малонового альдегіду) продуктів вільнорадикального окислення та зменшенням активності церулоплазміну і каталази. Розвивалися синдроми цитолізу (зростання активності АЛТ і АСТ) і холестазу (підвищення активності ЛФ).
4. Результати світлооптичного, морфометричного та електронно-мікро­скопічного дослідження за інтоксикації П 2,4-Д підтвердили, що саме мембранопошкоджувальний механізм дії є одним із визначальних у виникненні реактивних, альтеративних і компенсаторно-пристосувальних процесів при інтоксикації П 2,4-Д на тлі оксидативного стресу (14 діб), але незважаючи на перевагу дистрофічно-деструктивних процесів, після припинення введення П 2,4-Д (21-30 доби) у гепатоцитах спостерігали відновлювальні процеси: гіпертрофію ядер, появу двоядерних клітин. Від 30-ї доби визначалися прояви зриву адаптаційних процесів.
5. При введенні глутаргіну одночасно з П 2,4-Д адаптаційні та компенсаторно-пристосувальні зміни в гепатоцитах були помірними протягом 30 діб: набряк зменшився, форма гепатоцитів і їх ядер зберігала стабільність розподілу на гістограмах і підтверджувалася змінами кореля­ційної залежності між морфометричними показниками на протилежну, виявлялися гіпертрофічні зміни органел, збільшилися розміри ядер, які дестабілізувалися після припинення введення глутаргіну. Функціональна активність гепатоцитів характеризувалася підвищенням активності СДГ і помірним зменшенням активності КФ із 7-ї до 30-ї доби досліду.
6. При застосуванні глутаргіну внутрішньошлунково в корекції інтоксикації П 2,4-Д, встановлено, що його позитивний вплив на гепатоцити підтримувався тільки під час введення глутаргіну (30 діб) морфо-функціо­нальний стан печінки поліпшився: кількість гепатоцитів із великою площею профілю гепатоцита на 14-у добу була максимальною, зменшився набряк, визначалися значні гіпертрофічні прояви і поступове повільне їх зменшення в наступні терміни. У цитоплазмі гепатоцитів відповідно зростала активність СДГ і знижувалась активність КФ (не досягаючи контролю на 60-у добу).
7. При внутрішньоочеревинній корекції глутаргіном після 14-денного введення П 2,4-Д виявлено поліпшення всіх показників діяльності печінки. На 3-14-і доби знижувався ступінь дезорганізації пластинок печінкових часточок, у гепатоцитах зменшувалися прояви альтерації, у них ідентифі­ку­вались ознаки внутрішньоклітинної гіпертрофії (зростала кількість міто­хондрій, цистерн гранулярної ендоплазматичної сітки, рибосом і полісом, насиченість цитоплазми глікогеном, зменшувалося число ліпідних вакуолей, лізосом і фагосом, зникала лімфо-плазмоцитарна інфільтрація). В ядрах активувалися процеси білкового синтезу (м’які інвагінації, збільшен­ня розмірів ядер, їх плоїдності та гіпертрофія і гіперплазія ядерець). За поліп­шення функціонального стану гепатоцитів свідчили підвищення активності СДГ, зменшення активності КФ, нормалізація показників ПОЛ і АОС, ослаблення активності трансаміназ і лужної фосфатази. Компенсатор­ні реакції в гепатоцитах і їх морфометричні показники утримувалися на контроль­ному рівні до 30-ї доби (3 тижні після останнього введення глутаргіну), із наступним ослабленням компенсаторних і регенераторних реакцій.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Комбинированное действие детергентов и приоритетных загрязнений на организм и качество окружающей среды (обзор) / Н. Г. Проданчук, И. В. Мудрый, А. П. Кравчук [та ін.] // Гигиена и санитария. 2004. - №2. С.24-28.
2. Кириченко В. І. Ефективність глутаргіну в лікуванні уражень печінки / В. І. Кириченко, Л. П. Макарова, О. В. Ігнащук // Вісник Вінницького державного медичного університету. 2004. - №8 (1). С.51.
3. Кірсенко В. В. Гігієнічна оцінка умов праці при застосуванні пестицидів: можливості альтернативного підходу / В. В. Кірсенко // Український журнал з проблем медицини праці. 2005. - №1. С.22-28.
4. Черных А. М. Угрозы здоровью человека при использовании пестицидов (обзор) / А. М. Черных // Гигиена и санитария. 2003.- №5. С.25-29.
5. Вплив регуляторів росту рослин та гепатопротективних речовин на мікроциркуляторне русло печінки / О. М. Гурняк, Н. О. Карпезо, Т. В. Рибальченко [та ін.] // Современные проблемы токсикологии. 2007. - №1. С.46-49.
6. Клинико экспериментальное изучение нового гипоаммо-ниемического и гепатопротекторного препарата Глутаргин / Л. А. Чайка, В. И. Матяш, Н. В. Харченко [и др.] // Сучасні інфекції. 2000. - №4. С.43-49.
7. Глутаргін механізм реалізації антитоксичних фармакологічних властивостей при гострих і хронічних ураженнях печінки / Ю. В. Меркулова, Л. О. Чайка, Н. О. Гомон [та ін.] // Ліки. 2004. - №1-2. С.91-98.
8. Деякі ефекти глутаргіну та глутоксиму за умов токсичного ураження печінки в експерименті / О. Г. Тимченко, Н. О. Горчакова, В. А. Туманов [та ін.] // Фітотерапія. 2006. - №4. С.12-16.
9. Соpper specific chelators as synergists to herbicides: 1. Amphiphilik dithiocarbamates, synthesis, transport through lipid bilayers, and inhibition of Cu/Zn superoxide dismutase activity/ A.Warshavsky, I.Rogachev, Y.Patil [et al.] // Langmur, 2001. Vol.17, №18. Р.5621-5635.
10. Онищенко Г. Г. Гигиенические аспекты обеспечения экологической безопасности при обращении с пестицидами и агрохимикатами / Г. Г. Онищенко // Гигиена и санитария. 2003. - №3. С.3-5.
11. Курамбаев Я. К. Особенности возникновения и течения патологических процессов при воздействии на организм пестицидов (обзор) / Я. К. Курамбаев, А. А. Хусинов, В. А. Сафонов // Гигиена труда. 1993. - №3. С.51-53.
12. Поліщук Д. І., Актуальні питання гігієни використання окремих піретроїдів для боротьби з шкідниками сільськогосподарських культур / Д. І. Поліщук, І. П. Козярин , Т. І. Мельниченко // Довкілля та здоров'я. 2002. -№2. С.62-65.
13. Яструб Т. О. Гігієнічна оцінка інгаляційного та крізьшкірного впливу пестицидів на працівників на етапі державних випробувань в Україні / Т. О. Яструб // Довкілля та здоров'я. 2005. -№4 (35). С.36-39.
14. Баглій Є. А. Канцерогенна активність пестицидів, що застосовуються у сільському господарстві України / Є. А. Баглій // Довкілля та здоров'я. 2003. -№2. С.76-77.
15. Проданчук М. Г. Методологічні та методичні підходи до оперативної екогігієнічної оцінки асортименту та обсягів застосування пестицидів у сільському господарстві України / М. Г. Проданчук, В. І. Великий, Ю. А.Кучак // Довкілля та здоров'я. 2001. - №4. С.49-52.
16. Цвєткова А. Я. Вплив тіотриазоліну на показники вільнорадикального перекисного окислення ліпідів та активність антиоксидантних ферментів при хронічному надходженні амінної солі 2,4 дихлорфеноксиоцтової кислоти / А. Я. Цвєткова // Ліки. 2005. - №3-4. С.104-108.
17. Кучак Ю. А. Теоретичне вирівнювання показника ситуаційного ризику небезпеки обсягів щодо застосування пестицидів / Ю. А. Кучак // Современные проблемы токсикологии. 2007. - №2. С.50-51.
18. Використання величини допустимої добової дози як критерію оцінки ризику несприятливого впливу пестицидів на працюючих з ними / Ю. І. Кундієв, В. В. Кірсенко, Т. О. Яструб [та ін.] // Журнал АМН України. 2002. Том 8, №4. С.763-769.
19. Яструб Т.А. Методические подходы к оценке возможной опасности действия пестицидов при загрязнении кожи работающих / Т. А. Яструб // Гигиена труда. 2000. - №31. С.147-159.
20. Алгоритм визначення експозиційної дози при крізьшкірному надходженні пестицидів під час їх застосування / Ю. І. Кундієв, В. В. Кірсенко, В. М. Карпенко [та ін.] // Гигиена труда. 2002. - №33. С.240-247.
21. Кундієв Ю. І. Визначення гранично допустимих рівнів забруднення шкіри пестицидами з використанням коефіцієнту проникнення крізь шкіру / Ю. І. Кундієв, В. В. Кірсенко, Т. О. Яструб // Современные проблемы токсикологии. 2007. - №2. С.45-49.
22. Коршун О. М. Гігієнічна оцінка професійного ризику при застосуванні сучасних інсектицидів та фунгіцидів в яблуневих садах / О. М. Коршун, В. Г. Бардов, С. Т. Омельчук // Довкілля та здоров'я. 2007. - №2 (41). С.40-47.
23. Кірсенко В. В. Методичні підходи до гігієнічної оцінки умов праці при застосуванні пестицидів в сучасних умовах / В. В. Кірсенко, Т. О. Яструб // Довкілля та здоров'я. 2004. - №4 (31). С.51-55.
24. Поводження з побутовими і сільськогосподарськими відходами з позицій санітарних вимог / М. П Вашкулат, А. І. Костенко, Р Г. Нікула [та ін.] // Довкілля та здоров'я. 2002. - №4. С.34-37.
25. Вашкулат М. П. Актуальні завдання санітарної охорони грунту / М. П Вашкулат // Довкілля та здоров'я. 2001. - №2. С.14-16.
26. Иванов А. В. Состояние здоровья населения на территориях интенсивного применения пестицидов / А. В. Иванов, В. В. Васильев // Гигиена и санитария. 2005. - №2. С.24-27.
27. Dinhan B. The Pestticide Hazard: A Global Health and Environmental Audit. / B. Dinhan // New York, 1993. P.32-33
28. Ракитский В. Н. Ассортиментный индекс пестицидной нагрузки территорий в системе социально гигиенического мониторинга / В. Н Ракитский, Т. А. Синицкая // Гигиена и санитария. 2004. - №5. С.38-40.
29. Проданчук М. Г. Основні проблеми токсикології пестицидів і агрохімікатів та їх регламентація в об′єктах навколишнього середовища: (Огляд літератури та власні дослідження) / М. Г. Проданчук, П. Г. Жмінько, Н. М. Недопитанська // Журн. АМН України. 2005. Том 11, №4. С.753-774.
30. Спыну Е. И. Некоторые дискусионные вопросы методологии гигиенического регламентирования ксенобиотиков / Е. И. Спыну // Современные проблемы токсикологии. 2006. - №4. С.13-15.
31. Occupational Health: Recognizing and Preventing Work-Related Diseases and Injury / Eds B. S. Levy, D. H. Wegman. - 4-th Ed. - Fhiladelphia, 2000.- 234 p.
32. Трахтенберг И. Я. Как классифицируются яды и отравления / И. Я. Трахтенберг // Вісник фармакології та фармації. 2006. - №9. С.54-59.
33. Чубирко М. И. Влияние пестицидов на качество молочных продуктов / М. И. Чубирко, Г. М Смольский, Г. М. Басова // Гигиена и санитария. 1998. - №2. С.23-25.
34. Прохоров Н. И. Влияние химических средств защиты растений на среду обитания и здоровье / Н. И. Прохоров, Т. В. Дроздова // Гигиена и санитария. 2003. - №4. С.8-11.
35. Workplace, household, and personal predictors of pesticide еxposure for farmworkers / S. A. Quandt, M. A. Hernandez Valero, J. G. Grzywacz [et al.] // Environ Health Persp. 2006. Vol.114, №6. Р.943-952.
36. Studying health outcomes in farmworker populations exposed to pesticides /L. A. МcCauley,W. K. Anger, M. Keifer [et al.] // Environ. Health Persp. 2006. Vol.114, №6. Р.953-960.
37. A survey of laboratory and statistical issues related to farmworker exposure studies / D. B. Ban, D. Landsittel, M. Nishioka [et al.] // Environ. Health Persp. 2006. Vol.114, №6. Р.961-968.
38. Distribution of 2,4D in air and on surfaces inside residences afte lawn applications: comparing exposure estimates from various media for young children / M. G. Nishioka, R. G. Lewis, M. C. Brinkman [et al.] // Env. Heth Perspectives. 2001. Vol.109, №11. Р.1185-1191.
39. Evaluation of take home organophosphorus pesticide expozure among agricultural workers and their children /C. L. Curl, R. A. Fenske, J. C.Kissel [et al.] // Env. Heth Perspectives. 2002. Vol.110, №12. Р. А.787 А. 792.
40. Аряєв М. Л. Донозологічні порушення здоров'я дітей внаслідок забруднення довкілля пестицидами / М. Л. Аряєв, І. П. Маломуж // Одеський медичний журнал. 2001. - №6 (68). С.103-106.
41. Грузин И. И. Характеристика факторов окружающей среды и состояние здоровья населения Кривбасса / И. И. Грузин, А. Е. Лысый // Довкілля та здоров'я. 2004. - №1 (28). С.41-42.
42. Eshenazi B. Exposures of children to organophosphate pesticides and their potential adverse heath effects / B. Eshenazi, A. Bradman, R. Castorina // Env. Heth. Perspectives. 1999. Vol.109, suppl. 3. P.409-419.
43. Вашкулат Н. П. Реальная нагрузка пестицидов на организм детей в связи с химизацией сельского хозяйства / Н. П. Вашкулат // Довкілля та здоров'я. 2000. - №1. С.42-44.
44. Гайдук А. Б. Прогностичні маркери тяжкості перебігу експериментального токсичного гепатиту / А. Б. Гайдук // Експериментальна та клінічна фізіологія та біохімія. 2002. - №3. С.7-11.
45. Ткачишин В. С. Професcиональные токсические гепатиты. Лекция III. Хронические токсические гепатиты / В. С. Ткачишин // Сучасна гастроентерологія. 2004. - №2 (16). С.91-94.
46. Проданчук М. Г. Модельні методичні підходи до токсиколого гігієнічної оцінки небезпеки та прогнозу ситуаційного ризику щодо формування асортименту і обсягів застосування пестицидів в сільському господарстві України / М. Г. Проданчук, В. І. Великий, Ю. А. Кучак // Современные проблемы токсикологии. 2001. - №4. С.43-46.
47. Проданчук Н. Г. Системный принцип при установлении допустимой суточной дозы пестицидов для человека / Н. Г. Проданчук, Е. И. Спын, Ю. Г. Чайка // Гигиена и санитария. 2005. - №1. С.55-58.
48. Determinants of serum polychlorinated biphenyls and organochlorine pesticides measured in women from the Child. Health and Development Study cohort / R. A. James, I. Hertz Picciotlo, E. Willman [et al.] // Env. Heth. Perspectives. 2002 - Vol.110, №7. P.617-624.
49. Pesticides and prevention / Ph. Landrigan, L. Claudio, B. Markovitz [et al.] // Env. Heth. Perspectives. 1999. Vol.107, suppl. 3. P.431-437.
50. Медико биологические критерии оценки влияния загрязнения окружающей среды на здоровье населения / Н. Н. Беляева, И. В. Мухамбетова, Л. В. Петрова [и др.] // Гигиена и санитария. 2003. - №6. С.78-59.
51. К проблеме влияния пестицидов на здоровье / А. В. Павлов, Н. Ф. Борисенко, В. С. Гуменный [и др.] // Гигиена и санитария. 1991. - №4. С.60-62.
52. Стежка В. А. Иммунный статус лиц, подвергающихся воздействию комбикормовой пыли / В. А. Стежка, А. А. Кучук, Н. Н. Дмитруха // Гигиена и санитария. 1991. - №8. С.30-33.
53. Лебедева С. Н. Использование пептидных биорегуляторов при отравлении гербицидом 2,4 дихлорфеноксиуксусной кислоты / С. Н Лебедева, С. Д. Жамсаранова // Гигиена и санитария. 2004. - №4. С.68-70.
54. Лебедева С. Н. Коррекция иммунодефицитного состояния, вызванного гербицидом 2,4 в эксперименте / С. Н Лебедева, С. Д. Жамсаранова // Гигиена и санитария. 2003. - №4. С.55-57.
55. Сибиряк С. В. Модуляция активационно индуцированного апоптоза как механизм эндогенной и экзогенной иммунорегуляции / С. В. Сибиряк // Медицинская Иммунология. 2003. Том 5, №3-4. С.216.
56. Рахманин Ю. А. Научные основы диагностики донозологических нарушений гомеостаза при хронических химических нагрузках / Ю. А. Рахманин, Н. Н. Литвинов // Гигиена и санитария. 2004. - №6. С.48-50.
57. Морфологические изменения в легких и миокарде под воздействием малых доз пестицидов и проблема регенeрации / М. С. Пушкарь, Л. П. Пивоварова, Л. А. Соловьева [и др.] // Вісник морфології. 2006. - №2 (12). С.267-270.
58. Сердюк А. М. Комбінована дія убіквітарних ксенобіотиків і біологічного фактору на імунну систему / А. М. Сердюк, О. І. Винарська, І. О. Черниченко // Довкілля та здоров'я. 2000. - №2. С.2-4.
59. Трахтенберг И. М. Проблема токсического воздействия малой интенсивности дань творческому романтизму прошлого или необходимость, диктуемая реалиями настоящего? / И. М. Трахтенберг // Токсикологический вестник. 1997. - №1. С.6-11.
60. Стеченко Л. О. Ультрамікроскопія міокарду щурів у різних періодах піврічної інтоксикації / Л. О. Стеченко, Л. П. Пивоварова // Український мед. альманах. 2000. Том 3, №3. С.145-152.
61. Panasenko O.M. Effect of pesticides on the acetylcholinesterase of erythrocytes and their plasma membranes / O. M. Panasenko, O. M. Zorina, L. Gendel [et al.] // Izv. Akad. Nauk. SSSR. Biol. - 1984. - №2. Р.210-216.
62. Miyoshi H. Quantitative analysis of effect of substituted phenols on membrane characteristics of lecithin liposomes / H. Miyoshi, T. Nishioka, T. Fujita // Bull. Chem. Soc. Jap. - 1986. Vol.59. Р.1099-1107.
63. Саратовских Е. А. Изучение аккумуляции пестицидов в жирной фазе / Е. А. Саратовских, Н. Б. Козлова // Токсикологический вестник. 2008. - №1. С.29-33.
64. Эмбриотоксический эффект у потомства, полученного от самцов крыс, подвергнутых субхроническому действию малых доз ионизирующей радиации и фосфорорганических пестицидов / С. Т. Омельчук, В. Г. Бардов, Н. А. Карпенко [и др.] // Довкілля та здоров'я. 2000. - №3. С.17-20.
65. Шепельская Н. Р. Проблема влияния пестицидов на репродуктивную функцию (обзор литературы) / Н. Р. Шепельская // Журн. АМН України. 1999. Том 5, №1. С.96-109.
66. Экспериментальные данные об особенностях комбинированного действия ионизирующего излучения и свинца на репродуктивную функцию / Ю. Н. Талакин, Н. Ф. Иваницкая, И. П. Рафаэлова [и др.] // Респ. межвед. сб. «Гигиена труда». Киев, 1991. С.39-45.
67. Gralewicz S. Behaviorab sensivity to amphetamine after, repeated exposure to an organophosphorous pesticide in the rat Effect of coexposure to restraint / S. Gralewicz, D. Wiaderna, P. Lutz // J. OMEH. 2001. - Vol.15.,№3. Р.229-238.
68. Кузьминов Б. П. Гігієнічна оцінка умов праці при застосуванні фунгіциду полікарбацину на території Львівської області / Б. П. Кузьминов, В. Р. Кокот // Довкілля та здоров'я. 2002. - №2 (21). С.56-57.
69. Смирнова В. С. Иммунодефицитные состояния / под ред. В. С. Смирнова, И. С. Фрейндлин. Спб., 2000. - С.439.
70. Phenoxy herbicides and soft tissue sarcomas in female rice weeders, a population - based casereferent study / P. Vineis, B. Terracini, G. Ciccone [et al.] // Scand. J. Work Environ. Health. 1986. - №13. P.9-17.
71. A case control study of Non - Hodgkin′s lymphoma and the herbicide 2,4 dichlorophenoxyacetic acid (2,4D) in Eastern Nebraska / S. H. Zahm, D. D. Weisenburger, P. A. Babbstt [et al.] // Epidemiology. 1990. №1. P.349-356.
72. Сase control study of canine valignant lymphoma: positive association with dog owner′s use of 2,4 dichlorophenoxyacetic acid herbicides / H. M. Hayes, R. E. Tarone, K. P. Cantor [et al.] // J. Nation. Cancer Inst. 1991. Vol. 83, №17. - Р.1226-1231.
73. George M. H. A 2year doseresponse study of lesion sequences during hepatocellular carcinogenesis in the male B6C3F1 mouse given the drinking water chemical dichloroacetic acid / M. H. George, A. B. DeAngelo // Env. Hlth Perspectives. 2003. Vol.111, №1. Р.53-64.
74. Недопитанська Н. М. Проблема канцерогенної небезпеки гербіциду 2,4 Д / Н. М. Недопитанська // Довкілля та здоров'я. 2007. - №2 (41). С.59-63.
75. Садовский А. С. 2,4 Д киллер сорняков / А. С. Садовский // Химия и жизнь. 2006. - №9. С.24-27.
76. Гаврилюк А. О. Експериментальне дослідження патофізіологічних механізмів порушень серцевого ритму при гострому отруєнні пестицидами групи 2,4Д / А. О. Гаврилюк // Вісник Вінницького державного медичного університету. 2000. Том 4, №1. С.15-16.
77. Компьютерный анализ микроскопических изображений надпочечников при интоксикации хлорорганическими соединениями / В. В. Попучиев, Л. Ш. Сафинова, Н. К. Чумакова [и др.] // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1998. Том 126, №12. С.666-668.
78. Малышева Л. М. Морфологические и гистохимические изменения щитовидной железы при однократном воздействии гербицида 2,4Д / Л. М. Малышева, А. А. Жаворонков // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1997. Том 124, №12. С.676-677.
79. Малышева Л. М. Структурнофункциональные изменения в щитовидной железе при хроническом воздействии диоксинсодержащего гербицида 2,4Д / Л. М. Малышева, А. А. Жаворонков // Арх. пат. 1998. - №3. С.10-13.
80. Морфофункциональная характеристика семенников белых крыс при воздействии диоксинсодержащего гербицида 2,4Д / А. А. Жаворонков, Л. Н. Малышева, Ш. Н. Галимов [и др.] // Арх. пат. 1998. - №2. С.51-54.
81. Дєльцова О. І. Гістоструктурні зміни слизової оболонки тонкої кишки під впливом пестициду 2,4-Д / О. І. Дєльцова, М. І. Грищук // Гігієна населених місць. 2003. Вип. 41. С.141-144.
82. Дєльцова О. І. Субмікроскопічний стан стінки капілярів тонкої кишки під впливом гербіциду 2,4-Д / О. І. Дєльцова, М. І. Грищук // Галицький лікарський вісник. 2003. Том 10, №2. С.79-80.
83. Грищук М. І. Вплив токсикантів кадмію та пестициду 2,4-Д на стан слизової оболонки тонкої кишки / М. І. Грищук // Вісник проблем біології і медицини. 2004. - №3. С.63-66.
84. Сагатов Т. А. Структурнофункціональна перебудова мікро-циркуляторного русла тонкої кишки при впливі пестицидів в умовах алоксанового діабету / Т. А. Сагатов, Р. Ю. Рузібаев // Вісник наукових досліджень. 2002. - №1. С.116-118.
85. Фролов М. В Влияние экологически неблагоприятных загрязнений биосферы на клиникоиммунологические показатели у переболевших вирусными гепатитами, проживающих в промышленных зонах / М. В. Фролов, Т. Н. Богомолова // Экология промышленного региона Донбасса: Сб. науч. тр. Луганск, 1993. С.37-39.
86.