СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА КРЫС ПРИ ВВЕДЕНИИ БИСФОСФОНАТОВ В КОМБИНАЦИИ С ГИДРОКОРТИЗОНОМ

Краткое описание

Министерство здравоохранения Украины
Луганский государственный медицинский университет

На правах рукописи

Кондаурова Анна Юрьевна

УДК 591.433:[615.277.3+615.35

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА КРЫС ПРИ ВВЕДЕНИИ БИСФОСФОНАТОВ В КОМБИНАЦИИ С ГИДРОКОРТИЗОНОМ

14.03.09 гистология, цитология, эмбриология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель
Федченко Светлана Николаевна
доктор биологических наук, профессор

Луганск 2007

СОДЕРЖАНИЕ
СОДЕРЖАНИЕ 2
ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11
1.1. Современные взгляды на структурно-функциональную организацию слизистой оболочки желудка 11
1.2. Морфологическая характеристика возрастных изменений слизистой оболочки желудка 32
1.3. Использование бисфосфонатов в клинической практике 35
1.4. Использование глюкокортикостероидов в клинической практике 40
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 44
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 55
3.1. Строение слизистой оболочки желудка (фундальный и пилорический отделы) контрольных животных, получавших физиологический раствор натрия хлорида 55
3.2. Структурно-функциональные особенности слизистой оболочки желудка неполовозрелых животных, получавших золедроновую кислоту 81
3.3. Структурно-функциональный анализ состояния секреторных клеток слизистой оболочки желудка половозрелых крыс, получавших золедроновую кислоту 88
3.4. Характеристика структурно-функциональных особенностей слизистой оболочки животных периода старческих изменений, получавших золедроновую кислоту 129
3.5. Особенности строения слизистой оболочки желудка половозрелых животных, получавших гидрокортизон 135
3.6. Структурно-функциональный анализ состояния секреторных клеток слизистой оболочки желудка половозрелых крыс, получавших комбинацию гидрокортизона и золедроновой кислоты 153
ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 191
4.1. Обсуждение результатов исследования слизистой оболочки желудка неполовозрелых животных и животных периода старческих изменений, получавших золедроновую кислоту 191
4.2. Обсуждение результатов исследования слизистой оболочки желудка половозрелых животных, получавших золедроновую кислоту 194
4.3. Обсуждение результатов исследования слизистой оболочки желудка половозрелых животных, получавших гидрокортизон 205
4.4. Обсуждение результатов исследования слизистой оболочки желудка половозрелых животных, получавших гидрокортизон в комбинации с золедроновой кислотой 209
ВЫВОДЫ 220
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 223
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 225

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ЗК золедроновая кислота
Индекс СГПК индекс соотношения главных и париетальных клеток
СОЖ слизистая оболочка желудка
Sвк площадь внутриклеточных секреторных канальцев в цитоплазме париетальной клетки
Sгнп общая площадь секреторных гранул низкой электронной плотности в цитоплазме главной клетки
Sгсп общая площадь секреторных гранул средней электронной плотности в цитоплазме главной клетки
Lгх толщина маргинального гетерохроматина
Sгх площадь гетерохроматина
Sгх/Sэх отношение площади гетерохроматина к площади эухроматина
Sкг площадь комплекса Гольджи
Sм общая площадь митохондрий
Sсг общая площадь секреторных гранул в цитоплазме эндокриноцита
Sтв площадь тубуловезикул в цитоплазме париетальной клетки
Sэх площадь эухроматина
Sя площадь ядра
* - вероятная погрешность менее 5% (р<0,05)

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Патология желудочно-кишечного тракта занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости населения Украины. Не вызывает сомнения факт, что среди основных патогенетических факторов возникновения желудочно-кишечных заболеваний немаловажная роль принадлежит негативному воздействию лекарственных препаратов. Симптоматические гастродуоденальные язвы, характеризующиеся образованием дефекта слизистой оболочки желудка, возникают в стрессовых ситуациях, на фоне других заболеваний или бывают следствием проводимой терапии. К симптоматическим язвам желудка и двенадцатиперстной кишки относят: стрессовые язвы, лекарственные язвы, эндокринные язвы, язвы, возникающие при ряде заболеваний внутренних органов [33, 56]. Процесс повреждения слизистой оболочки желудка, по-прежнему, рассматривается с позиций нарушенного равновесия между факторами агрессии” и защиты” гастродуоденальной зоны. Основной патогенетический механизм язвообразования это усиление факторов агрессии при одновременном ослаблении факторов защиты [22, 24, 27].
Многие лекарственные препараты, применяемые во врачебной практике, способны оказывать негативное влияние на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Это антибиотики, глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты, антикоагулянты, цитостатики, препараты железа и калия, ряд гипотензивных средств [56].
Бисфосфонаты (золедроновая кислота) широко применяются в клинической практике при лечении заболеваний, которые характеризуются костной резорбцией [220, 175]. Предклинические исследования золедроновой кислоты предполагают, что помимо действия на остеокласты и костную резорбцию, препарат обладает противоопухолевой активностью и может подавлять метастатический процесс [227, 301]. Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека [287, 313], в отношении роста и клеточной смерти опухолевых клеток рака простаты [220, 226], раковой опухоли молочной железы [283, 325].
В то же время, для потенцирования эффекта лекарственных средств или для ослабления побочного действия одного лекарственного препарата с помощью другого, применяются определенные схемы лечения, которые подразумевают под собой комбинацию различных групп препаратов. Совместное применение глюкокортикостероидов и бисфосфонатов показывает отчетливую синергическую активность в отношении миеломных клеток [183, 209, 302, 278]. При многих аутоиммунных заболеваниях требуется длительное назначение глюкокортикостероидов, для профилактики костной резорбции необходимо назначение препаратов из группы бисфосфонатов [218, 256, 306, 311].
Несмотря на широкое применение препаратов группы бисфосфонатов при их применении отмечались побочные эффекты со стороны различных органов и систем, в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта [168, 212, 247, 298, 319]. Прослеживается четкая связь между приемом бисфосфонатов и повреждающим действием на слизистую оболочку желудка. Препараты данной группы оказывают раздражающее воздействие на слизистую оболочку желудка и предрасполагают к возникновению язвенных дефектов, что неоднократно подтверждалось в эксперименте на животных при применении различных препаратов группы бисфосфонатов, таких как ризедронат, аледронат и других [186, 230, 284]. Следует отметить, что морфологический субстрат нарушения функций желудка при приеме золедроновой кислоты в большинстве работ отсутствует. Данные морфометрических исследований слизистой оболочки желудка крыс в постнатальном онтогенезе в литературе отсутствуют.
Однако комплексных исследований, посвященных изучению морфофункциональных особенностей слизистой оболочки желудка при введении золедроновой кислоты, с оценкой результатов в различных возрастных группах животных до настоящего времени не проводилось. Заслуживает внимания изучение морфофункционального состояния слизистой оболочки желудка крыс в условиях совместного применения бисфосфонатов и экзогенных глюкокортикостероидов. Все вышеизложенное и обуславливает актуальность данной работы.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Луганского государственного медицинского университета и является составной частью научно-исследовательской темы кафедры медицинской биологии «Регуляция структурного гомеостаза регенерирующих тканей и коррекция его изменений в условиях воздействия экзогенных и эндогенных факторов», номер государственной регистрации 0199U001828.
Цель и задачи исследования. Исходя из научно-теоретической и практической значимости обозначенной проблемы была поставлена цель: изучить реактивные изменения структурных компонентов слизистой оболочки желудка крыс различных возрастных периодов после введении золедроновой кислоты, а также ее комбинации с гидрокортизоном.
Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить влияние золедроновой кислоты в разные сроки введения на структуру экзокриноцитов и эндокриноцитов фундальных и пилорических желез слизистой оболочки желудка у животных различных возрастных групп.
2. Изучить динамику изменений париетальных гландулоцитов фундальных желез слизистой оболочки желудка крыс после введения золедроновой кислоты через 30 и 90 суток.
3. Рассмотреть динамику изменений главных гландулоцитов фундальных желез слизистой оболочки желудка крыс после введения золедроновой кислоты через 30 и 90 суток.
4. Определить структурно-гистохимические сдвиги в поверхностных эпителиоцитах слизистой оболочки желудка после введения золедроновой кислоты.
5. Провести ультраструктурный анализ изменений эндокринных клеток слизистой оболочки желудка (EC-, ECL- и G-клеток) после введения золедроновой кислоты.
6. Выяснить пути воздействия золедроновой кислоты (непосредственно или опосредованно) на секреторные эпителиоциты слизистой оболочки желудка.
7. Изучить структурные изменения экзокриноцитов и эндокриноцитов фундальных и пилорических желез слизистой оболочки желудка после совместного введения золедроновой кислоты и гидрокортизона.
Объект исследования. Структурно-функциональные изменения в органах желудочно-кишечного тракта при использовании бисфосфонатов.
Предмет исследования. Морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка крыс после введения золедроновой кислоты, а также её комбинации с гидрокортизоном.
Методы исследования. Гистологический, гистохимический, электронно-микроскопический, морфометрический, статистический методы.
Научная новизна полученных результатов. Впервые на достаточном экспериментальном материале выявлены морфофункциональные изменения экзокриноцитов и эндокриноцитов слизистой оболочки фундального и пилорического отделов желудка крыс различных возрастных периодов после введения золедроновой кислоты, а также её комбинации с гидрокортизоном. Впервые проведена компьютерная морфометрия экзокринных и эндокринных клеток фундальных и пилорических желез слизистой оболочки желудка крыс разных возрастных периодов контрольных и экспериментальных групп.
Практическое значение полученных результатов. Выявленные морфологические изменения экзокриноцитов и эндокриноцитов могут лечь в основу поиска протекторов слизистой оболочки желудка при совместном применении лекарственных препаратов группы бисфосфонатов и глюкокортикостероидов. Данная работа может лечь в основу дальнейших клинических исследований, разработки методов профилактики и лечения поражений желудочно-кишечного тракта, возникающих вследствие применения препаратов группы бисфосфонаты. Полученные результаты исследования внедрены в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедр медицинской биологии, фармакогнозии и медицинской ботаники Днепропетровской государственной медицинской академии, кафедры медицинской биологии, паразитологии и генетики Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, кафедры медицинской биологии Буковинской государственной медицинской академии, кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии Луганского государственного медицинского университета.
Личный вклад соискателя. Автором самостоятельно изучены и проанализированы данные литературы по теме исследования. Автором сформированы серии экспериментальных групп животных и проведен забор и обработка материала. Осуществлен компьютерный морфометрический анализ гистологических срезов (светооптический уровень), экзокриноцитов и эндокриноцитов (электронно-микроскопический уровень) слизистой оболочки фундального и пилорического отделов желудка крыс с дальнейшей статистической обработкой и анализом полученных результатов, а также их обобщением. Ультрамикроскопическое исследование полученных препаратов слизистой оболочки желудка проводили на базе лаборатории электронной микроскопии Харьковского НИИ радиологии. Самостоятельно написаны все главы диссертационной работы, сформулированы основные положения и выводы, подготовлены фото-документация и иллюстрации.
Апробация результатов диссертации. Основные положения работы доложены и обсуждены на ІІІ Международной научно-практической конференции студентов, молодых ученых, врачей и преподавателей Сучасні проблеми клінічної та теоретичної медицини” (Суми, 2005); ІІІ Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Ужгород, 2005); Всеукраинской научно-практической конференции Сучасні проблеми морфології”, посвященной 70-летию профессора М.С. Скрипнікова (Полтава, 2006); IV Национальном конгрессе АГЕТ (Симферополь-Алушта, 2006); на научно-практической конференции Актуальні питання медицини, біології і фармації” посвященной 50-летию со дня основания Луганского государственного медицинского университета (Луганск, 2006).
Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 9 научных работ, которые содержат основные положения проведенного исследования, из которых 6 статей в научных изданиях, рекомендованных ВАК Украины (1 работа самостоятельная), 3 тезиса докладов в материалах конференций и конгрессов.

Список литературы

ВЫВОДЫ
В диссертационной работе рассмотрена и решена актуальная задача определения структурно-функциональных особенностей слизистой оболочки желудка крыс после введения бисфосфонатов в комбинации с гидрокортизоном.
1. Сопоставление эффектов применения золедроновой кислоты в различные сроки на морфофункциональное состояние секреторных клеток слизистой оболочки желудка выявило их неоднозначность. Выраженность и степень этих изменений зависят не только от срока наблюдения, но и от возраста животных. Наиболее выраженные и стабильные изменения наблюдались в возрастной группе половозрелых животных.
2. В ответ на введение золедроновой кислоты развивается сложный комплекс структурных изменений секреторных эпителиоцитов фундальных желез слизистой оболочки желудка, включающих реакции повреждения и компенсации, баланс которых определяет особенности морфологического субстрата. При различной длительности введения препарата электронно-микроскопический анализ выявил ультраструктурные изменения как эпителиальных клеток фундальных желез, так и эндокриноцитов.
3. Наибольшим полиморфизмом ультраструктурной организации характеризуются париетальные клетки фундальных желез слизистой оболочки желудка. На 30 сутки после введения золедроновой кислоты, отмечено преобладание функционально активных париетальных клеток, на это указывало увеличение площади внутриклеточных секреторных канальцев на 47% и снижение площади тубуловезикул на 24%. На 90 сутки выявлено уменьшение площади внутриклеточных секреторных канальцев на 28% и увеличение площади тубуловезикул на 21%, что свидетельствовало об угнетении секреторной активности этих клеток. Органеллами-мишенями париетальных клеток для золедроновой кислоты являются внутриклеточные секреторные канальцы и тубуловезикулы.
4. Золедроновая кислота оказывает различные эффекты на главные гландулоциты в зависимости от срока введения:
а) на 30 сутки после применения препарата отмечено преобладание фазы депонирования секреторных гранул в цитоплазме этих клеток. Ультраструктура большинства главных эпителиоцитов свидетельствует об их высокой функциональной активности, на что указывает увеличение общей площади секреторных гранул средней и низкой электронной плотности на 38% и 40% (р<0,05) соответственно, а также увеличение общей площади комплекса Гольджи на 24% (р<0,05);
б) на 90 сутки после применения золедроновой кислоты общая площадь, занимаемая секреторными гранулами средней и низкой электронной плотности, уменьшалась на 84% и 43% (р<0,05) соответственно, площадь комплекса Гольджи уменьшалась на 20% (р<0,05). Значительная часть клеток находится в фазе экструзии секрета. Отличительной особенностью является синхронизация секреторного цикла данных эпителиоцитов.
5. Высокой тропностью к воздействию золедроновой кислоты обладают митохондрии париетальных и главных гландулоцитов фундальных желез слизистой оболочки желудка. В реакции митохондрий прослеживается закономерная фазовость в зависимости от длительности введения препарата:
а) на ранних сроках после введения золедроновой кислоты отмечается увеличение площади митохондрий на 56% в цитоплазме париетальных клеток и на 24% (р<0,05) в главных клетках, увеличение площади поверхности крист, уплотнение матрикса митохондрий;
б) на 90 сутки после введения препарата наблюдается просветление матрикса митохондрий, фрагментация крист, происходит снижение площади митохондрий в париетальных клетках на 39% (р<0,05) и в главных гландулоцитах на 30% (р<0,05). Образуются структурно «неполноценные» митохондрии, что ведет к дефициту энергии и их функций.
6. Введение золедроновой кислоты (независимо от срока наблюдения) как интактным животным, так и на фоне гидрокортизона снижает содержание гликопротеидов и гликозаминогликанов в поверхностных и перешеечных эпителиоцитах. По данным ультраструктурного анализа причина этого эффекта различная: снижение при введении только золедроновой кислоты является следствием усиления экструзии секрета на фоне повышенного синтеза, тогда как при сочетанном введении препаратов угнетения синтеза.
7. Золедроновая кислота реализует свой биологический эффект на секреторные гландулоциты путем взаимодействия со структурой их клеточного ядра. Один из важнейших путей регуляции генной экспрессии связан с модификацией состояния хроматина в ядре (конденсация/деконденсация). В различные сроки после введения золедроновой кислоты отмечено изменения характеристик эу/гетерохроматина в ядрах как экзокриноцитов, так и эндокриноцитах фундальных и пилорических желез слизистой оболочки желудка крыс, что свидетельствует об участии их генома в обеспечении функциональной активности секреторных клеток.
8. При совместном применении гидрокортизона и золедроновой кислоты секреторные эпителиоциты (париетальные и главные) фундальных желез желудка, с выраженным нарушениями со стороны ядерного и митохондриального компартментов, подвергаются апоптической гибели, которая, в свою очередь, возможно, является ключевым моментом изменений слизистой оболочки желудка. Выраженная ультраструктурная реорганизация ядерного компартмента (кольцевидные ядрышки, фрагментация ядер, конденсация хроматина) коррелировала с нарастающим лизисом и редукцией органелл, а также усилением процесса аутофагоцитоза и распадом клетки на апоптозные тельца.
9. Эффект золедроновой кислоты на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка реализуется как путем прямого действия на париетальные и главные гландулоциты, так и опосредованно через эндокринные клетки. При этом ответная реакция последних неоднозначна:
а) на 30 сутки после введения золедроновой кислоты серотонинпродуцирующие и гистаминпродуцирующие клетки находились в фазе синтеза и депонирования секреторных гранул при значительном блокировании фазы экструзии;
б) на 90 сутки после введения препарата ECL- и EC-клетки находились в дегранулированном состоянии;
в) после сочетанного применения гидрокортизона и золедроновой кислоты наблюдалась дегрануляция не только ECL- и EC-клеток, но и G (гастринпродуцирующих) клеток. Усиленный выброс гастрина, биогенных аминов ассоциируется с развитием эрозивных дефектов.
10. Выраженный повреждающий эффект после совместного применения гидрокортизона и золедроновой кислоты связан с тем, что золедроновая кислота вызывает структурно-метаболические сдвиги в секреторных эпителиоцитах фундальных и пилорических желез желудка, обуславливающих их повышенную уязвимость. Все изменения в секреторных эпителиоцитах носят более выраженный характер, чем при раздельном введении препаратов. Основными механизмами деструктивных изменений париетальных и главных эпителиоцитов являются повреждение биомембран лизосом (дестабилизация мембран), индукция митохондриальной дисфункции и дальнейшая модуляция апоптоза. Обнаруженная дегрануляция эндокринных клеток (особенно G-клеток) позволяет объяснить деструктивные изменения слизистой оболочки желудка с позиции биогенных аминов и пептидных гормонов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Как введение только золедроновой кислоты, так и использование её комбинации с гидрокортизоном сопровождается морфофункциональными изменениями слизистой оболочки желудка, в связи, с чем необходимо контролировать ее состояние в условиях применения комбинации данных препаратов.
2. Выявленные структурные особенности экзокриноцитов и эндокриноцитов фундальных и пилорических желез в условиях применения бисфосфонатов в комбинации с глюкокортикостероидами могут послужить основой для поиска протекторов слизистой оболочки желудка.
3. Полученные результаты можно рекомендовать к использованию в научной и практической работе гистологов, терапевтов, гастроэнтерологов, онкологов, травматологов и других специалистов, в практике которых встречаются заболевания желудочно-кишечного тракта, вызванные негативным воздействием лекарственных препаратов.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., Базарова Т.М. Влияние особенностей течения глюкокортикостероидной терапии на рост детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом // Рос. педиатрический журнал. - 2003. - № 1. - С. 9-13.
2. Амиров Н.Ш., Антонов Д.В. Агрессивная роль лизосомных ферментов при язвообразовании в желудке // Бюлл. эксперим. биол. - 1993.- Т. 115, № 1, С. 37-38.
3. Андрушенко В.В. Иммуноморфологические здвиги в слизистой оболочке желудка крыс при различных иммунных состояниях // Український морфологічний альманах. 2004 . Т. 2, № 1. С. 19-23.
4. Андрушенко В.В. Морфофункциональное исследование иммунокомпетентных клеток слизистой оболочки желудка крыс после тимэктомии // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики. Київ, 2005. Выпуск 12. С. 195-201.
5. Андрушенко В.В. Особенности реакции главных гландулоцитов слизистой оболочки желудка у тимэктомированных крыс // Український медичний альманах. 2004. Т. 7, № 6. С. 9 12.
6. Андрушенко В.В. Структурно-функциональные особенности слизистой оболочки желудка крыс различных возрастных групп при измененном иммунном статусе. Автореф. дис. канд. мед. наук 14.03.09/ Крымский гос. мед. университет им. С.И. Георгиевского. Симферополь. 2006. 20 с.
7. Андрушенко В.В., Федченко С.Н. Динамика и особенности развития структурно-функциональных изменений секреторных гландулоцитов желудка крыс в онтогенезе // Актуальні питання біології та медицини”: Наук. праці І Міжрегіональної конф. молодих вчених: студ., магістр., асп., докторантів. Луганськ, 20-21 травня 2003 р.- Луганськ, Альма-матер”. - 2003.- С. 18-20.
8. Апоптоз и активность рибосомальных цистронов клеток периферической крови при бронхиальной астме // Минеев В.Н., Нестерович И.И., Оранская Е.С., Тафеев А.Л. // Аллергология. 2003. - № 1. - С. 47-49.
9. Апоптоз и обновление энтероцитов при экспериментальной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки / Аруин Л.И., Смотрова И.А., Горо-динская В.С. и др. // Архив патологии. 1986. - № 1. - С. 238-241.
10. Апоптоз и пролиферация лимфоцитов назоассоциированной лимфоидной ткани и селезенки при экспериментальной гриппозной инфекции и вакцинации // Найхин А.Н., Петухова Г.Д., Баранцева И.Б. и др. // Цитокины и воспаление. 2006. - № 3. - С. 78-80.
11. Апоптоз и пролиферация эпителиоцитов при Helicobacter pylori-ассоциированном гастрите // Бондаренко О.Ю., Коган Е.А., Склянская О.А. и др. // РЖГГК. - 2003. - № 6. - С. 27-32.
12. Апудоциты и тучные клетки при хронических воспалительных заболеваниях толстой кишки: клинико-морфологические сопоставления // Козлова И.В., Осадчук М.А., Кветной И.М., Попучиев В.А. // Тер. арх. - 2000.- Т. 72, № 2. - С. 32-35.
13. Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения // Клиническая медицина. -2000. - № 1. - С. 5-10.
14. Аруин Л.И. Регенерация слизистой оболочки желудка и ее клиническое значение // Клиническая медицина. 1981. № 2. С. 55-62.
15. Аруин Л.И., Городинская В.С., Смотрова И.А. Апоптоз и регенерация слизистой оболочки желудка при действии S-фазово-специфического агента оксимочевины // Архив патологии 1988. - № 6. - С. 499-501.
16. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А. Хронический гастрит. - Амстердам, 1993. 362 с.
17. Аруин Л.И., Шаталова О.Л. Иммуноморфология желудка // Клиническая медицина -1981. - № 7. - С. 8-14.
18. Аруин Л.И., Шаталова О.Л. Межэпителиальные лимфоциты в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки человека // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1982. - T. LXXXII, № 4. - С. 58-61.
19. Аруин Л.И., Шаталова О.Л., Зверков И. В. Т-лимфоциты слизистой оболочки желудка при язвенной болезни // Архив патологии. - 1990. - № 12. - С. 28-33.
20. Атякшин Д.А., Должанов А.Я. Соотношение эу- и гетерохроматина в ядрах секреторных нейронов как критерий радиомодификации крупно-клеточных нейросекреторных центров // Журнал теоретической и практической медицины. 2004. Т. 2, № 3. С. 34-39.
21. Бабак О.Я. Желчный рефлюкс: современные взгляды на патогенез и лечение // Сучасна гастроэнтерологiя 2003. - № 1 (11). - С. 28-30.
22. Белова Е.В., Вахрушев Я.М. Характеристика агрессивно-протективных факторов при эрозивном поражении слизистой оболочки гастродуоденальной зоны // Терапевтический архив. 2002. - № 2. С. 17-20.
23. Белушкина Н.Н., Северин С.Е. Молекулярные основы патологии апоптоза // Архив патологии. - 2001. - № 1. - С. 51-60.
24. Буслович С.Ю., Денисова М.Ф., Мягка Н.М. Сучасні уявлення про систему захисту слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки та її роль у патогенезі хронічних гастродуоденальних хвороб у дітей // ЯТАГ. - 2000. - № 1. - С. 54-58.
25. Быков В.Л. Секреторные механизмы и секреторные продукты тучных клеток // Морфология. - 1999. - № 2. - С. 64-72.
26. Варшавская А. Н., Квитницкая-Рыжова Т. Ю. Морфометрические пока-затели слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите у ликвидаторов аварии на ЧАЭС разного возраста // Вісник проблем біології і медицини 2000. - № 1. - C. 54-61.
27. Вахрущев Я.М., Никишина Е.В. Комплексное изучение патогенетических механизмов эрозивного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки // Рос. гастроэнтерол. журнал 1998. - № 3. С. 22-29.
28. Верткин А.Л., Дадыкина А.В., Турлубеков К.К. Неотложная медицина: аллергия на лекарства // Лечащий врач. 2005. - № 3. - С. 122-127.
29. Возрастные особенности иммунной реакции слизистой оболочки антрального отдела желудка при хроническом гастрите / Новикова А.В., Газирова Р.Р., Шерешевская А.Я., Виноградова М.А. и др. // Ар-хив патологии. - 1995. - № 1. - С. 61-63.
30. Головацький А.С., Палапа В.Й. Закономірності змін морфо-функціональних параметрів лімфоцитів лімфатичних вузликів у слизової оболонці шлунка людини в динамиці постнатального онтогенезу // Наукові праці III Національного конгресу анатомів, гістологів ембріологів і топографоанатомів України. Тернопіль, Укрмедицина, 2002
31. Гольдман И.Л., Кадулин С.Г., Разин С.В. Трансгенные позы в мировой фарминдустрии XXI века // Генетика. 2002. Т. 38, № 1. - С. 5-21.
32. Гормональные механизмы пато- и саногенеза экспериментальной гастродуоденальной язвы по Окабе / Фролков В.К., Полушина Н.Д., Шварц В.Я. и др. // Пат. физ. и экспер. терапия. 1992. - № 3. С. 87-90.
33. Гребенев А.Л., Шептулин А.А. Симптоматические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки: Руководство по гастроэнтерологии. В 3т. / Под ред. Ф.И. Комарова и А.Л. Гребенева. Т. 1 Болезни пищевода и желудка. М.: Медицина, 1995. С. 534-550.
34. Гречишкина Т.Ф. Информационный анализ популяции тучных клеток слизистой оболочки желудка // Український медичний альманах.- 2001.- Т. 4, № 5. - С. 41-44.
35. Гречишкина Т.Ф. Структурные изменения слизистой оболочки желудка крыс при поступлении в организм летучих компонентов эпоксидных смол // Вісник Луганського національного педагогічного університету імені Тараса Шевченка. - 2004. - № 4 (72). - С. 15-19.
36. Григорьев П.Я. Helicobacter pylori: гастрит, дуоденит, язвенная болезнь // Практикующий врач. - 1999. - № 16 (3). - С. 3-6.
37. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения // Руководство. 3-е изд. доп. и перераб. - СПб.: СОТИС, 1997.-515 с.
38. Денисов А.В. Роль гистамина в запуске посттравматической регенерации подчелюстной слюнной железы у крыс // Бюл. экспер. биол. и мед. - 1994. - № 3. - С. 307-309.
39. Дерижанова И.С., Салми А.Х. Изменения эндокринного аппарата при формах рака различного генеза // Арх. патологии. - 1997. - Т. 59, № 4.- С. 25-28.
40. Динамика апоптоза лимфоцитов при аллергическом рините под влиянием топических глюкокортикостероидов / Уханова О.П., Чуков С.В., Пасечников В.Д., Сизякина Л.П. // Иммунология. - 2004. - № 3. - С. 161-164.
41. Долгая О.В. Ультраструктурные особенности слизеобразующего аппарата желудка у детей при гастродуоденальной патологии // Вісник проблем біології та медицини. - 2003. - № 4. - С. 77-79.
42. Долговременные изменения характеристик гетерохроматина и содержания РНК в ядрах нейронов гиппокампа крыс под влиянием стрессорного воздействия в связи с особенностями функционального состояния нервной системы / Н.А.Дюжикова, Н.Е.Соколова, Ю.Н.Савенко, и др. // Материалы Международных чтений, посвященных 100-летию со дня рождения члена-корреспондента АН СССР, академика АН АрмССР Э.А.Асратяна. 30 мая 2003 года.
43. Дондукова Г.В., Морозов И.А. Изменения ультраструктуры париетальных клеток слизистой оболочки желудка под действием ингибиторов секреции соляной кислоты // Архив патологии. - 2002. - № 3. - С. 16-20.
44. Емельянов А.В., Трофимов В.И. Влияние глюкокортикоидной терапии на показатели минерального обмена у больных бронхиальной астмой // Клиническая медицина. - 1995. - Т. 73, № 2. - С. 23-25.
45. Жукова Н.М., Смолянский Б.Л. Возрастные изменения слизистой оболочки желудка у мышей // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1969. - Т. L.VI, № 3. - С. 104-109.
46. Зверков И.В., Виноградов В.А., Смагин В.Г. Иммуноморфологические методы идентификации АПУД-системы органов пищеварения // Арх. пат. - 1986. - № 7. - С. 85-87.
47. Зугд М.В., Невзорова В.Н., Гельцер Б.И. Тучные клетки и их значение в физиологии и патологии легких (Обзор) // Тер. арх. - 1999- Т. 71, № 3. - С. 76-80.
48. Ивашкин В.Т. Реакция париетальных клеток желудка на стимуляцию гистамином и блокирование ранитидином // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1997. - № 1. - С. 45-48.
49. Избранные вопросы детской гастроэнтерологии: Руководство под ред. Гриневича Ю.А., Чеботарева В.Ф. Киев,1989. - 183 с.
50. Изменение характеристик гетерохроматина в ядрах нейронов вагосолитарного комплекса продолговатого мозга крыс после стимуляции блуждающего нерва / Ошарина В.В., Савенко Ю.Н., Дюжикова Н.А. и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2004. Т. 138, № 8. С. 132-134.
51. Изменения слизистой оболочки желудка у крыс в отдаленные сроки после стволовой ваготомиии и пилоропластики / Оррин Т., Роосаар П., Сэпп Э., Хуссар Ю. // Морфология. - 1998. - Т. 114, № 6. - С. 63-67.
52. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. М.: Академкнига, 2001, 304 с.
53. Исмаилов С.Р. Коррекция задитеном нарушений активности пищеварительных ферментов поджелудочной железы при сенсибилизации и анафилактическом шоке // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - № 5. - С. 142-149.
54. Казмірчук В.Є., Ковальчук Л.В. Клінічна імунологія і алергологія. „Нова книга”, Вінниця. 2006. 526 с.
55. Калинин А.В. Симптоматические гастродуоденальные язвы // Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. В 3 т. / Под ред. А.В. Калинина и А.И. Хазанова. Т. 1. Общие вопросы гастроэнтерологии и гепатологии, болезни пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. М., 2002. С. 305-326.
56. Калинин А.В. Симптоматические гастродуоденальные язвы и язвенная болезнь // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2004. - № 3. - С. 22-30.
57. Каратаев А.Е., Насонова В.А., Оценка влияния глюкортикостероидных и нестероидных препаратов на развитие эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта у больных с ревматическими заболеваниями // Терапевтический архив. 1999. - № 2. - С. 26-30.
58. Касавина Б.С., Ухина Т.В., Миронов В.А. Влияние экспериментального гипертиреоза на функциональное состояние лизосомальных мембран и структурную организацию роговицы кролика // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1983. - № 6. - С. 17-20.
59. Касым-Ходжаев И.К., Махмудов С.Х. Возрастные структурно-функциональные особенности слизистой оболочки желудка при естественном вскармливании // Российские морфологические ведомости. -1998. - № 1-2. С.139-141.
60. Клубова Г.Ф. Ревматоидний артрит: стан системного та локального імунітету на фоні застосування глюкокортикоідів і базисної терапії // Укр. ревмат. журн. - 2003. - № 1 (11). - С. 45-50.
61. Коваль С.Б. Реактивні зміни циркулюючих нейтрофільних гранулоцитів при фізіологичному та ускладненому гестаційному процесі // Фізіол. журн. - 2003. - № 1. - С. 67-75.
62. Кодиров О.З., Якуббеков И.И., Азимов А.А. Возрастные изменения стенки желудка у человека от рождения до 16 лет // Морфология. 1999. Т. 115, № 2 С. 55-56.
63. Количественный анализ ультрастуктуры мукоцитов желудка крыс после воздействия простагландина / Киселёва Е.В., Воронцова Л.А., Христо-любова Н.Б. и др. // Apxив анат., гист. и эмбриол. - 1985. - № 3. - С. 82-85.
64. Кондаурова А.Ю. Ультраструктурные особенности главных клеток слизистой оболочки желудка крыс при введении золедроновой кислоты // Клінічна та експериментальна патологія. - 2007. Т. VI, № 1. - С. 56-60.
65. Коростовцев С.Б. Клиническая оценка основных показателей функционального состояния желудка. Автореф. дис. докт. мед. наук. Л. 1966. 18 с.
66. Коростышевская И.М., Виноградова М.С. Об идентификации эндокринных клеток желудочно-кишечного тракта // Архив патологии. - 1985. - Т. 47, № 1. - С. 35-40.
67. Коршунов А.М., Преображенская И.С. Программированная смерть клеток (апопотоз) // Неврологический журнал 1998. - № 1. - С. 40-45.
68. Костыркина В. В. Микроскопическое строение лимфоидных образований зоны перехода желудка в двенадцатиперстную кишку // Тез. докл. 5 конгресса Междунар. Ассоциации морфологов. - Москва. - 2000. С. 62-70.
69. Крышень П.Ф., Пругало Ю.В. Морфологическая диагностика заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки. Киев «Здоров‘я», 1978.-180 с.
70. Куренков Е.Л., Коваленко В.Л. Активность ядрышковых организаторов слизьпродуцирующего эпителия в морфогенезе приобретенных эпителиальных полипов желудка // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол. 2004. - № 5. С. 30-34.
71. Лисочкин Б.Г. Некоторые гистохимимческие особенности слизистой оболочки желудка человека // Архив анатомии, гистологии и эмбриоло-гии. 1966. Т. LI, № 7. С. 109-111.
72. Лопастинский Н.Н. Структурно-функциональные изменения слизистой оболочки желудка при остром и подостром отравлении ТМТД // Український медичний альманах. - 2001. - Т. 4, № 4. - С. 107 - 109.
73. Лопастинський М.М., Белік.І.А. Особливості реакції ендокринного апарату шлунка при гострому отруєнні 2,4Д // Актуальні питання біології та медицини”: Наук. праці І Міжрегіональної конф. молодих вчених: студ., магістр., асп., докторантів. Луганськ, 20-21 травня 2003 р.- Луганськ, Альма-матер”, 2003.- С. 22-23.
74. Лушников Е.Ф. Апоптоз клеток при лучевом патоморфозе опухолей // Архив патологии. 1985. - № 6. - С. 61-67.
75. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз). М. Медицина. -2001, 192 с.
76. Маев И.В. Эрозивный гастрит: отдельная нозологическая форма или универсальная реакция на повреждение // Рос. журн. гастроэнтерол., ге-патол., колопроктол. 2005. - № 6. - С. 53-59.
77. Малов Ю.С., Куликов А.Н. Дефицит бикарбонатов и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки // Тер. Арх. 1998. Т. 70, № 2. - С. 28-32.
78. Мацюк Я.Р. Количественная ультраструктурная, цитохимическая и функциональная характеристика обкладочных клеток желудка крыс при введении гидрокортизона и тестостерон пропионата // Архив анатомии, гистология и эмбриологии. - 1981. - T. LXXX, № 5. - С. 79-85.
79. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков, 1998. 590 с.
80. Мирахмедов Б.У., Исмаилов М.M., Расулев К.И. Функциональная морфология париетальных клеток собственных желез желудка в зависимо-сти от кислотно-щелочного состояния крови // Мед. журнал Узбекистана. - 1989. - № 11. - С. 66-69.
81. Могильная Г.М., Шубич М.Г. Проблемы ульцерогенеза в свете эволюционнообусловленной нестойкости защитного барьера желудка // Успехи соврем. биологии - 1984. - Т. 98, № 2. - С. 235-245.
82. Морозов И.А. Топографические особенности ультраструктуры обкладочных клеток слизистой оболочки желудка (морфометрическое исследование) // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1976. Т. 82, № 11. С. 1390-1394.
83. Морозов И.А., Аруин Л. И., Нежданова Г.А. Ультраструктура обкладочных клеток слизистой оболочки желудка при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с гиперацидным синдромом (ультраструктуро-метрическое исследование) // Архив патологии. - 1977. - № 3. С. 11-16.
84. Морозов И.А., Аруин Л.И., Меняйленко М.И. Динамика «обратного развития» дистрофических изменений эпителия фундальных желез желудка // Архив патологии. - 1976. - № 10. - С. 44-51.
85. Морозов И.А., Храмцов А.В. Изменение морфофункциональных свойств париетальных клеток желудка при активации секреторной деятельности // Физиол. журнал СССР. - 1979. - Т. 65, № 3. - С. 456-461.
86. Морфологические изменения слизистой оболочки желудка при язвенной болезни желудка у пациентов пожилого и старческого возраста / Коркушко О.В., Коваленко Л.И., Нелеп А.Д., Врублевская Е.А. // Клінічна хірургія. 2000. - № 8. С. 20-21.
87. Морфофункциональные изменения в эндокриноцитах желудочно-кишечного тракта при действии природного газа / Пузырев А.А., Иванова В.Ф., Россолько Г.Н. и др. // Тез. докл. 4 Всесоюз. конф. «Эндокринная система организма и вредные факторы окружающей среды», 15-19 сент. 1991 г.-Л., 1991.- 183 с.
88. Насонов Е.Л. Глюкокортикостероиды: 50 лет применения в ревматологии // Тер. Архив. 1999. - № 5. С. 5-9.
89. Нежинская Г.И., Петрова Н.Н. Роль стимуляции в-лимфоцитов в профилактике стресс-индуцированных язв желудка у крыс линии Вистар // Цитокины и воспаление. 2006. - № 1. - С. 41-43.
90. Нижевич А.А., Еникеев Д.А., Еникеева С.А. Современные представления об этиологии и патогенезе гастритов // Пат. физ. и экспер. терапия. 1995. - № 2. - С. 37-43.
91. Овсянников А.И. Интеграция нейромедиаторов и гормонов в пищеварительной системе. // Вестник РАМН. 1996. - № 1. С. 33-36.
92. Овчаренко В.В., Маврич В.В. Комп'ютерна програма для морфометричних досліджень Morpholog” / Свідоцтво про реєстрацію авторського права на твір № 9604 Україна, дата реєстрації 19.03.2004.
93. Осадчук М.А., Киричук В.Ф., Кветной И.М. Диффузная нейроэндокринная система: Общебиологические и гастроэнтерологические аспекты.- Саратов, 1996 128 с.
94. Особенности язвенной болезни у лиц с сопутствующей ишемической болезнью сердца / Логинов А.С., Звенигородская Л.А., Потапова В.Б. и др. // Тер. арх. - 1998. - № 2. - С. 9-13.
95. Особливості проліферативної відповіді тканин на тканінноспецифічні інгібітори клітинного поділу в ранньому постнатальному онтогенезі / Смирнов С.М., Федченко С.М., Захаров В.Б. и др. // Фізіол. журн. 2002.- Т. 48, № 2.- С. 14-15.
96. Остапчук Н.В. Участие лизосомальных ферментов в лекарственном ульцерогенезе // Бюлл. эксперим. биол. - 1991. Т. 11, № 4 - С. 384-386.
97. Панасюк Б.Н., Скляров Я.П., Карпенко Л.Н. Ультраструктура и микро-химические процессы в желудочных ямках. Киев: «Здоров‘я», 1979 - 134 с.
98. Панин Л.Е., Максимов В.Ф., Коростышевская И.М. Роль межклеточного взаимодействия в печени при реализации кооперативного эффекта глюкокортикоидов и липопротеинов крови // Проблемы эндокринологии. 1999. Т. 45, № 6. С. 31-33.
99. Парижский З.Н. О возможности использовать глюкортикостероидов в диагностики поражения легких и анемии при аутоиммунных заболеваниях // Клиническая медицина. 1992. - № 2. С. 40-42.
100. Переслегина И.А. Клиникопатогенетическое значение нарушений перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты организма при хроническом гастродуодените и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Автореферат дра. мед. наук, 1991, 41 с.
101. Пирс Э. Гистохимия. М.: Изд-во иностр. лит., 1962. 962 с.
102. Поляк Р.И., Бакунов В.А. Состояние слизистой оболочки желудка после удаления поджелудочной железы или ее частей // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1982. - № 8. - С. 62-67.
103. Поставний В.Е. Про деякі механізми пошкодження слизовоі гастродуоденальноі зони у хворих на хронічний гастрит та виразкову хворобу шлунка // Практ. медицина. - 1998. - № 5-6. - С. 66-69.
104. Профилактика стресс-повреждений желудка у больных в критических состояниях / Гельфанд Б.Р., Гурьянов В.А., Мамонтова О.А. и др. // Инфекции в хирургии. 2007. Т. 5, № 2. - С. 56-59.
105. Процессы апоптоза и пролиферации при патологии желудочно-кишечного тракта и печени / Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., Бондаренко А.О., и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - № 6. - С. 38-43.
106. Пузырев А.А., Иванова В.Ф. «Смешанные» гландулоциты эпителия двенадцатиперстной кишки некоторых позвоночных животных и человека // Архив анатомии. - 1986. - № 4 - С. 48-54.
107. Пузырев А.А., Иванова В.Ф. Гастроэнтеропанкреатическая система (развитие, строение, регенерация) // Морфология. - 1992.- Т. 102, № 1.- С. 28-35.
108. Райхлин Н.Т., Кветной И.М., Барышевская Л.А. Еще раз про апудоциты // Арх. патологи. - 2000. - Т. 62, № 2. - С. 57-59.
109. Райхлин Н.Т., Райхлин А.Н. Апоптоз основные механизмы развития и роль в онкологической практике // Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / Под ред.С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина. Казань, 2000. С. 250266.
110. Раціональні підходи до місцевої глюкокортикоїдної терапії хронічних дерматозів з урахуванням потенційної активності препаратів / Коржова Т.П., Степаненко В.І., Сологуб Л.В., Пуршикіна О.Д. // Журн. дермато-логія та венерологія. 2001. - № 3 (13). С. 3-6.
111. Регуляция пролиферации и апоптоза при H.pylori-ассоциированом гастрите и язвенной болезни / Нургалиева Б.К., Хамидулина Г.А., Ивашкин В.Т., Бондаренко О.Ю. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - № 6. - 2005. - С. 29-34.
112. Результаты морфологического исследования слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных вибрационной болезнью / Любченко П.Н., Новикова А.В., Карпов В.Н., Горенков Р.В. // Терапевтический архив. - 1998. - № 2. - С. 36-39.
113. Рецепторные механизмы реализации эффекта глюкокортикоидных гормонов при травматическом и геморрагическом шоке / Голиков П.П., Кожевникова Л.М., Архипенко Ю.В., Николаева Н.Ю. // Вест. РАМН. 2001. - № 12. - С. 23-28.
114. Роль лизосом в механизме защиты и повреждения клеток при действии тяжелых металлов / Шафран Л.М., Большой Д.В., Пыхтеева Е.Г., Третьякова Е.М. // Сучасні проблеми токсикології. 2004. - № 3. - С. 31-39.
115. Россолько Г.Н., Иванова В.Ф. Строение и цитофизиология эндокриноцитов эпителия желудка при нарушении пищевого режима // Морфология. - 1993. - Т. 105, № 11-12. - С. 96-105.
116. Руднов В.А. Глюкокортикостероиды в терапии септического шока: история продолжается // Клинич. микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2004. - Т. 6, № 2. - С. 133-142.
117.