Виноградов Алексей Алексеевич. Вазомоторная форма эндотелиальной дисфункции при системных васкулитах и системных заболеваниях соединительной ткани : Виноградов Олексій Олексійович. Вазомоторна форма ендотеліальної дисфункції при системних васкулітах і системних захворюваннях сполучної тканини Vinogradov Alexey Alekseevich. Vasomotor form of endothelial dysfunction in systemic vasculitis and systemic connective tissue diseases



  • Название:
  • Виноградов Алексей Алексеевич. Вазомоторная форма эндотелиальной дисфункции при системных васкулитах и системных заболеваниях соединительной ткани
  • Альтернативное название:
  • Виноградов Олексій Олексійович. Вазомоторна форма ендотеліальної дисфункції при системних васкулітах і системних захворюваннях сполучної тканини Vinogradov Alexey Alekseevich. Vasomotor form of endothelial dysfunction in systemic vasculitis and systemic connective tissue diseases
  • Кол-во страниц:
  • 188
  • ВУЗ:
  • Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
  • Год защиты:
  • 2007
  • Краткое описание:
  • Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
    '04.20 0.7 1 004^* На правах рукописи
    Виноградов Алексей Алексеевич Вазомоторная форма эндотелиальной дисфункции при системных васкулитах и системных заболеваниях соединительной ткани
    . . .,^31 т. ...
    14.00.39 - ревматология щшшм
    Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук





    Y





    Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Н.П. Шилкина












    Ярославль - 2007
    АК - антагонисты кальция
    aKJI - антитела к кардиолипину
    АКР - Американская Коллегия Ревматологов
    а-нДНК - антитела к нативной ДНК
    АНФ - антинуклеарный фактор
    АО - аорта
    АРА - Американская ревматологическая ассоциация АС - атеросклероз
    АФС - антифосфолипидный синдром
    ГВ - геморрагический васкулит
    ГКС - глюкокортикостероиды
    ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
    ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка
    иАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
    ИКАВ - индекс клинической активности васкулита
    ИЭМ - индекс эффективности микроциркуляции
    КДОЛЖ - конечно-диастолический объем левого желудочка
    КДРЛЖ - конечно-диастолический размер левого желудочка
    КЗ - коэффициент замедления
    КИМ - комплекс интима-медиа
    КМА - клеточные молекулы адгезии
    КСОЛЖ - конечно- систолический объем левого желудочка КСРЛЖ - конечно-систолический размер левого желудочка КУ - коэффициент ускорения
    КЧ - коэффициент чувствительности к реактивной гиперемии
    ЛДФ - лазерная доплеровская флоуметрия
    ЛП - левое предсердие
    JICK - линейная скорость кровотока
    МЖП - межжелудочковая перегородка



    з
    ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка НАА - неспецифический аортоартериит ОСА - общая сонная артерия ОТ - облитерирующий тромбангиит ОХС - общий холестерин ПА - плечевая артерия
    ПРГ - постишемическая реактивная гиперемия
    РА - ревматоидный артрит
    РЗ - ревматические заболевания
    РКК - резерв капиллярного кровотока
    СИ - сердечный индекс
    СКВ - системная красная волчанка
    СРБ - С-реактивный белок
    ССД - системная склеродермия
    ССС - сердечно-сосудистая система
    У О - ударный объем
    УП - узелковый полиартериит
    ФВ - фракция выброса
    ФВАг - антиген фактора Виллебранда
    ФНО - фактор некроза опухоли
    ХС_ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности
    ХС_ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности
    ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
    ЦНС - центральная нервная система
    ЦЭК - циркулирующие эндотелиальные клетки
    ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатация
    ЭК - эндотелиальные клетки
    ЭНВД - эндотелий-независимая вазодилатация
    D_0 - исходный диаметр плечевой артерии
    D_1 - диаметр плечевой артерии на 15-30 сек реактивной гиперемии
    PI - индекс пульсационности PI - индекс пульсационности RI - индекс резистентности RI - индекс резистентности
    VI - линейная скорость кровотока на высоте систолической волны V3 и V5 - линейная скорость кровотока в диастолических волнах Vmax - максимальная линейная скорость кровотока Vmean - средняя линейная скорость кровотока Vmin - минимальная линейная скорость кровотока



    PI - индекс пульсационности PI - индекс пульсационности RI - индекс резистентности RI - индекс резистентности
    VI - линейная скорость кровотока на высоте систолической волны V3 и V5 - линейная скорость кровотока в диастолических волнах Vmax - максимальная линейная скорость кровотока Vmean — средняя линейная скорость кровотока Vmin - минимальная линейная скорость кровотока



    Оглавление
    Введение... 6
    Глава I. Обзор литературы.................................................................................................... 12
    Глава П. Клиническая характеристика больных и методы исследования .. .32
    П.1. Клиническая характеристика больных........................................................ 33
    П.2. Методы исследования....................................................................................... 53
    Глава Ш. Исходное состояние сосудистого русла......................................................... 61
    III. 1. Состояние комплекса интима-медиа общих сонных артерий по
    данных ультразвукового ангиосканирования........................................... 61
    Ш.2. Состояние центрального звена сердечно-сосудистой системы и
    его основные гемодинамические показатели........................................... 67
    ПІ.З. Исходное состояние гемодинамики на плечевой артерии.................... 73
    Глава IV. Реактивность плечевой артерии при проведении функциональных проб 88
    IV. 1. Состояние эндотелий-зависимой вазодилатацни.................................................................. 88
    IV.2. Состояние эндотелий-независимой вазодилатацни по данным
    пробы с нитроглицерином............................................................................. 111
    IV.3. Клинические примеры больных системными васкулитами 118
    Глава V. Микроциркуляторный кровоток и реактивность плечевой артерии у больных системными васкулитами и системными заболеваниями
    соединительной ткани.................................................................................... 129
    Глава VI. Взаимосвязи между показателями реактивности плечевой артерии, структурно-функциональными характеристиками сердечно­сосудистого русла и клинико-лабораторными показателями 139
    Глава VH. Обсуждение полученных результатов......................................................... 148
    Выводы...... 162
    Практические рекомендации............................................................................................ 165
    Список литературы.............................................................................................................. 166
    ВВЕДЕНИЕ
    Актуальность проблемы
    Механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний многогранен и связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участием в процессе атерогенеза, тромбообразования, защиты целости сосудистой стенки [5, 44, 45]. Эндотелий играет ключевую роль в поддержании нормального тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и процессов пролиферации клеток сосудистой стенки [119].
    Фундаментальные открытия последней четверти XX века доказали активную роль периферической регуляции кровообращения эндотелием, когда в опытах с удалением эндотелия было установлено, что тонусом сосуда управляет не рефлекторный механизм, а эндотелиальные клетки [122].
    Эндотелиальные клетки участвуют во всех фазах острого и хронического воспаления, таких как начальная вазодилатация, увеличение сосудистой проницаемости, адгезия.
    Эндотелий играет важную роль в системе гемостаза за счет своих антитромбогенных свойств, а также является важным модулятором многих биологических и физиологических свойств сосудистой стенки [30,58,109].
    Маркерами состояния эндотелия можно считать антиэндотелиальные антитела [205], фактор фон Виллебранда [44, 45, 50, 94, 112], циркулирующие эндотелиоциты [101], тромбомодулин, и ангиотензинпревращающий фермент [46], величину комплекса интима- медиа [ 136] и растворимые клеточные молекулы адгезии [50].
    Дисфункция эндотелия характеризуется дисбалансом вазодилатирующих (NO, простациклин) и вазоконстрикторных (эндотелии-1, ангиотензин II) субстанций [64].
    Состояние эндотелия определяет течение сосудистых поражений при различных заболеваниях как ревматического [25, 149, 186, 58], так и неревматического профиля [118,171,182].
    Длительно текущие ревматические заболевания отрицательно влияют на функциональное состояние эндотелия, что подтверждается исследованиями кожного кровотока методом лазерной допплерфлоуметрии и УЗ исследованием изменения диаметра брахиальной артерии в ответ на механическую стимуляцию [16,17,18,19,209,210].
    Системная вазомоторная эндотелиальная дисфункция является показателем степени риска развития сердечно-сосудистых катастроф при различных заболеваниях, включая системные ревматические процессы. При этом отмечается устойчивая взаимосвязь показателей повреждения эндотелия с нарушением свертывания крови, процессами атерогенеза и уровнем провоспалительных цитокинов [4,88,89,96,98,120,142].
    Имеются данные, что эндотелиальная дисфункция служит ранним предвестником тромботических кардиоваскулярных нарушений [33, 82]. Вазомоторную форму эндотелиальной дисфункции, также как увеличение комплекса интима-медиа, считают предиктором развития сердечно­сосудистой патологии [54].
    Сосудистая патология во многом определяет прогноз ревматических заболеваний, что подтверждает значимость выявления нарушений микроциркуляции у больных ревматического профиля [13,45,48,49].
    Система микроциркуляции характеризуется высокой реактивностью и быстро отвечает неспецифической реакцией на различные функциональные и патологические процессы [56,61].
    В то же время остаются невыясненными вопросы диагностики эндотелиальной дисфункции, ее роли в патогенезе диффузных болезней соединительной ткани и системных васкулитов и ее взаимоотношения с состоянием системы микроциркуляции, что и послужило предпосылкой для проведения настоящей работы.



    Цель настоящего исследовании:
    Изучить состояние вазорегулирующей функции эндотелия периферических сосудов, его резервные возможности и характерные типы реактивности периферического сосудистого русла у больных системными васкулитами и системными заболеваниями соединительной ткани.
    Задачи исследования
    1. Установить эцдотелий-зависимую реакцию сосудистого русла на реактивную гиперемию и особенности периода восстановления кровотока у больных системными васкулитами и системными заболеваниями соединительной ткани.
    2. Изучить уровень и характер ответа периферических артерий на эндотелий-независимые влияния у больных системными ревматическими заболеваниями.
    3. Выявить взаимосвязь нарушений реактивности периферического сосудистого русла с характером и топикой поражения сосудов у больных системными васкулитами и системными заболеваниями соединительной ткани.
    4. Определить взаимосвязь факторов ремоделирования и функционального состояния различных отделов сердечно-сосудистой системы (сердце, сонные артерии, микроциркуляторное звено) н изменений реактивности периферического сосудистого русла у изучаемого контингента больных.
    5. Оценить характер изменений спектра допплерографической кривой и их взаимосвязь с нарушениями реактивности периферического сосудистого русла и клиническими особенностями системных васкулитов.
    6. Дать характеристику типам реактивности периферического русла и степени ее нарушения у больных системными васкулитами и системными заболеваниями соединительной ткани.
    Научная новизна
    В настоящей работе впервые проведено комплексное исследование особенностей эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой реактивности периферического сосудистого русла с оценкой показателей центрального звена сердечно-сосудистой системы (ССС) и показателей микроциркуляторной гемодинамики у больных системными ревматическими заболеваниями. Были выявлены характерные спектродопплерографические особенности кровотока в покое и при проведении функциональных проб, характеризующиеся в изменении диастолической части потока. Были определены типичные варианты нарушений вазорегуляции и их нозологическая принадлежность, изучены взаимосвязи между основными гемодинамическими и функциональными особенностями периферического сосудистого русла, клинико-лабораторными показателями и структурно­функциональным состоянием разных отделов сердечно-сосудистой системы.
    Полученные результаты позволили установить эндотелий-зависимый характер нарушения реактивности периферических сосудов, что непосредственно связано с нарушениями на проксимальном и дистальном уровнях кровообращения. Комплексный подход к оценке сосудистой реактивности на разных уровнях кровеносного русла позволил оценить степень сохранности компенсаторных механизмов вазорегуляции и косвенно оценить выраженность процессов ремоделирования сердечно-сосудистой системы.
    Основные положения, выносимые на защиту
    1. Функциональное состояние периферического сосудистого русла при системных ревматических заболеваниях характеризуется помимо нарушения общей вазорегулирующей реактивности, снижением сосудодвигательных влияний сосудистого эндотелия, приводящим к нарушению гемодинамики по периферическим сосудам, что сопровождается включением и последующим истощением компенсаторных механизмов.
    2. Характерные типы нарушения реактивности периферического
    сосудистого русла у больных системными васкулитами и
    системными заболеваниями соединительной ткани зависят от
    нозологической принадлежности васкулита, специфических особенностей патологического процесса, активности воспалительного процесса и длительности заболевания.
    3. Изменения реактивности периферического сосудистого русла являются отражением процессов ремоделирования сердечно­сосудистой системы на всех ее уровнях и первоначально носят компенсаторный характер.
    Апробация работы
    По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 5 в центральной печати. Основные положения диссертации представлены на ежегодной научно-практической конференции «проблема тромбозов в ревматологии» (Москва, 2004), на 5 научно-практической конференции «Методы исследования регионального кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2005), на 2 Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно­сосудистой хирургии» (Москва, 2005), на международной конференции «Гемореология в макро- и микроциркуляции» (Ярославль, 2005), на II Всероссийской научной конференции «Микроциркуляция в клинической практике» (Москва, 2006).
    Практическая значимость
    Проведенное исследование продемонстрировало значимость и ценность комплексного подхода к оценке структурно-функционального состояния различных отделов сердечно-сосудистой системы у больных


    и
    системными ревматическими заболеваниями» который позволяет оценить и динамически наблюдать за развитием процессов ремоделирования сердечно­сосудистой системы. Методика определения реактивности плечевой артерии с использованием ультразвукового исследования как отдельно, так и в сочетании с исследованием микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии, позволила оценить состояние вазомоторной функции эндотелия и его резервных возможностей на всем протяжении периферического сосудистого русла.
    Проведение комплекса функциональных проб позволило объективно оценить резервные возможности сосудистой вазорегуляции и степень компенсации имеющихся нарушений, выявить наименее адекватные сосудистые реакции и контролировать динамику сосудистых нарушений на фоне течения болезни.
    Введение результатов исследования в практику
    Метод исследования эндотелий-завнсимой и эндотелий-независимой вазодилатацни плечевой артерии внедрен в работу терапевтического отделения, отделения функциональной диагностики, сосудистой хирургии и профпатологии МКУЗ МСЧ НЯ НПЗ г. Ярославля. Результаты исследования используются при чтении лекций для интернов, ординаторов, слушателей факультета повышения квалификации преподавателей медицинских училищ ЯГМА.
  • Список литературы:
  • Выводы
    1. Функциональное состояние вазомоторной функции эндотелия
    периферических сосудов при системных васкулитах и системных заболеваниях соединительной ткани характеризуется снижением реактивности и резервных возможностей сосудистого русла и
    сопровождается снижением эндотелий-зависимой, эндотелий- независимой вазодилатации, уменьшением коэффициента чувствительности эндотелия к реактивной гиперемии, а также
    изменениями скоростных характеристик кровотока.
    2. Изменения эндотелий-зависимой реактивности наиболее выражены у больных облитерирующим тромбангиитом, узелковым полиартериитом, что сопровождалось низким уровнем постишемической вазодилатации (ЭЭВД<3%), большой частотой вазоконстрикторного ответа плечевой артерии (более 30% случаев), выраженным снижением коэффициента чувствительности эндотелия к реактивной гиперемии.
    3. Уровень ЭЗВД у больных неспецифическим аортоартериитом взаимосвязан с длительностью заболевания (г=0,58), ИКАВ (г=0,81), уровнем ЦИК (г=0,77), у больных облитерирующим тромбангиитом с длительностью заболевания г=-0,47). Вазоспастическая реакция плечевой артерии у больных неспецифическим аортоартериитом коррелирует с общевоспалительными проявлениями в клинике заболевания, увеличением СОЭ (г=0,72), а также с поражением дуги аорты (I и III анатомические типы заболевания) (г=0,89), у больных узелковым полиартериитом - с уровнем ЦИК (г=0,76) и поражением ЦНС (г=0,42), у больных облитерирующим тромбангиитом - с наличием в клинике заболевания поражения сосудов верхних конечностей (г=0,8).
    4. У больных системной красной волчанкой ЭЗВД коррелирует с уровнем антител к нативной ДНК (г=-0,42), а вазоспастическая реакция ПА связана с антифосфолипидным синдромом (г=0,74) и уровнем антител к кардиолипинам, что указывает на влияние аутоиммунных процессов на реактивность эндотелия ПА. Изменения реактивности ПА у больных СКВ может рассматриваться как дополнительный признак активности патологического процесса.
    5. Снижение уровня эндотелий-независимой вазодилатации наиболее характерно для больных неспецифическим аортоартериитом (4,31 ±4,0%), узелковым полиартериитом (2,50±1,46%), системной красной волчанкой (13,33±7,22%) и системной склеродермией (6,82±3,6%). Показатель ЭНВД взаимосвязан с уровнем эндотелий- зависимой вазодилатации, вазоспастическими реакциями сосудистого русла (характерно для больных системной красной волчанкой (г=-0,69) и системной склеродермией), длительностью заболевания (для больных неспецифическим аортоартериитом (г=-0,58), узелковым полиартериитом (г=-0,63) и системной красной волчанкой (г=-0,42).
    6. Нарушение реактивности плечевой артерии необходимо оценивать комплексно: по уровню эндотелий-зависимой вазодилатации и характеру ответа ПА на реактивную гиперемию (адекватный, сниженный, парадоксальный), по уровню ЭНВД (адекватный, сниженный, ареактивный), по изменению формы допплерограммы (сохраненная, измененная) и периоду восстановления кровотока (постепенный, быстрый, двухфазный) и по чувствительности артерии к реактивной гиперемии (понижена, нормальная, повышенная).
    7. Снижение коэффициента чувствительности плечевой артерии к реактивной гиперемии менее 10 может служить самостоятельным критерием нарушения вазорегулирующей функции эндотелия даже при нормальном уровне ЭЗВД. Снижение КЧ выявляется у пациентов вне зависимости от клинической картины и нозологической принадлежности системных васкулитов и системных заболеваний соединительной ткани.
    8. Изменения реактивности плечевой артерии взаимосвязаны с процессами ремоделирования сердечно-сосудистой системы. Наиболее выраженные признаки ремоделирования выявлены у больных неспецифическим аортоартериитом, узелковым полиартериитом, системной красной волчанкой, которые характеризуются утолщением КИМ общих сонных артерий (0,92±0,21 мм, 0,84±0,32 мм, 0,86±0,29 мм, соответственно; р<0,05), гипертрофическими изменениями сердца по данным Эхо-КС. У больных неспецифическим аортоартериитом толщина КИМ связана с уровнем ЭЗВД (г=-0,46), величиной МЖП сердца (г=0,67), у больных узелковым полиартериитом - с уровнем среднего артериального давления (г=0,38), толщиной МЖП сердца (г=0,46) и уровнем ЭЗВД (г=- 0,55). У больных СКВ величина КИМ связана с показателем ЭЗВД (г=- 0,77). *
    9. Изменения реактивности плечевой артерии взаимосвязаны с изменениями микроциркуляции в более дистальных отделах сосудистого русла. Г емодинамически неблагоприятные микроциркуляторные
    - нарушения отражаются на характере спектродопплерограммы кровотока
    по плечевой артерии (изменение показателей V1/V3, V3/V5). Реакция плечевой артерии и микроциркуляторного русла на постишемическую гиперемию носит согласованный характер, что позволяет поддерживать адекватный уровень перфузии и компенсировать нарушения микроциркуляции у больных неспецифическим аортоартериитом, облитерирующим тромбангиитом, узелковым полиартериитом, системной красной волчанкой.



    Практические рекомендации
    Исследование реактивности плечевой артерии с использованием ультразвуковых методик рекомендуется использовать для обследования больных с различными формами системных васкулитов и системных заболеваний соединительной ткани как отдельно, так и в сочетании с исследованием микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии, для оценки состояния вазомоторной функции эндотелия и его резервных возможностей на разных уровнях сосудистого русла.
    Проведение комплекса функциональных проб позволяет объективно оценить резервные возможности сосудистой вазорегуляции и степень компенсации имеющихся нарушений, выявить наименее адекватные сосудистые реакции и контролировать динамику сосудистых нарушений на фоне течения болезни. s
    Комплексная диагностика центральных и периферических звеньев кровообращения в сочетании с исследованием реактивности периферических сосудов должна использоваться для оценки и динамического наблюдения за развитием процессов ремоделирования сердечно-сосудистой системы.


    166
    Список литературы:
    1. Алекперов Р.Т. Классификация микроангиопатии при системной склеродермии. Тер.арх. 2005; 5: 52-56.
    2. Алекперов Р.Т., Вышлова М.А., Балабанова P.M., Фирсов Н.Н. Нарушения реологических свойств крови при системной склеродермии. Тер.арх. 2002; 5: 43-47.
    3. Алекперов Р.Т., Мач Э.С., Вышлова М.А., Ирсов Н.Н. Корреляции
    гемореологическитх нарушений с функциональными изменениями микроциркуляторных сосудов при системной склеродермии. Всероссийская научная конф. «Микроциркуляция в клинической практике». Москва, 2004. Ангиология и сосудистая хирургия. 2004; 10(3): 7-8. t
    4. Алекперов Р.Т., Тимченко А.В., Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли
    альфа при системной склеродермии. Клин.мед. 2003; 81 (12): 4-7­5. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Смагина JI.B. Эндотелий как мишень
    терапевтического воздействия гипотензивной терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа. Кардиология 2004; 44 (11): 55-60.
    6. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. С-П.: Фолиант; 2000.
    7. Балуда М.В., Тлепушков И.К. О диагностике претромботического состояния системы гемостаза. Тромбоз, гемостаз и реология. 2001; 5:19-21.
    8. Баранов А.А., Шилкина Н.П., Насонов E.JI. и др. Антиген фактора Виллебранда при системных васкулитах. Тер.арх. 1993; 5: 15-19.
    9. Баркаган З.С. Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома. М.: «Ньюдиамед»; 2003.
    10. Баете З.А., Елисеева Л.Н., Хуако М.Х., Оранский С.П. Диагностические возможности лазерной допплерографии в оценке эндотелиальной дисфункции при гипертонической болезни. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2005; 4 (1): 26-28.
    11. Васина Е.Ю., Меншутина М.А., Нефедьев С.Н. Реактивность сосудов и дисфункция эндотелия у больных с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей. Всероссийская научная конф. «Микроциркуляция в клинической практике». Москва, 2004. Ангиология и сосудистая хирургия. 2004; 10 (3): 9.
    12. Викентьев В.В., Фомина В.М., Савенко О.А. Дисфункция эндотелия у больных сахарным диабетом второго типа по данным ультразвукового исследования артерий: структурные и функциональные особенности. Мат.5-ой научно-практ.конф.»Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы». Москва; 2003.
    13. Гусева Н.Г., Алекперов Р.Т., Невская Т.А., Раденска-Лоповок С.Г.
    Патология сосудов при системной склеродермии. Вестн. РАМН. 2003; 7:34-38. . s
    14. Демина А.Б., Раденска-Лоповок С.Г., Фоломеева О.М., Эрдес Ш. Причины смерти больных с ревматическими заболеваниями в Москве. Тер.арх. 2005; 4: 77-82.
    15. Дзгоева Ф.У., Кутырина И.М., Мусселиус и др. Дисфункция эндотелия при тяжелых формах острой почеченой недостаточности. Новые подходы к патогенетической терапии. Тер.арх. 2005; 6: 35-39.
    16. Запрягаева М.Е., Мач Э.С. Влияние функции эндотелия на состояние микроциркуляции при некоторых ревматических заболеваниях. Научно-практ.ревматол. 2003; 2: 40.
  • Стоимость доставки:
  • 230.00 руб


ПОИСК ДИССЕРТАЦИИ, АВТОРЕФЕРАТА ИЛИ СТАТЬИ


Доставка любой диссертации из России и Украины