ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНЪЕКЦИОННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ НЕСТЕРОИДНОГО ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ КЕТОПРОФЕНА : ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ І ТЕРАПЕВТИЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ ін'єкційних ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМИ нестероїдних протизапальних засобів НА ОСНОВІ кетопрофен

Краткое описание

61:06-3/988
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «ВСЕРОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ЦЕНТР КАЧЕСТВА И СТАНДАРТИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ДЛЯ ЖИВОТНЫХ И КОРМОВ»
На правах рукописи
СОМОВА Наталья Николаевна ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНЪЕКЦИОННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ НЕСТЕРОИДНОГО ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ КЕТОПРОФЕНА
16.00.04. — Ветеринарная фармакология с токсикологией

Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук
Научный руководитель Кандидат ветеринарных наук Виолин Б.В.
Москва - 2006

СОДЕРЖАНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

4 стр.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

10 стр.

1.1. Боль и воспаление.

10 стр.

1.1.1. Медиаторы боли и воспаления.

14 стр.

1.1.2. Терапия соматической боли при воспалении.

17 стр.

1.2. История НПВС.

27 стр.

1.2.1. Классификация и механизм действия НПВС.

29 стр.

1.3. Перспективы применения НПВС в ветеринарии.

40 стр.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЕДОВАНИЯ.

47 стр.

2.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

47 стр.

2.2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

66 стр.

2.2.1. Специфическая активность кетопрофена в опытах на лабораторных

животных.

66 стр.

2.2.2. Сравнение специфической активности кетопрофена с карпрофеном и

ведапрофеном.

67 стр.

2.2.3. Разработка лекарственной формы препарата

69 стр.

2.2.4. Химико-фармацевтические исследования.

71 стр.

2.2.5. Изучение острой токсичности инъекционной лекарственной формы

кетопрофена.

78 стр.

2.2.6. Определение индекса безопасности и широты терапевтического дей-

ствия.

82 стр.

2.2.7. Изучение субхронической токсичности инъекционной лекарственной

формы кетопрофена на белых мышах.

82 стр.

2.2.8. Изучение субхронической токсичности инъекционной лекарственной

формы кетопрофена на кошках.

85 стр.

2.2.9. Изучение субхронической токсичности инъекционной лекарственной

формы кетопрофена на телятах.

90 стр.

2.2.10. Изучение фармакокинетики инъекционной лекарственной формы кетопрофена в организме животных при парентеральных путях введения
102 стр.
2.2.11. Сроки выведения остаточных количеств кетопрофена из организма

телят после применения инъекционной лекарственной формы

105 стр.

2.2.12. Терапевтическая эффективность инъекционной лекарственной фор­

мы на основе кетопрофена.

106 стр.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

112 стр.

ВЫВОДЫ.

135 стр.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

137 стр.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

138 стр.

ПРИЛОЖЕНИЕ

159 стр.

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы.
Перевод животноводства на промышленную основу привел к значи­тельному изменению биотехнологических параметров содержания, корм­ления и эксплуатации сельскохозяйственных животных. В одних случаях это вызвало уменьшение частоты некоторых заболеваний, в других - появ­ление новых незаразных болезней (38). Например, увеличение количества травм, в том числе ран и ушибов при уменьшении фронта кормления; травм конечностей на щелевых полах; травм при транспортировке и при перегонах; ушибов, растяжений, переломов при подскальзывании и паде­нии при технологических перегруппировках; хронических заболеваний суставов у высокопродуктивных животных (38).
Болезни конечностей (артриты, артрозы, бурситы, синовиты, растяже­ние связок и т.п.) у сельскохозяйственных животных (лошади, крупный ро­гатый скот) наблюдаются довольно часто; по отдельным видам животных они составляют от 10 до 30% от общей заболеваемости животных незараз­ной этиологии. Это наносит значительный экономический ущерб, который складывается из падежа или вынужденного убоя, потери продуктивности или спортивных качеств у лошадей, повышении расходов на лечение (36).
Высокие современные требования, предъявляемые к уровню ветери­нарного обслуживания в области лечения мелких домашних животных (со­бак и кошек), привели к тому, что многие ветеринарные врачи начинают осознавать необходимость принятия концепции адекватного контроля бо­ли, которая позволит снизить до минимума развитие нежелательных по­бочных реакций, осложняющих и удлиняющих процесс выздоровления животного, в т.ч. депрессию и страдание (20, 133).
Острые и хронические боли - ведущий симптом болезней опорно­двигательного аппарата (44, 45, 51) имеют полимодальную природу, вклю­чающую как периферический, так и центральный компоненты (3, 29, 35, 34, 45, 66, 84). На современном этапе в медицине и ветеринарии боль рас­

сматривается, как потенциально контролируемая проблема, с которой не­обходимо бороться.
Учитывая сложную природу болей при заболеваниях опорно­двигательного аппарата, для их подавления используются разнообразные лекарственные средства: опиоиды, глюкокортикостероиды (ГКС), местные анестетики (новокаин, лидокаин) (3, 19, 76, 84, 85).
Однако помимо положительного эффекта применение вышеперечис­ленных лекарственных средств имеет определенные недостатки. Так, на­пример, классические наркотические анальгетики, воздействуя на опреде­ленные структуры нервной системы, помимо аналгезии тормозящим обра­зом влияют на стволовые отделы ЦНС, вызывая состоянии седации, угне­тают дыхание и кровообращение, могут вызывать рвоту у отдельных видов животных (19,20, 76, 177).
Несмотря на высокую противовоспалительную эффективность, ГКС отрицательно влияют на обмен веществ (повышение уровня сахара в крови, нарушение перераспределения жира, электролитного баланса и метаболиз­ма в хрящевой и костной тканях), замедляют процесс регенерации, а при резкой их отмене возможно развитие недостаточности коры надпочечников (76, 79, 85).
Использование местных анестетиков при проведении различных видов анестезий (особенно проводниковой и спинномозговой) требует опреде­ленных знаний и опыта (81).
Поскольку в механизме развития боли и воспаления при заболеваниях опорно-двигательного аппарата участвуют одни и те же медиаторы про- стагландины (ПГ), то с точки зрения патогенеза и механизма действия наи­более обосновано применение нестероидных противовоспалительных ле­карственных средств (НГГВС) (3, 8, 11, 17, 21, 24, 50, 57).
В число разрешенных к применению в ветеринарии НПВС во многих странах входят карпрофен, этодолак, кетопрофен, меклофенамовая кисло­та, мелоксикам (метакам), фенилбутазон, толфенамовая кислота, флуник- син, ведопрофен, нимесулид (8). Однако в России на сегодняшний день нет ни одной зарегистрированной отечественной лекарственной формы НПВС, разрешенной для применения в ветеринарии.
При выборе действующего вещества НПВС мы руководствовались следующими критериями: быстрое наступление анальгетического эффекта, низкая токсичность и хорошая переносимость животными. Среди «несе­лективных» НПВС этим критериям соответствует кетопрофен, который ха­рактеризуется быстрым всасыванием из места введения (42, 54), коротким периодом полужизни (11, 46, 47, 53, 54, 70), отсутствием кумуляции (54), легким проникновением и длительным действием в зоне воспаления (95), наличием центральных анальгетических эффектов (11,42, 86, 91, 95, 104).
Высокая анальгетическая активность кетопрофена была продемонст­рирована в медицине в многочисленных открытых и контролируемых ис­пытаниях, в том числе проведенных в России. По данным Е.Л. Насонова и
Н.В. Чичасовой с соавторами кетопрофен был эффективен у большинства больных ревматоидным артритом и достоверно влиял на все стандартные показатели боли и воспаления (53, 54).
Высокая анальгетическая эффективность кетопрофена нашла под­тверждение при лечении болей различной этиологии у людей: дисменорея, головные, зубные, послеродовые и послеоперационные боли, боли, связан­ные с метастазами злокачественных образований (2, 9, 10, 16, 29, 39, 60, 62, 63, 64, 65, 66, 68).
На основании вышеизложенного нам представляется целесообразным разработать препарат на основе кетопрофена для лечения острых и хрони­ческих воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата, ку­пирования боли различной этиологии и гипертермии у животных.
Внедрению нового нестероидного противовоспалительного препарата в ветеринарную практику должно предшествовать всестороннее изучение его специфической активности, фармакотоксикологических свойств и те­рапевтической эффективности.
Задачи исследования:
1. Изучить специфическую активность кетопрофена на лабора­торных животных.
2. Обосновать состав и разработать инъекционную лекарствен­ную форму кетопрофена.
3. Разработать методы контроля для стандартизации качества ле­карственного средства, изучить его стабильность в процессе хранения и разработать нормативную документацию на инъекционную лекарственную форму кетопрофена.
4. Изучить острую и субхроническую токсичность инъекцион­ной лекарственной формы кетопрофена в опытах на лабораторных живот­ных.
5. Изучить субхроническую токсичность инъекционной лекарст­венной формы кетопрофена в опытах на кошках и телятах.
6. Изучить фармакокинетику кетопрофена в организме лошадей, телят, кошек и собак после введения инъекционной лекарственной формы.
7. Определить сроки выведения остаточных количеств кетопро­фена из организма телят после применения инъекционной лекарственной формы.
8. Изучить терапевтическую эффективность инъекционной ле­карственной формы кетопрофена в клинических условиях.
9. Разработать схему и инструкцию по применению инъекцион­ной лекарственной формы кетопрофена при воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата животных и уменьшения болевых реакций, различной этиологии.
Научная новизна.
Теоретически и экспериментально обоснован состав инъекционной лекарственной формы кетопрофена.
Установлены требования к качеству инъекционной лекарственной формы кетопрофена, определены параметры ее безопасности для живот­ных, описаны фармакокинетика кетопрофена в организме кошек, собак, те­лят и лошадей, подобрана оптимальная схема лечения заболеваний опорно­двигательного аппарата и патологических состояний, сопровождаемых бо­лью и гипертермией.
Практическая ценность работы.
Впервые разработана отечественная инъекционная лекарственная форма НПВС на основе кетопрофена для лечения воспалительных заболе­ваний опорно-двигательного аппарата, а также симптоматического лечения боли и гипертермии различной этиологии у животных.
Разработаны качественные и количественные методы контроля инъек­ционной лекарственной формы кетопрофена. Установлен срок годности лекарственного средства.
Разработана схема применения и нормативная документация на инъ­екционную форму кетопрофена (технические условия, инструкция по при­менению инъекционной формы кетопрофена в ветеринарии).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-теоретическое и экспериментальное обоснование состава инъекци­онной лекарственной формы кетопрофена;
-качественные и количественные методы контроля инъекционной ле­карственной формы кетопрофена;
-результаты изучения специфической активности кетопрофена на ла­бораторных животных и сравнение ее с ведапрофеном и карпрофеном;
-результаты изучения острой и субхронической токсичности лекарст­венной формы в опытах на лабораторных животных;
-результаты изучения субхронической токсичности лекарственного средства на кошках и телятах;
-результаты исследования фармакокинетики кетопрофена после од­нократного введения лошадям, телятам, кошкам, собакам;
-результаты определения сроков выведения остаточных количеств ке- топрофена из организма телят после применения инъекционной лекарст­венной формы кетопрофена;
-результаты изучения терапевтической эффективности лекарственной формы в клинических условиях на собаках и кошках;
-практические предложения по применению инъекционной лекарст­венной формы кетопрофена в ветеринарии.

Список литературы

выводы.
1. Инъекционная лекарственная форма кетопрофена обладает выражен­ным анальгетическим и противовоспалительным действием, при этом анальгези- рующая активность в 6,2 раза преобладает над противовоспалительной и имеет дозозависимый характер.
2. Инъекционная лекарственная форма кетопрофена по параметрам ост­рой токсичности согласно ГОСТ 12.1.007-76 относится к 4-му классу опасности - вещества малоопасные.
3. Инъекционная лекарственная форма кетопрофена обладает большой терапевтической широтой (терапевтический индекс равен 22) и может вызывать ульцерогенный эффект со средней степенью вероятности (индекс безопасности равен 2,3)
4. Инъекционный раствор кетопрофена - лекарственная форма, ста­бильная в течение 3 лет при хранении при комнатной температуре в защищен­ном от света месте, характеризующаяся стандартными количественными и каче­ственными параметрами.
5. Длительное (21-дневное) введение кетопрофена в форме инъекцион­ного раствора в дозе 1/20 ЛД50 не вызывает функциональных изменений в орга­низме мышей. Применение препарата в дозах 1/5 и 1/10 ЛД50 приводит к нару­шению компенсаторно-приспособительных способностей животных и измене­нию детоксицирующей функции печени.
6. Инъекционная форма кетопрофена относится к препаратам со слабой кумуляцией (коэффициент кумуляции - 5,27).
7. Длительное (21-дневное) введение инъекционной лекарственной формы кетопрофена кошкам в дозах 2 и 6 мг/кг вызывает дозозависимое угнете­ние деятельности костного мозга, билирубинемию, нарушение функции ЖКТ, восстанавливающиеся через 30 дней после отмены препарата.
8. Длительное введение (21-дневное) инъекционной формы кетопрофена телятам в дозах 3 и 9 мг/кг вызывает дозозависимые структурные изменения пе­чени и почек, выявляемые гистологическим анализом, а также тромбоцитопению при применении в дозе 9 мг/кг массы тела.

9. Кетопрофен после однократного парентерального введения инъекци­онного препарата кошкам, собакам, телятам и лошадям быстро всасывается из места введения, в течение 20-30 минут достигая максимальной концентрации в плазме крови животных, характеризуется малым объемом распределения в пе­риферических тканях и быстрой элиминацией.
10. Остаточные количества кетопрофена полностью выводятся из орга­низма телят через 5 суток после окончания применения препарата
11. Инъекционная форма кетопрофена является эффективным лекарст­венным средством при лечении воспалительных заболеваний опорно­двигательного аппарата животных, а также купирования боли и гипертермии различной этиологии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ
1. В результате проведенных исследований разработано и предложено для использования в ветеринарии новое инъекционное нестероидное противовоспа­лительное лекарственное средство на основе кетопрофена для лечения воспали­тельных заболеваний опорно-двигательного аппарата, купирования боли и ги­пертермии у животных.
2. Материалы и методы нашли отражение в разработанной нормативной документации (технические условия ТУ 9328-036-47611900-2006 «Флексопро- фен раствор для инъекций» и инструкция по применению Флексопрофена), ко­торая передана для регистрации в Российской Федерации в Россельхознадзор.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
1. Абелев Г.И. Воспаление. // Соровский образовательный журнал. -
1996. - №5. - Сайт Интернета: http://sarcoidosis.by.ru/likes/inflammation.him.
2. Айламазян Э.К., Ниаури Д.А., Зиятдинова Г.М. Клинико­экономическое обоснование применения кетонала с целью обезболивания после эндоскопических вмешательств в гинекологии. // Российский вестник акушера- гинеколога. - 2002. - № 6. - С. 51-53.
3. Ананьева Л.П. Симптоматическая терапия боли при ревматических заболеваниях. // Consilium medicum. - 2002. -Том 04. - № 8. - С. 416-426.
4. Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А., Либерман С.С., Любимов Б.И., Ру­даков А.Г., Верстакова О.Л. Методические рекомендации по изучению общеток­сического действия фармакологических средств. // Материалы фамкомитета РФ. - 1997. - Сайт Интернета: http://www.medline.rU/public/fund/pharmcom/3.phtml
5. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Побочные эффекты НПВС. - 2003. - Сайт Интернета: www.nedug.ru/lib/lit/farm/01oct/farm83/partl2- 1181.htm
6. Беленький МЛ. Элементы количественной оценки фармакологиче­ского эффекта. - Л.: Медгиз. - 1969. - с. 71-92
7. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармако­логия и фармакотерапия: Руководство для врачей. - М.: Универсум Паблишинг,
1997.
8. Будсберг С. Современное состояние и направления в применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП) для лечения остео­артритов у собак.// WALTHAM FOCUS. - 1999.- Том. 9, № 3.- С.26-31.
9. Буров Н.Е. Анальгезия послеоперационного периода. // Русский ме­дицинский журнал. - 2003. - Том 11. - № 21. - Сайт Интернета: http:// www.rmi.ru / rmi/ til/n21/ 1172.htm
10. Ветшев П.С., Ветшев М.С. Принципы анальгезии в раннем после­операционном периоде. // Хирургия. - 2002. - № 12. - С. 49-52.

11. Вознесенский А.Г. Клиническая фармакология нестероидных проти­вовоспалительных средств. Волгоград. - 1999. - Сайт Интернета:
http://www.Volgadmin.ru./archiv/4/l.htm и www.msn.net.ru.
12. Гельфанд Б.Р., Кириенко П.А., Черниенко Л.Ю. Послеоперационная
# анальгезия. // Русский медицинский журнал. - 2003. - Том 11. - № 12. - Сайт Ин­
тернета: www.rmi.ru/rmj/tl 1/п! 2/707 .htm
13. Галкин Б.Н., Головенко Н.Я., Осетров В.Е., Баранинова И.Е., Фи­
липпова Т.О. Антитоксические свойства аргинина. //Сучасш пробл. токсикол. (Соврем, пробл. токсикол.) - 2003 - № 1. - Сайт Интернета:
http://www.medved.kiev.ua/arhiv_mg/st_2003/03_l_l5.htm. Рус.
14. Граник В.Г. Метаболизм L-аргинина (обзор). // Химико­
фармацевтический журнал. - 2003. - Том 37. - № 3. - С. 3-20.
® 15. Гугоннар М., Леблонд А., Кадоре Ж-Л., Когни М., Тронси Э. Оценка
болевой реакции и ее устранение у домашних плотоядных (данные анкетирова­ния). // Ветеринар. - 2002. - № 2. - С. 30-33.
16. Дадвани С.А., Ветшев П.С., Шулутко А.М., Продков М.И. Совре­менные принципы анальгезии в раннем послеоперационном периоде. - Желчно­каменная болезнь. М.: Издательский дом Видар-М. - 2000.
17. Данилевская Н.В. Нестероидные противовоспалительные препараты
® и их использование в практической ветеринарии. // Ветеринар. - 2000. - №4. - С.
34-37.
18. Джордж Л.В. Анальгезия сельскохозяйственных животных. // Рос­сийский ветеринарный журнал. СХЖ. - 2005. - № 2. - С. 27-30.
19. Дональд К.Пламб Фармакологические препараты в ветеринарной медицине. М.: Аквариум. - 2002. - С. 11-12; 452-455; 526-529.
20. Дункан Б., и др. Предоперационная анальгезия - опиоиды и несте­роидные противовоспалительные препараты.// WALTHAM FOCUS. - 2000. - Том
10. -№1.-С. 2-9.

21. Елесин А.В., Тонких Н.А., Максимова JI.H. Опыт применения кето-
профена при заболеваниях опорно-двигательного аппарата у собак. // Ветери­нарная клиника. - 2004. - №3. - Сайт Интернета:
http://uralbiovet.url.ru/vClinic/2004/200403b.htm
22. Жуленко В.Н., Рабинович М.И., Таланов Г.А. Ветеринарная токси­кология. М.: Колос. - 2004.
23. Журавлева И.А., Мелентьева И.А., Виноградова Н.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии. // Клин. мед. - 1997. - Том 75. - № 4. - С. 18-21.
24. Зборовский А.Б., Заводовский Б.В., Зборовская И.А. Современные проблемы негормональной анальгетической терапии в ревматологии. // Научные публикации. - 2002. - Сайт Интернета: http://www.hemofarrn.ru/Publications/8-
l.htm.
25. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Влияние анальгетиков на слизистую оболочку желудка и состояние печени. // Клиническая фармакология и терапия. -2003.-№12(1).-С.57-60
26. Каган Ю.С. Общая токсикология пестицидов. - Киев: Здоровья. - 1981.-С. 22-25, 31-33.
27. Камчатнов П.Р. Современные подходы к ведению больных с болью в спине // Consilium medicum. - 2004. - Том 06. - № 8. - Сайт Интернета: http://www.consilium-medicum.com/media/consilium/04_08/557.shtml
28. Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. - Ростов-на-Дону. - «Феникс». - 2001.
29. Кириенко П.А., Гельфанд Б.Р., Леванович Д.А. и др. Сравнительная оценка эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов, при­меняемых для послеоперационного обезболивания. // Consillium medicum., Хи­рургия. - 2002. - №2. - Сайт Интернета: http://www.rmj.ru/rmj/tl l/n7/395.htm
30. Козинец. Г.И. Интерпретация анализов крови и мочи и их клиниче­ское значение. М.: Триада-Х. - 1998.
31. Кривошапкин A.JI. Физиология боли. Современные концепции и ме­ханизмы. Обзор иностранной литературы. // Сайт Интернета: www.painstudy.ru
32. Крючков А.Н. Физиологический стереотип воспаления (к вопросу о сущности и биологическом значении воспаления).// Медициский журнал России.
- 1998. - № 1-2. — С.132-135.
33. Кукес В.Г., Сычев Д.А. Клиническая фармакология ненаркотических анальгетиков. // Клин. Фармакология и терапия. - 2002. - Том 11. - № 5. С. 73-78.
34. Кукушкин М.Л., Решетняк В.К. Механизмы возникновения острой боли и хронических болевых синдромов.// Materia Medica. - 1997. - Том 3. - №15.
- С. 5-22.
35. Кукушкин M.JL, Решетняк В.К. Механизмы патологической боли. //
Русский анестезиологический сервер. - 2000. - Сайт Интернета:
http://www.rusanesth.com/publ/st pain2.htm
36. Лебедев A.B., Лукьяновский В.А., Семенова Б.С. Общая ветеринар­ная хирургия. М.: Колос. - 2000. - С. 99-101.
37. Лившиц В.М., Сидельникова В.И. Биохимические анализы в клини­ке. М.: Медицинское информационное агентство. - 1998.
38. Лукьяновский В.А. О классификации травматизма сельскохозяйст­венных животных. //Ветеринария.- 1987. - № 10. - С. 47-49.
39. Любарский Ю.В., Лернер Г .Я. Вопросы анальгезии в урологической
практике. // Вестник урологии. - 2003. - Сайт Интернета:
http://www.tokb.ru/sergery/urology/vesturo/STATYA12.HTM
40. Лютинский С.И. Патологическая физиология сельскохозяйственных животных. М.: Колос. - 2001. - С.138-166.
41. Малкоч A.B., Майданник В.Г., Курбанов Э.Г. Физиологическая роль оксида азота в организме (Часть 1) // Нфрология и диализ. - 2000. - Том 2. - № 1-
2. Сайт Интернета: http://nephro.ru/magazine/article.php?id=4972
42. Марусенко И.М., Везикова Н.Н., Игнатьев Преимущества Кетонала при лечении пожилых пациентов с остеоартрозом и сопутствующей артериаль­ной гипертонией. // Русский медицинский журнал. - 2004. - Том 12. - № 6. - Сайт Интернета: www.rrni.ru/rmi/tl 2/п6/415.htm
43. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики. - М.: Издательский дом «Гэотар-мед». - 2002.
44. Насонов E.JI. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой. // Клиническая фармакология и терапия, 2003. - № 12 (1). - С.64-69.
45. Насонов E.J1. Анальгетические эффекты нестероидных противовос­палительных препаратов при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: ба­ланс эффектисности и безопасности.// Consilium Medicum. - 2001. - Том 3, № 5. Сайт Интернет: www.consilium-medicum.com/media/consilium/01 05/209.shtml
46. Насонов E.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). - М.: Анко. -2000. - С. 262.
47. Насонов E.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты. // Русский медицинский журнал. - 1999. - Том 7. - №8. - Сайт Интернета: www.rmi.ru /rmj/t7/n8/9.htm
48. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения. // Русский медицинский журнал. - 2001. - Том 9. - № 7-8. - Сайт Интернета: www.rmi.ru /rmj/t9/n7-8/265.htm
49. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ-:2: решенные и не­решенные проблемы. // Клин. Фармакология и терапия. - 2000. - №1. С. 57-64.
50. Насонов Е.Л., Лебедев О.В. Нестероидные противовоспалительные
препараты: механизм действия и клиническое применение в ревматологии. // Провизор. - 1998. - №3. - Сайт Интернета:
www.provisor.com.ua/archive/1998/N3/nester.htm
51. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Фармакотерапия боли: взгляд ревмато­лога. // Consilium medicum. - 2000. - Том 2. - № 12. - С. 509-514.

52. Насонов E.JI., Цветкова Е.С., Тов Н.Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека. // Тер. арх. - 1998.- № 5. - С. 8-14.
53. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Кетопрофен: новые аспекты примене- # ния в клинической практике. // Российская ревматология. - 1999. - №3 - С. 9-16.
54. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Шмидт Е.И. Перспективы применения неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов (на примере кетопрофена) и селективных ингибиторов ЦОГ-2 в клинической практике. // Русский медицинский журнал. - 2002. - Том 10. - № 22. - Сайт Интернета: http://www.iTni.ru/rrm7tl 0/п22/1014.htm.
55. Насонов H.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты. // Русский медицинский журнал. - 1999. - Том 7. - № 8. - Сайт Интернета:
ф http:// www.rmj.ru/ rmjV t7/ п8/ 9.htm
56. Насонова В.А. Клиническая оценка нестероидных противовоспали­тельных препартов в конце XX века. // Русский медицинский журнал. - 2000. - Том. 8. - № 17. - Сайт Интернета: http:// www.rmi.ru / rmj/18/ nl 7/ 714.htm
57. Насонова B.A., Сигидин Я.А. Патогенетическая терапия ревматиче­ских заболеваний. М.: Медицина. - 1985.
58. Никода В.В. Послеоперационная боль: применение нестероидных ® противовоспалительных средств. // Фармацевтический вестник. - 2003. - № 13
(№164). - Сайт Интернета:
http://www.pharmvestnik.ru/issues/0164/documents/0164_006.htm
59. Новиков Г.А., Вайсман М.А., Прохоров Б.М. и др. Кетонал в лече­нии болевого синдрома у пациентов с распространенными формами злокачест­венных новообразований. // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2002. - №
3. -С. 48-51.
60. Нурмухаметова Е. Сравнительная эффективность кетопрофена и па­рацетамола при лечении острого приступа мигрени. // Русский медицинский

журнал. - 1998. - Том 6. - № 18. - Сайт Интернет: http:// www.rmi.ru / rmj/16/ ni 8/ nevro.htm
61. Овечкий A.M., Карпов И.А., Люоеев C.B. Послеоперационное обез­боливание в абдоминальной хирургии: новый взгляд на старую проблему. // Анестезиология и реаниматология. - 2003. - № 5
62. Овечкин А. М, Гнездилов А. В, Арлазарова H. М. и др. Предупреж­дающая аналгезия: реальная возможность профилактики послеоперационного болевого синдрома. //Анест. и реаниматол.- 1996. - №4. - С. 35—39.
63. Овечкин А.М., Гнездилов A.B., Морозов Д.В. Лечение и профилак­тика послеоперационной боли. Мировой опыт и перспективы. // Отдел анесте­зиологии и интенсивной терапии Центрального НИИ протезирования РФ. - Мо­сква. - 2000. - Сайт Интернета: www.nedug.ru
64. Осипова H.A. Абузарова Г.Р. Лечение хронической боли у инкура- бельных онкологических больных в домашних условиях. // Врач. - 2002. - №4. - С.7-9.
65. Осипова Н.А. Системная фармакотерапия хронического болевого синдрома в онкологии. // Современная Онкология. - 2003. - Том 05. - №2. Сайт Интернета: www.con-med.ru
66. Осипова H.A., Береснев В.А., Ветшева М.С., Долгополова Т.В. Ке- топрофен (кетонал) - средство профилактики и лечения послеоперационной бо­ли. // Анестезиология и реаниматология. - 1999. - №6. — С,
67. Поленов С.А. Окись азота в регуляции функции желудочно- кишечного тракта. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологи, коло- проктологии. - 1998. - № 1. - С. 53-60.
68. Прилепская В.Н., Куземин A.A. Малые хирургические операции в амбулаторных условиях и вопросы обезболивания. // Гинекология. - 2001. -Том
3. - №6. - Сайт Интернета: http://con-med.rU/media/gynecology/01 06/219.shtml.
69. Решетняк В.К., Кукушкин М.Л. Патофизиология боли при воспале­нии. // Русский медицинский журнал. - 2004. - Том 12. - № 12. - Сайт Интернета: www.rmi.ru/rmi/tl2/n21/1239.htm.
70. Рубцова Е.Р. Неопиоидные анальгетики и нестероидные противо­
воспалительные средства. // Медицинский вестник. - 26 апреля 2004. - №12 (283) (08-9 полоса).- Сайт Интернета:
http://www.medvestnik.ru/Gazeta/2004/12/p0809.html
71. Рудык Ю.С., Пивоваров С.Н., Педан Н.В. Эффективность и перено­симость препарата дексалгин (декскетопрофена тометамол) в лечении больных с остеохондрозо позвоночника с корешковым синдромом. // Мисцтецтво лжувания. - 2004. - № 6 (12). - Сайт Интернета: http://www.m-
l.com.ua/issues.php?aid=294.
72. Сапрыкин В.П. Ключевой вопрос теории воспаления. // Медицин­ский журнал России. - 1998. - №1-2. - С. 12-20.
73. Семенов Б.С., Лебедев A.B. Частная ветеринарная хирургия. - М.: Колос. - 1997.-с. 190.
74. Сергеев. П.В., Шимановский Н.Л., Гуревич. К.Г. Теоретическая и практическая фармакокинетика. Методические разработки. - Москва. - 2003.
75. Синев Д.Н., Марченко Л.Г., Синева Т.Д. Справочное пособие по ап­течной технологи лекарств. - Санкт-Петербург: Невский диалект. - 2001.
76. Соколов В.Д. Фармакология. - М.: Колос. - 1997.
77. Сомова H.H. Виолин Б.В. Специфическая активность инъекционной формы кетопрофена 10% в опытах на лабораторных животных. // Аграрная нау­ка.-2004.- №10.-С. 28-30.
78. Стентон Гланц. Медико-биологическая статистика. - М.: Практика. - 1999.
79. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Глюкокортикоидные препараты. //Методическое пособие. НИИАХ СГМА. - 2000 - 2005. - Сайт Интернета: http://www.antibiotic.ru/rus/all/metod/gk/
80. Страчунский JI.C., Козлов С.Н. Нестероидные противовоспалитель­ные средства. // Методическое пособие. НИНАХ СГМА 2000 - 2005 .- Сайт Ин­тернета: http://www.antibiotic.ru/rus/all/metod/npvs/npvs.shtml
81. Тронси Е., Дисс Н., Купат П., Кювейез С., Женевуа Ж.-П. Локо- региональная анестезия у домашних плотоядных. // Ветеринар. - 2001. - №4. - С. 36-38.
82. Уиллард М., Тведтен Г., Торнвальд Г. Лабораторная диагностика в клинике мелких домашних животных. М.: Аквариум. - 2004.
83. Ушкалова Е.А. Нестероидные противовоспалительные лекарствен­ные средства - новый взгляд на эффективность и безопасность.// Фарматека. - 2004.-№7.-С. 26-33.