НОВИЙ АНТИМІКРОБНИЙ ПРЕПАРАТ БОРОЦИН 4 % ПРИ КОЛІБАКТЕРІОЗІ І САЛЬМОНЕЛЬОЗІ ПТИЦІ : НОВЫЙ антимикробный препарат БОРОЦИН 4% ПРИ Колибактериозе и сальмонеллезе ПТИЦЫ

Краткое описание

Національний аграрний університет
ДЕРЖАВНИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ КОНТРОЛЬНИЙ ІНСТИТУТ ВЕТЕРИНАРНИХ ПРЕПАРАТІВ ТА КОРМОВИХ ДОБАВОК
На правах рукопису

Музика ВІКТОР ПАВЛОВИЧ

УДК 619:615.777/.779:616.933.1:636.5

Новий антимікробний препарат бороцин 4 %
при колібактеріозі і сальмонельозі птиці

16.00.08 епізоотологія та інфекційні хвороби

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата ветеринарних наук

Науковий керівник: Литвин Володимир Петрович
доктор ветеринарних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України.

Київ - 2003

З М І С Т

Перелік умовних скорочень..........................4

Вступ.......................................................................................................................5

Розділ 1 ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ.........................................................10
1.1. Розповсюдження колібактеріозу і сальмонельозу птиці .........................10
1.2. Антибіотикорезистентність мікроорганізмів при терапії захворювань
птиці колібактеріозом та сальмонельозом............................12
1.2.1. Генетичні основи резистентності мікроорганізмів до антибіотиків........17
1.3. Шляхи запобігання розвитку і подолання антибіотикорезистентності......20
1.4. Застосування препаратів фторхінолонового ряду при
колібактеріозі і сальмонельозі птиці.................................................................26
1.5. Антимікробна активність та механізм дії офлоксацину...........................34
Розділ 2 ВЛАСНІ ДОСЛІДЖЕННЯ........................................41
2.1. Матеріали і методи дослідження.............................................................41
2.2. Результати досліджень.....................................................48
2.2.1. Епізоотична ситуація щодо колібактеріозу і сальмонельозу птиці
в Україні....................................49
2.2.2. Розроблення і виготовлення лікарської форми препарату
бороцин 4 % фторхінолонового ряду для лікування колібактеріозу
і сальмонельозу птиці..............................................................56
2.2.3. Визначення терапевтичної ефективності препарату бороцин 4%
на експериментальній моделі білих мишей, заражених
збудниками колібактеріозу і сальмонельозу .........................................................65
2.2.4 Вивчення мінімально порогової концентрації (МПК) та
спектру антибактеріальної дії бороцину 4 % порівняно з найбільш
широко застосовуваними в ветеринарній медицині антибіотиками...............66
2.2.5 Визначення токсикологічних параметрів бороцину 4 %
на лабораторних тваринах і птиці...............................................................72
2.2.6. Вплив бороцину 4 % на гематологічні, біохімічні показники
крові та неспецифічну резистентність птиці....................................................74
2.2.7. Вплив препарату бороцин 4 % на ефективність вакцинації птиці проти
ньюкаслської хвороби ........................................................79
2.2.8. Вивчення стабільності препарату бороцин 4 %
при довготривалому зберіганні..........................................................80
2.2.9. Визначення терапевтичної ефективності бороцину 4%
при колібактеріозі та сальмонельозі птиці....................................................90
2.2.10. Розрахунок економічної ефективності застосування
препарату бороцин 4 % при колібактеріозі та сальмонельозі птиці..................96
Розділ 3 ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ......................99
ВИСНОВКИ......................105
ПРОПОЗИЦІЇ виробництву.......................107
СПИСОК використаних джерел.................................................108
ДОДАТКи......................................133

перелік умовних позначень
АлАТ аланінова трансаміназа;
АсАТ аспарагінова трансаміназа;
ВСА вісмут сульфіт агар;
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія;
ВАК вища атестаційна комісія;
ДНДКІ Державний науково-дослідний контрольний інститут;
ДР діюча речовина;
Д дослідна група;
К контрольна група;
ЛД (DL) - летальна доза;
МПА - м’ясо пептонний агар;
МПБ м’ясо пептонний бульйон;
МЧ мікробне число;
НАУ - Національний аграрний університет;
НМ нанометр;
РА реакція аглютинації;
РП реакція преципітації;
СМ-1 обернені сантиметри;
ФАН фагоцитарна активність нейтрофілів;
ФІ фагоцитарний індекс;
ФЧ фагоцитарне число;
ШОЕ швидкість осідання еритроцитів;
D оптична густина.

ВСТУП
Актуальність теми. Розвиток ринкових відносин і зміна прав на власність в державі істотно вплинули на структуру та ведення тваринництва і, зокрема, птахівництва. Самостійність в діяльності птахогосподарств призвела до зменшення на початок 2000 року на 50-60% поголів’я в порівнянні з 1990 роком. Одночасно в Україну тільки в 1999 році на птахофабрики із зарубіжних країн завезено 20960000 штук інкубаційних яєць та 9930700 добових курчат [19, 39].
За умов недостатньої кількості виробництва власних якісних кормів і антимікробних препаратів, спостерігається тенденція до поширення інфекційних хвороб. Серед захворювань птиці, особливо молодняку, найчастіше реєструється захворювання колібактеріозом та сальмонельозом. За результатами досліджень ряду авторів [4, 39, 69, 249], від хворої птиці різних видів виділено більше 193 сероварів умовно-патогенних кишкових паличок і понад 200 сероварів сальмонел. Окремі з них причетні до спалахів харчових токсикоінфекцій у людей [19, 60, 138, 206]. У комплексі заходів боротьби з зазначеними збудниками інфекцій важливим напрямом є розробка і впровадження у виробництво нових ефективних антибактеріальних препаратів, які на відміну від антибіотиків та сульфаніламідів, здатні блокувати активність ферменту ДНК-гірази патогенного мікроорганізму, що призводить до його загибелі [9, 11, 17, 42, 98, 113, 150, 199].
Тому, одним з перспективних та економічно обґрунтованих напрямків у ветеринарній медицині є розробка та впровадження препаратів фторхінолонового ряду, виготовлених з вітчизняної сировини, собівартість яких нижча порівняно з аналогами зарубіжного виробництва.
Виходячи з вищенаведеного та враховуючи досвід застосування препаратів групи фторхінолонів у багатьох розвинутих країнах світу, ми розробили та впровадили у ветеринарну практику вітчизняний препарат бороцин 4 % для боротьби із збудниками колібактеріозу і сальмонельозу птиці.
Питання про можливість розробки та застосування у ветеринарній медицині препаратів на основі офлоксацину для профілактики та лікування інфекційних захворювань, за даними зарубіжної літератури, є маловивченим, а в Україні розробляється вперше, що і зумовлює теоретичну та науково-практичну актуальність досліджень такого плану.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисерта-ційна робота є окремим самостійним фрагментом наукової програми ДНДКІ ветпрепаратів за період 1996-2000 років: Розробити (вдосконалити) і впровадити у виробництво методи контролю, провести порівняльну оцінку ефективності препаратів для профілактики і лікування акушерських, гінекологічних, шлунково-кишкових та респіраторних захворювань сільськогосподарських тварин” (номер держреєстрації 0198U007874).
Мета і задачі дослідження. Провести аналіз епізоотичної ситуації розповсюдження колібактеріозу і сальмонельозу птиці в Україні, розробити, вивчити та впровадити у виробництво новий препарат фторхінолонового ряду бороцин 4 %.
Для досягнення цієї мети необхідно було вирішити такі завдання:
1. Вивчити епізоотичну ситуацію в Україні щодо розповсюдження захворювання птиці колібактеріозом і сальмонельозом за останні 10 років.
2. На основі офлоксацину, ресинтезованого ВАТ Бориславський НДІ Синтез”, розробити і виготовити лікарську форму препарату бороцин 4 %.
3. Визначити терапевтичну ефективність препарату бороцин 4 % на моделі експериментального колібактеріозу і сальмонельозу на білих мишах.
4. Встановити мінімальну порогову концентрацію (МПК) та спектр антимікробної дії бороцину 4 % порівняно з антибіотиками, які застосовуються у ветеринарній медицині.
5. Вивчити токсикологічні параметри бороцину 4 % на лабораторних тваринах і птиці
6. Дослідити вплив препарату бороцин 4 % на окремі показники неспецифічної резистентності, гематологічні і біохімічні зміни в крові птиці.
7. Дослідити стабільність препарату бороцин 4 % при тривалому зберіганні.
8. Визначити терапевтичну, економічну ефективності та провести порівняльну оцінку антимікробної дії бороцину 4 % при колібактеріозі і сальмонельозі птиці з препаратами групи фторхінолонів вітчизняного та зарубіжного виробництва.
9. Розробити нормативну документацію на препарат бороцин 4 % для профілактики та лікування колібактеріозу і сальмонельозу птиці.
Об’єкт дослідження: збудники колібактеріозу та сальмонельозу, здорова і хвора птиця, препарат бороцин 4 %.
Предмет дослідження: епізоотична ситуація по колібактеріозу і сальмонельозу птиці в Україні, розробка та виготовлення лікарської форми бороцину 4 %, бактерицидна та бактеріостатична дія препарату, гостра токсичність та кумулятивні властивості препарату, гематологічні та біохімічні зміни показників крові організму птиці за введення препарату в терапевтичній дозі, стабільність та терапевтична ефективність препарату при колібактеріозі та сальмонельозі птиці
Методи дослідження: епізоотологічні, клінічні, лабораторні (мікробіологічні вивчення чутливості мікроорганізмів до антибіотиків різних груп та бороцину 4 %, визначення бактерицидної та бактеріостатичної концентрації бороцину 4 %; серологічні серотипізація збудників колібактеріозу та сальмонельозу; гематологічні визначення гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, лейкограми, гематокриту; біохімічні - вміст загального білка, білкових фракцій, глюкози, лужної фосфатази, активність АсАТ та АлАТ; імунологічні визначення кількості лімфоцитів, визначення фагоцитарної активності нейтрофілів і інтенсивності фагоцитозу; фармакотоксикологічні визначення гострої токсичності та кумуляції препарату).
Наукова новизна одержаних результатів. Уперше в Україні ресинтезовано із вітчизняної сировини діючу речовину - офлоксацин, на основі якої виготовлено лікарську форму препарату фторхінолонового ряду - бороцин 4 % оральний розчин, який має високу бактерицидну активність до антибіотикорезистентних сероварів мікроорганізмів. Визначено його терапевтичну ефективність при захворюванні птиці колібактеріозом та сальмонельозом. Встановлено його мінімальну порогову концентрацію та спектр антибактеріальної дії порівняно з найширше використовуваними у практиці ветеринарної медицини антибіотиками. Вивчено епізоотичну ситуацію по даних захворюваннях за останні 10 років. Встановлено токсикологічні параметри бороцину 4 % та визначено його вплив на гематологічні, біохімічні, імунологічні показники крові у птиці.
Практичне значення одержаних результатів. Для профілактики і лікування колібактеріозу та сальмонельозу птиці розроблено високоефективний препарат фторхінолонового ряду бороцин 4 %, виробництво якого налагоджено з вітчизняної сировини в Україні і вартість його є нижчою порівняно з аналогами зарубіжного виробництва. Розроблено схему застосування і визначено оптимальну дозу бороцину 4 % при лікуванні інфекційних захворювань птиці. Застосування препарату в умовах інтенсивного птахівництва в Україні суттєво знижує збитки, які завдаються птахогосподарствам при спалахах колібактеріозу і сальмонельозу птиці. Економічна ефективність на 1 грн. затрат склала від 1,2 до 3,2 грн.
На основі результатів проведених досліджень розроблені технічні умови на препарат Бороцин-4 % розчин для ветеринарної медицини” (ТУ У 46.15.577-2001), на діючу речовину Офлоксацин субстанція для ветеринарії” (ТУ У 46.15.559-2001), які затверджені Державним департаментом ветеринарної медицини Міністерства аграрної політики України 05.03.2001 р. Розроблена та затверджена Настанова щодо застосування препарату бороцин
4 % для ветеринарної медицини” та отримано патент на винахід Антибактеріальний препарат Бороцин” №49889 від 15.10.2002 р.
Особистий внесок здобувача. Здобувач самостійно проводив пошук і аналіз даних літератури, виконував всі лабораторні та виробничі експерименти на лабораторних тваринах і птиці щодо застосування препарату бороцин 4 % при захворюваннях колібактеріозом та сальмонельозом. Проводив аналіз експериментальних даних та статистичну обробку результатів досліджень [94], розробив схему застосування препарату. Токсикологічні дослідження проводив разом із співробітниками лабораторії фармакології і токсикології ДНДКІ ветпрепаратів. Дисертантом розроблено технічні умови та настанову щодо застосування препарату бороцин 4 %.
Апробація роботи. Матеріали дисертації доповідались на наукових конференціях професорсько-викладацького складу та аспірантів Національного аграрного університету (м. Київ, 1997-2002 рр.); на вчених радах ДНДКІ ветпрепаратів (м. Львів, 1996-2002 рр.); на науково-технічних радах Державного департаменту ветеринарної медицини України з 1996 по 2002 роки; на науково-теоретичній конференції молодих учених та аспірантів, присвяченій 175-ій річниці з дня народження Т.Г.Шевченка, (м. Кам.-Подільський, 1998 р.), на Австрійсько-Українському симпозіумі (м. Відень, 1999 р.); на науково-виробничій конференції Сумського державного аграрного університету (м. Суми, 1999 р.); на ІІІ Міжнародному симпозіумі Україна-Австрія Сільське господарство: наука і практика” (м. Чернівці, 2000 р.); на Міжнародному Російсько-Українсько-Фінському симпозіумі (м. Санкт-Петербург, 2000 р.); на Міжнародних науково-практичних конференціях Львівської академії ветеринарної медицини ім. С.З.Гжицького (м. Львів, 2000-2002 рр.).

Публікації. Результати дослідження за темою дисертаційної роботи висвітлені в 10 наукових працях, які опубліковані у збірнику Науковий вісник Національного аграрного університету” (1), журналі Ветеринарна медицина України”(2) науковому віснику Львівської державної академії ветеринарної медицини ім. С.З.Гжицького (2), віснику Сумського державного аграрного університету (1) та матеріалах конференцій (4), одержано патент на винахід.

Список литературы

ВИСНОВКИ

1. У дисертації теоретично та експериментально обгрунтовано необхідність розробки нового вітчизняного антибактеріального препарату бороцин 4 % для боротьби та профілактики захворювань птиці колібактеріозом і сальмонельозом. Визначено етіологічну структуру та спектр збудників колібактеріозу і сальмонельозу у птахогосподарствах України. Вивчено бактерицидні, токсичні, кумулятивні, імунологічні властивості, гематологічні і біохімічні показники крові птиці та терапевтичну ефективність нового ресинтезованого антимікробного препарату бороцин 4 %.
2. За результатами проведеного епізоотологічного моніторингу встановлено, що найбільш поширеними інфекційними бактеріальними хворобами серед птиці за 1991-2001 роки залишаються колібактеріоз і сальмонельоз. Найвищий відсоток захворювання птиці колісальмонельозами зареєстровано в період з 1991 по 1994 роки. Серед патогенних сальмонел виділяються S. gallinarum-pullorum (33,8 %), S. typhimurium (24,8 %), S. enteritidis (15,3 %), які небезпечні і для людини.
3. Уперше в Україні ресинтезовано із вітчизняної сировини діючу речовину офлоксацин, на основі якої виготовлено лікарську форму препарату фторхінолонового ряду - бороцин 4 %.
4. Встановлено, що E. coli, S. pullorum-gallinarum, S. enteritidis є найбільш високочутливими до бороцину 4 % та байтрилу порівняно з гентаміцином, канаміцином, стрептоміцином, лінкоміцином, тетрацикліном та іншими антибіотиками.
Мінімальна бактеріостатична дія бороцину 4 % становить: для E.coli 1,5 мкг/мл; Micrococcus flavus 3 мкг/мл; Micrococcus luteus 1,5 мкг/мл; Staph. aureus 3 мкг/мл; S. рullorum 1,5 мкг/мл;
Мінімальна бактерицидна дія препарату бороцин 4 % відповідно становить: для E. coli 3 мкг/мл, Micrococcus flavus 7 мкг/мл; Micrococcus luteus 7 мкг/мл; Staph. aureus 7 мкг/мл; S. pullorum 3 мкг/мл.
5. Бороцин 4 % не є токсичним при введенні лабораторним тваринам та птиці. Середньосмертельна доза становила більше 5000 мг/кг маси тіла. Згідно з класифікацією хімічних речовин за ступенем небезпечності препарат належить до 4-го класу токсичності (малотоксичні речовини), а у перерахунку на діючу речовину офлоксацин до 3-го класу токсичності (помірно токсичні речовини).
Коефіцієнт кумуляції для птиці склав 4,43, а для щурів 8,25 одиниць, що свідчить про слабко виражені властивості бороцину 4 % до кумуляції.
6. Бороцин 4 % в терапевтичних дозах 58 мг/кг маси тіла не знижує фагоцитарну активність лейкоцитів крові, лізоцимну та бактерицидну активності сироватки крові. Введення препарату бороцин 4 % в терапевтичних дозах протягом 5-и діб суттєво не впливало на гематологічні та біохімічні показники крові дослідної птиці.
7. Проведеними фізико-хімічними та мікробіологічними дослідженнями встановлено, що термін придатності препарату бороцин 4 % становить два роки.
8. При спалаху колібактеріозу птиці бороцин 4 % необхідно застосовувати перорально з питною водою протягом 34 діб у дозі: 200 мл препарату на 100 літрів питної води, що відповідає 810 мг діючої речовини на 1 кг живої маси. У випадку спалаху сальмонельозу лікувальну дозу препарату збільшують на 25-50 % і випоюють протягом 5-7 діб.
9. Терапевтична ефективність бороцину 4 % при захворюванні колібактеріозом та сальмонельозом птиці становила 80,6 87,5 %, а аналогічних препаратів фторхінолонового ряду зарубіжного виробництва 78,3 83,2%. Економічний ефект від застосування препарату бороцин 4 % склав від 1,2 до 3,2 грн. на 1 грн. затрат.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Алексеева О.Г., Волкова А.П. Изучение фагоцитарной реакции нейтрофилов крови в токсикологических экспериментах // Гигиена и санитария. 1966. № 8. С. 2845.
2. Анцифиров Н.Г., Бродин Н.С., Морозов А.Ф. Влияние бромистого этидия на трансдукционную передачу Rфактора у Е.соli // Химиотерапия инфекций и лекарственная устойчивость патогенных микроорганизмов. М.: Медицина, 1973. С. 273274.
3. Апатенко В.М. Паразитоценологія і проблема паразитоценозів // Вет. мед. України. 1998. № 4. C. 2627.
4. Афиногенов Г.Е., Копылов Т.В., Владимиров Н.И. Предупреждение формирования лекарственной устойчивости популяций бактерий применением биологически активных веществ // Антибиотики. 1984. №6. - С. 417420.
5. Байдевлятов А.Б. Пути повышения жизнеспособности птицы в промышленном птицеводстве // Научн-техн. бюл. УНИИП. — 1990. — №6. — С. 38-42.
6. Байдевлятов А.Б., Бессарабов В.Ф., Ольховик Л.А. Справочник по болезням сельскохозяйственной птицы. — К.: Урожай, 1992. — 200 с.
7. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медицина, 1963. С. 150174.
8. Белоусов И.И., Эльгард Р.Е., Терешин И.М. Снижение резистентности к тетрациклину у E.coli под действием протамина // Антибиотики. 1973. №1. С. 6870.
9. Березняков И.Г. Фторхинолоны: уникальный класс антибактериальных средств // Клиническая антибиотикотерапия. 2001. Т. 4, №4. С. 1417.
10. Березняков И.Г. Новые фторхинолоны в лечении инфекций мочевых путей // Клиническая антибиотикотерапия. 2002. Т. 15, №1. С. 1518.
11. Березовський А. Хінолони на ринку ветпрепаратів України // Ветеринарна медицина України. 1997. №11. С. 15.
12. Блатун Л.А., Яковлев В.П., Елагина Л.В. // Антибиотики и химиотер. 1994. №1. С. 3337.
13. Блатун Л.А., Гришина И.А., Светухин А.М. Применение нового препарата из группы фторхинолонов ломефлоксацина (максаквина) при лечении больных с раневой инфекцией // Антибиотики и химиотерапия. 1994. Т. 39, №4. С. 3739.
14. Богомолова Н.С., Бронская Л.К., Сорокина В.И. Опыт применения Таривида в хирургической клинике // Новые возможности в лечении ряда инфекционных заболеваний, вызванных условнопатогенными микроорганизмами (препарат Таривид). М.: 1986. С. 2530.
15. Болотников И.А., Соловьев Ю.В. Гематология птиц. Л.: Наука, 1980. 116 с.
16. Бусол В., Бакулов І., Достоєвський П.П. Сучасна епізоотична ситуація в світі щодо екзотичних хвороб тварин // Вісник аграрної науки. 1995. №6. С. 5764.
17. Буш В., Далхофф А., Цайлер Х.Й. Настоящее и будущее хинолонов // Антибиотики и химиотерапия. 1993. Т. 38, №23. С. 38 39.
18. Ведьмина Е.А., Власов И.Б. Лабораторные методы исследования антибиотиков М.: Медицина, 1976. С. 1415.
19. Вербицький П.І. Досвід боротьби з респіраторними захворюваннями курчатбройлерів // Ветеринарна медицина України. 1999. №2. С. 910.
20. Визначення препаратів групи фторхінолонів в лікарських формах з застосуванням ІЧспектроскопії / Д.І. Санагурський, Д.В. Янович, А.О. Костюк, В.П. Музика // Тези доповідей науктеорет конф. молодих учен. та аспірантів присв. 175 річниці з дня народж. Т.Г.Шевченка. Кам.Подільський, 1988.
21. Вікторов О., Ковтун Л. Проблеми розвитку фармакологічного нагляду в Україні // Вісник фармакології та фармації. 2002. №1. С. 2230.
22. Волошин В.Г. Особенности течения и патологоанатомические изменения при смешанных бактериозах птиц в условиях Сумской области // Материалы науч. конф. Сумы. 1995. С. 36 37.
23. Волков Г.К. О профилактике колибактериоза // Птицеводство. 1975. №8. С. 49.
24. Гацура В.Н. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М.: Медицина, 1974. С. 125128.
25. Гейл Э., Кандлифф Э., Ричмонд М. Молекулярные основы действия антибиотиков. М.: Мир, 1975. С. 358360.
26. Герчиков Л.Н. Взаимодействие антибактериальных средств // Антибиотики. 1980. №5. С. 387394.
27. Голиков С.Н., Саноцкий В.И., Титунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. Л.: Медицина, 1986. С. 8087.
28. Грачева Н.М., Аваков А.А., Пожалостина Л.В Ципринол в клинике инфекционных заболеваний // Ципринол. Шаг вперед в противомикробной терапии. Любляна: KRKA, 1992. С. 1719.
29. Грошева Г.А., Савич В.М., Малахова Л.С. Колисептицемия птиц и методы ее диагностики // Ветеринария . — 1970. — №4. — С. 5965.
30. Грошева Г.А. Характеристика штаммов Е.соli, выделенных от птиц, больных колисептицемией //Труды ВИЭВ. —Т.39. — 1971. — С.168171.
31. Грачева Н.М., Аваков А.Д., Михайлова Л .М. Ципрофлоксацин в клинике инфекционных болезней // Труды Междунар. симпозиума Достижения антибиотиковой терапии. Ципрофлоксацин”. М.:, Институт хирургии им. А.В.Вишневского. 1989. С. 89.
32. Грачева Н.М., Аваков А.А., Помсапостина Л.В. Ципринол в клинике инфекционных заболеваний // Ципринол. Шаг вперед в противомикробной терапии. Любляна: KRKA, 1992. С. 1926.
33. Грошева Г.А. Колибактериоз и меры борьбы с ним в птицеводческих хозяйствах промышленного типа // Труды ВИЭВ. — Т.49. — 1979. — С. 123.
34. Гуськова О.В. Концепция развития лекарственной токсикологии // Химикофарм. журнал. 2001. №10. С. 1.
35. Государственная фармакопея ХІ, вып. 1.- 345 с.
36. Государственная фармакопея ХІ, вып. 2. 398 с.
37. Даренков А.Ф., Котлярова Г.А., Кондратьева Е.М. Антимикробная активность пефлоксацина в сравнении с другими хинолонами // Антибиотики и химиотерапия. 1991. Т. 36, №11. С. 2426.
38. Дорохина О.В., Коротяев А.И. Изучение свойств несовместимости Rплазмид, определяющих устойчивость к антибиотикам и способность продуцировать антиген колонизации // Антибиотики. 1984. №2. С. 9195.
39. Достоєвський П.П. Епізоотична ситуація та динаміка епізоотичного процесу з найбільш поширених інфекційних хвороб тварин в Україні в останні 10 років // Матеріали міжнар. науковопрактичної конф. Розвиток ветеринарної науки в Україні. Здобутки та проблеми”. Харків: Інститут експер. і клінічн. вет. медицини УААН. 1997. С. 8387.
40. Дика О.В., Івченко В.М. Епізоотична ситуація щодо сальмонельозу телят в Україні // Вісник Білоцерківського державного аграрного університету. Біла Церква. 1999. Вип. 9. С. 6874.
41. Дурдыев Ш.К. Влияние Е. соli на организм птиц, вакцинированных против ньюкаслской болезни // Ветеринария. 2002. №2. С. 25.
42. Дьяков С. И., Кацапуха В.В., Лебедева И.К. Сравнительная оценка эффективности фторхинолонов при экспериментальной сибиреязвенной инфекции // Антибиотики и химиотерапия. 1994. Т. 39, №6. С. 1519.
43. Егоров А.М., Сазыкин Ю.О. Фторхинолоны и проблемы молекулярного механизма их действия // Антибиотики и химиотерапия. 2000. Т. 45, №8. С. 35.
44. Егоров А.М., Сазыкин Ю.О. Антибиотики и проблемы фармакоэнзимологии // Антибиотики и химиотерапия. 2000. Т. 45, №9. С. 36.
45. Егоров А.М., Сазыкин Ю.О. Фторхинолоны и проблемы молекулярного механизма их действия // Антибиотики и химиотер. 2000. Т. 45, №8. С. 35.
46. Ежов В.И., Грошева ГА Эффективность антибиотиков при респираторном микоплазмозе птиц // Труды ВЮВ. — №46. — 1977. — С.94—98.
47. Експресдіагностика мікроекологічних порушень кишечника у хворих на сальмонельоз / Козько В.М., Бондаренко А.В., Краснов М.І., Красовська О.В., Андрущенко І.М.// Лабораторна діагностика. 2002. №1. С. 45.
48. Ермолова О.Б., Зак А.Ф., Климова Н. Е. Стандартизация показателя безвредности стрептомицина // Антибиотики. 1969. №8. С. 712716.
49. Еропкин Е.М., Афиногенов Г. Е. Еропкин М. Ю. Сравнительное исследование антимикробного и цитотоксического действия антисептиков in vitro с применением модели культуры эмбриональных фибробластов человека // Токсикол. вестник. 1997. №2. С. 1217.
50. Загаевский И.С. Сальмонеллезы животных. К.: Урожай, 1977. С. 4749.
51. Закон України про ветеринарну медицину (офіційне видання) // К., 1997. 40 с.
52. Зарицкий А.М. Сальмонеллезы. К.: Здоров’я, 1998. 160 с.
53. Исследования системы крови в клинической практике / Под ред. Г.И. Козинца и В.А. Макарова. М.: Триада-Х, 1997. 480 с.
54. Каграманова К.А., Кивман Г.Я. Выделение и идентификация микроорганизмов в нестерильных лекарственных средствах // Хим. фарм журн. 1981. №4. С. 105109.
55. Каламова Н.И., Каграманова К.А., Багирова В.Л. Методы микробиологического контроля лекарственных средств (изменение №2 к общей статье государственной фармакопеи ХI издания) // Химикофармацевтический журнал. 2001. Т. 35, №12. С. 34.
56. Камелединова Н.Н. Идентификация микоплазм, выделенных от птиц серологическими методами. Автореф. дис... канд. биол. наук: 13.00.07. — Таллинн, 1974.—30с.
57. К вопросу о безопасности офлоксацина / Постников С.С., Семыкин С.Ю., Ефременкова О.В., Соколов А.В., Капранов Н.И. // Антибиотики и химиотерапия. 1999. Т. 44, №10. С. 2021.
58. Климова Н. Е., Григорьева В. М. Определение микробной обсемененности таблеток антибиотиков тетрациклинового ряда. // Антибиотики. 1978. №3 С. 219222.
59. Ковалев В.Ф., Масловский К.С. Антибиотики // Ветеринарные препараты. М.: Колос, 1981. С. 350380.
60. Коен Р., Моллов Д., Драганов П. Современные проблемы при сальмонеллезе у человека // Эпидемиология, микробиология инфекционные болезни. София, 1980. Т.17. С. 1.
61. Косенко М.В., Музика В.П. Сучасна антибіотикотерапія: здобутки і проблеми // Ветеринарна газета. Київ, 1998. №3.
62. Косенко М.В., Музика В.П. Антибіотики досягнення і проблеми // Ветеринарія Львівщини. Львів, 1998. част. 1, 2. №21, 22.
63. Кравців Р.Й., Романишин В.П., Кравців Ю.Р. Ветеринарна гематологія // Навчальний посібник. Львів, 2001. С. 328.
64. Крылов Ю.Ф., Кивман Г.Я., Каграманова К.А. Испытание лекарственных средств на стерильность. Обзор // Хим. фарм. журн. 1983. №2. С. 109116.
65. Краснюк Е.П., Лубянова И. П. Профессиональные заболевания вызываемые воздействием химических веществ // Профессиональные заболевания работников сельського хозяйства. К.: Здоров'я, 1989. С. 3850.
66. Крутиков М.Г., Алексеев А.А., Изотова Г.Н. Достижения клин. фармакол. // Науч. тр. Гос. мед. Унта. М., 1994. С. 8286.
67. Кудрявцев Ф.С., Зеленский В.П., Малыгин М.М. Профилактика болезней птиц. — Л.: Колос, 1991. — 119с.
68. Кудрявцев А. А., Кудрявцева Л.А. Гематология сельскохозяйственных животных. М., 1974.
69. Лабораторная диагностика сальмонеллезов человека и животных, обнаружение сальмонелл в кормах, продуктах питания и объектах внешней среды. (Методические указания). М.: Агропромиздат, 1990. 34 с.
70. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария, Б.В. Западнюк // Учебное пособие. К.: Вища школа, 1983. 383 с.
71. Лагунин А.А., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерный поиск потенциальных антигипертензивных соединений комбинированного действия // Химикофармацевтический журнал. 2001. Т. 35, №7. С. 28.
72. Лебедев А.И., Борисенкова А.Н., Мухамидеян А.А. Смешанное течение пастереллеза и колибактериоза у кур // Ветеринария. — 1973. — №12. С. 58-60.
73. Литвин В.П., Береза В.И., Скибицкий В.Г. Болезни молодняка сельскохозяйственных животных К.: Урожай, 1992. 165 с.
74. Литвин В.П., Ярчук Б.М. Загальна епізоотолопя. — К., 1995. — 256 с.
75. Лобусева А.Н., Юдин С.М. Химиотерапевтическая эффективность пефлоксацина при экспериментальных инфекциях. // Антибиотики и химиотерапия. 1994. Т. 39, №12. С. 2752.
76. Маланин Л.П., Морозов А.П., Селиванова А.С. Методические указания по определению токсических свойств препаратов, применяемых в ветеринарии и животноводстве // Ветеринарные препараты: Справочник под ред. А.Д. Третьякова. М.: Агропромиздат, 1988. С. 239289.
77. Малета Ю.С.,Тарасов В.В. Математические методы статистического анализа в биологии и медицине. Московский университет. М., 1982. С.179.
78. Малик О.Г., Чура Д.О. Коцюмбас І.Я. Дітчук О.Р. Можливості використання інфузоріїтуфельки для вивчення токсичності ветеринарних препаратів // Матер. 50ої наук.виробн. конф. ЛАВМ ім.С.З.Гжицького. Львів, 1996. С. 36-37.
79. Малінін О.О., Шуляк В. Д. Волощенко В. В. Досягнення з фармакології і токсикології в ІЄКВМ // Ветеринарна медицина. Міжвідомчий тематичний науковий збірник . Харків, 1998. С. 159166.
80. Мартиросян А.О., Алексанян М.В., Терзян С.С. Синтез, молекулярная и кристаллическая структура 1(5бензил2тетразолил)1циклопетнаткарболовой кислоты. Пенициллин и цефалоспорины на ее основе // Химикофармацевтический журнал. 2001. Т. 35, №3. С. 49.
81. Марченков Ф. Енрофлоксацин // Ветеринарна медицина України. 1996. №5. С. 24.
82. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1985. С. 199313.
83. Международная фармакопея. 2е изд. М.: Медицина, 1973. 973 с.
84. Метод последовательного (внутривенно и внутрь) применения офлоксацина при лечении больных с инфекциями органов брюшной полости / Савицкая К.И., Лобаков А.И., Савов А.М.., Черненькая Т.В., Насонов В.Н. // Антибиотики и химиотерапия. 1996. Т. 41, №9. С. 6067.
85. Методика токсикологічного контролю нових ветеринарних препаратів / І.Я. Коцюмбас, І.П. Патерега, Д.О. Чура, О.Г. Малик // Ветеринарна медицина України. 2001. №2 С. 1720.
86. Методичні вказівки по виконанню курсових робіт з організації та економіки ветеринарної справи / Левківський Д.М., Олексюк І.І., Грицик Т.М., Кісера Я.В., Романовський О.Р. Львів, ЛАВМ ім. С.З. Гжицького, 1996. 31 с.
87. Методичні підходи при токсикологічному контролі ветеринарних препаратів / Коцюмбас, І.П. Патерега, Д.О. Чура, Т.В. Юринець // Зб. праць співробітників ДНДКІ ветпрепаратів. Львів,1996. С. 88, 89.
88. Методологічні аспекти моніторингу лікарських засобів ветеринарної медицини / Коцюмбас І.Я., Малик О.Г., Патерега І.П., Чура Д.О., Лунь М.І // Матеріали Першої всеукраїнської конференції Теоретичні та прикладні аспекти соціоекології”. Львів, 1996. Т. 2. С. 157.
89. Мозгов И.Е. Фармакология. М.: Агропромиздат, 1985. 416 с.
90. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. М.: Медицина, 1982. 496 с.
91. Навашин С.М., Фомина И.П. Полусинтетические пенициллины. М.: Медицина, 1974. С. 3545.
92. Настанова з лабораторної діагностики колібактеріозу тварин. Реєстраційний №1514/ від 23.02.96р. Київ, 1995. 36 с.
93. Нещадин Г Н. Изучение путей ограничения антибиотикорезистентности у энтеробактерий в эксперименте. Автор. дис... канд. мед. наук. М., 1972. 22 с.
94. Ойвин И.А. Статистическая обработка результатов экспериментальных исследований // Патологическая физиология и экспериментальные исследования. Терапия. 1960. №4. С. 7679.
95. Определеие естественной резистентности и обмена веществ сельскохозяйственных животных / В.Е. Чумаченко, А.М. Высоцкий, Е.А. Сердюк, В.В. Чумаченко. К.: Урожай, 1990. 200 с.
96. Определение микробной загрязненности нестерильных сульфаниламидных препаратов / Н.И.Каламова, Г.Я. Кивман, С.С. Бакаева, Б.С. Прохоров / Хим. фарм. журн. 1979. С. 99104.
97. Осколков В.С., Ибрагимов А.А., Голод Я.Р. Роль Еsherichia coli в этиологии респираторных болезней птиц // Ветеринария. — 1972. — №2. — С. 70—72.
98. Падейская Е.Н. Фторхинолоны значение в проблеме химиотерапии инфекционных заболеваний. // Антибиотики и химиотерапия. 1989. Т. 34, №7. С. 51452I.
99. Падейская Е.Н. Антимикробная активность и механизм действия офлоксацина // Антибиотики и химиотерапия. 1996. Т. 41, №9. С. 1323.
100. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. - М.: Биоинформ, 1995. 220 с.
101. Падейская Е.Н. Новое в проблеме фторхинолонов: возможности повышения активности и расширения спектра действия. // Антибиотики и химиотерапия. - I994. Т. 39, №5. С. 5265.
102. Падейская Е.Н., Мнацаканян В.Э. Фторхинолоны в проблеме лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa. // Химикофармацевтич. журн. I993. №6. С. 1924.
103. Падейская Е.Н., Мнацаканян В.Н. Эффективность фторхинолонов ломефлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацина и эноксацина на модели менингоэнцефалита мышей, вызванного Pseudomonas aeruginosa. // Химикофармацевтич. журн. I993. №10. С. 2629.
104. Падейская Е.Н., Мнацаканян В.Э., Шипшова Л.Д. Сравнительная активность четырех фторхинолонов на модели септицемии мышей, вызванной Pseudomonas aeruginosa. // Химикофармацевтич. журн. I993. №9. С. 3032.
105. Падейская Е.Н. Артротоксичность хинолонов и фторхинолонов в эксперименте: характер поражений и возможный механизм действия // Антибиотики и химиотерапия. 2000. Т. 45, №8. С. 3641.
106. Панікар І. I, Сєдих Т., Булгакова І. Застосування байтрилу для профілактики сальмонельозу перепелів // Ветеринарна медицина України. 1997. №10. С. 35.
107. Пашкар I.I., Корявець В.П. Байтрил у лікуванні бактеріозів птиці // Тваринництво України. — 1995. —№5. — С. 14—16.
108. Пихлер Э., Дирия Д., Сайберн Д. Применение ципрофлоксацина для лечения инфекций желудочнокишечного тракта. М.: Медицина, 1983. С. 3037.
109. Побочные действия лекарственных средств / Под ред. М.Н.Г. Дюкса. М.: Медицина. 1983. 590 с.
110. Порівняльна оцінка бактерицидної дії вітчизняних та зарубіжних препаратів фторхінолонового ряду / Косенко М.В., Полудненко В.Г., Музика В.П., Святоцька Л.О., Хом’як О.І. // Тези доповідей науктеорет конф. молодих учен. та аспірантів присв. 175 річниці з дня народж. Т.Г.Шевченка. КамПодільський. 1988. С. 26.
111. Порівняльна характеристика деяких регідратаційних препаратів при лікуванні диспепсії телят / М.В. Косенко, Я.М. Любенко, В.В. Шкодяк, В.П. Музика // Матеріали науковопрактичної конференції. Біла Церква, 78 червня 1995. С. 138.
112. Порівняльна оцінка антимікробної активності вітчизняних та зарубіжних препаратів фторхінолонового ряду / Косенко М.В., Музика В.П., Полудненко В.Г., Музика В.П., Купецька О.В., Святоцька Л.О., Хом’як О.І. // Збірник праць ДНДКІ ветпрепаратів та кормових добавок. Львів, 1996. С. 18.
113. Порівняльна оцінка ефективності препаратів групи фторхінолонів / Косенко М.В., Чайковська О.І., Музика В.П., Янович Д.В., Купецька О.В., Хом’як О.І. // Тези доповідей наук.теорет. конф. молодих учен. та аспірантів присв. 175 річниці з дня народж. Т.Г.Шевченка. Кам.Подільський, 1988. С. 18.
114. Порівняльна оцінка ефективності препаратів груп фторхінолонів / Косенко М.В., Музика В.П., Чайковська О.І., Янович Д.В., Купецька О.В., Святоцька Л.О., Хом‘як О.І. // Збірник праць ДНДКІ ветпрепаратів та кормових добавок. Львів, 1996. С. 20
115. Рожнов Г.И., Пройнова В.А. Лиманцев А.В. Разработка альтернативных методов оценки токсичности химических веществ на основе биотестирования // Токсикологический вестник. 1995. №6. С. 2729.
116. Розробити (вдосконалити) і впровадити у виробництво методи контролю, провести порівняльну оцінку ефективності препаратів для профілактики і лікування акушерських, гінекологічних, шлунковокишкових та респіраторних захворювань сільськогосподарських тварин: Звіт про НДР (заключн.) / Державн. науководослідний контрольн. інт ветеринарн. препаратів та кормових добавок. МАП України УДК 619: 636.081.4535/088.8/ КП; № ДР А. 0196U003865. Львів. 2000. С. 78.
117. Рыженко В.П., Манченко В.М. Влияние ассоциированных инфекций на эпизоотический процесс // Междунар. конф. — Харьков, 1995. — С. 37—40.
118. Савицкая К.И., Царькова Л.П., Шанина А.Г. Использование офлоксацина в лечении инфекций нижних дыхательных путей // Антибиотики и химиотерапия. 1994. Т. 39, №6. С. 2735.
119. Сазыкин Ю.О., Навашин П.С. Антибиотики и оболочка бактериальной клетки. Итоги науки и техники. М.: ВИНИТИ. 1991. №31. С. 111127.
120. Седых Н.А. Лабораторные исследования в ветеринарии. М.: Колос, 1974. 320 с.
121. Сидоров И.В. Лекарственные вещества в птицеводстве. М.: Колос, 1976. 240 с.
122. Сидоров К.К. О некоторых методах количественной оценки кумулятивного эффекта // Токсикология новых промышленных химических веществ. Л.: Медицина, 1967. Вып. 9. - С. 19-27.
123. Сидоров М.А., Соколова Н.А. Плазмиды колициногенности и патогенность эшерихий // Ветеринария. — 1982. — №2. — С. 32—35.
124. Сикачина В.И. Контроль эпизоотического процесса за специфической профилактикой ньюкаслской болезни в Украине // Междунар. конф. — Харьков. - 1995. — С. 50—54.
125. Скала Л.З. Сравнительное и