ТОКСИКОДИНАМІКА БОРОЦИНУ : токсикодинамика БОРОЦИНА

Краткое описание

ДЕРЖАВНИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ КОНТРОЛЬНИЙ ІНСТИТУТ
ВЕТЕРИНАРНИХ ПРЕПАРАТІВ ТА КОРМОВИХ ДОБАВОК

На правах рукопису

ТІШИН ОЛЕКСАНДР ЛЕОНІДОВИЧ

УДК: 619:615.5+615.9(043. 3/5)

ТОКСИКОДИНАМІКА БОРОЦИНУ

16.00.04 ветеринарна фармакологія та токсикологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата
ветеринарних наук

Науковий керівник:
Коцюмбас Ігор Ярославович,
доктор ветеринарних наук

Львів 2002

ЗМІСТ

стор.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

4

ВСТУП

5

ОСНОВНА ЧАСТИНА

1.

РОЗДІЛ 1

ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

10

1.1.

Розповсюдження та терапія колібактеріозу і сальмонельозу птиці

10

1.2.

Антибактеріальні препарати та проблема резистентності до них мікроорганізмів

14

1.3.

Нові аспекти механізму дії фторхінолонів

18

1.4.

Фармакотоксикологічна характеристика фторхінолонів

25

1.5.

Застосування нових препаратів фторхінолонового ряду у практиці ветеринарної медицини

30

2.

РОЗДІЛ 2

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

34

3.

РОЗДІЛ 3

РЕЗУЛЬТАТИ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

44

3.1.

Установлення токсичності бороцину в дослідах на інфузоріях

44

3.2.

Визначення гострої токсичності бороцину

45

3.3.

Вивчення хронічної токсичності бороцину

52

3.3.1.

Досліди на білих щурах

52

3.3.1.1.

Патоморфологічні зміни у внутрішніх органах білих щурів за дії бороцину

62

3.3.2.

Досліди на курчатах 10-добового віку

75

3.3.3.

Досліди на курчатах 4-місячного віку

82

3.4.

Визначення ступеня кумуляції бороцину в організмі білих щурів і курчат

86

3.5.

Визначення фармакокінетики діючої речовини препарату
бороцину

89

3.6.

Вивчення мутагенних властивостей бороцину

92

3.6.1.

Досліди на клітинах кісткового мозку білих щурів

93

3.6.2.

Досліди на еритроцитах периферичної крові білих щурів

95

4.

РОЗДІЛ 4

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ

98

ВИСНОВКИ

118

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

120

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

121

ДОДАТКИ

144

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

АлАТ

- аланінамінотрансфераза

АсАТ

- аспартатамінотрансфераза

АТФ

- аденозинтрифосфорна кислота

ВЕРХ

- високоефективна рідинна хроматографія

ВООЗ

- Всесвітня організація охорони здоров’я

ГДК

- гранично допустима концентрація

ДНДКІ

- Державний науково-дослідний контрольний інститут
ветеринарних препаратів та кормових добавок

ДР

- діюча речовина

ККРА

- кровокрапельна реакція аглютинації

Ккум

- коефіцієнт кумуляції

КЛГ

- кислотно-лужний гомеостаз

КЛР

- кислотно-лужна рівновага

КЛС

- кислотно-лужний стан

КСТ

- короткостроковий тест

ЛДАВМ

- Львіська державна академія ветеринарної медицини
ім. С.З. Гжицького

ЛД (DL)

- летальна доза

ЛД50 (DL50)

- середньо летальна доза

ЛК

- летальна концентрація

ЛФ

- лужна фосфатаза

МПК

- мінімальна порогова концентрація

МТ

- мікроядерний тест

НДІ ВАТ

- науково-дослідний інститут виробничого акціонерного
товариства

ТХОК

- трихлороцтова кислота

ШОЕ

- швидкість осідання еритроцитів

%o

- проміле, кількість на тисячу

ВСТУП

Актуальність теми. Гострою проблемою промислового птахівництва за останній час стали шлунково-кишкові захворювання птиці. Серед хвороб птиці бактеріальної етіології найбільші економічні втрати господарства зазнають від колібактеріозу, сальмонельозу та змішаних інфекцій. Збитки, якi завдає пулоро-колiiнфекцiя, складаються із загибелi птиці, зниження приростiв і несучості, збільшення витрат на корми, лiкування та профiлактику захворювань [1, 2].
У більшості розвинутих країнах (США, Канаді, Великобританії та ін.) колібактеріоз і сальмонельоз знаходяться під пильною увагою ветеринарних спеціалістів [3].
Для профілактики та лікування згаданих захворювань використовують різні хіміотерапевтичні препарати. Серед них найбільш ефективні - антибіотики. Однак, в останні роки застосування їх різко знизилось внаслідок утворення та широкого розповсюдження антибіотикорезистентних штамів мікроорганізмів [4, 5]. Резистентність до антибіотиків швидко настає у стафілококів, ешерихій, сальмонел, мікоплазм, протея, синьогнійної палички [6-8].
Одним із перспективних способів запобігання розвитку антибіотикорезистентності мікрофлори є використання нового покоління протимікробних препаратів. Серед них на особливу увагу заслуговує офлоксацин - новий синтетичний засіб фторхінолонового ряду для лікування інфекційних захворювань, який широко застосовується в медицині [9-12]. На початку 90-х років препарати групи фторхінолонів почали застосовувати також у ветеринарній медицині [13, 14]. Вони не тільки значно ефективніші, але й економічно вигідніші, порівняно з відомими антибіотиками [15-19].
Враховуючи високу ефективність фторхінолонів, за умов виникнення колібактеріозу і сальмонельозу, та для розширення асортименту антимікробних засобів і зниження їх вартості, нами у співпраці з НДІ ВАТ Синтез” (м. Борислав, Львівської обл.) розроблено та впроваджено у виробництво препарат фторхінолонового ряду бороцин (4 % розчин офлоксацину) для лікування ешерихіозів, сальмонельозів, мікоплазмозів і пастерельозів птиці. До складу бороцину входять: офлоксацин, хлоридна кислота, гліцерин і вода.
Одним із основних етапів при розробці будь-якого нового засобу, препарату чи добавки є всебічне вивчення їх токсичності з врахуванням біохімічних та морфологічних змін в організмі тварин, кумуляції, побічної дії та віддалених наслідків [20-22]. При цьому, оцінка загальнотоксичної дії є обов’язковою як для окремих інгредієнтів, так і для готової лікарської форми в цілому [23-25].
Питання про можливість застосування у ветеринарній медицині препаратів на основі офлоксацину для профілактики та лікування інфекційних захворювань, за даними зарубіжної літератури, є маловивченим, а в Україні - розробляється вперше, що і зумовлює теоретичну та науково-практичну актуальність досліджень такого плану.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є окремим самостійним фрагментом наукових п’ятирічних програм лабораторії фармакології і токсикології та лабораторії контролю препаратів при незаразних захворюваннях Державного науково-дослідного контрольного інституту ветеринарних препаратів та кормових добавок (ДНДКІ ветпрепаратів) за період 1996-2000 роки:
- № держреєстрації 0198U007874 Удосконалити і впровадити науково-технічну систему токсикологічного контролю згідно міжнародних вимог”;
- № держреєстрації А 0196U003865 Розробити (вдосконалити) і впровадити у виробництво методи контролю, провести порівняльну оцінку ефективності препаратів для профілактики і лікування акушерських, гінекологічних, шлунково-кишкових та респіраторних захворювань сільськогосподарських тварин”.
Мета і задачі дослідження. Вивчити токсикодинаміку бороцину та визначити параметри його токсичності в гострих і хронічних дослідах на інфузоріях, мишах, щурах та птиці. Встановити його кумуляцію, ступінь мутагенної дії та фармакокінетичні властивості діючої речовини препарату. На основі вивчення фізіологічного стану організму, токсикологічних, гематологічних, біохімічних і гістологічних досліджень визначити переносимі дози бороцину.
Для досягнення мети поставлено такі завдання:
- визначити орієнтовну токсичність бороцину на інфузоріях Paramecium caudatum;
- установити параметри гострої токсичності бороцину та вивчити його кумулятивні властивості в дослідах на лабораторних тваринах і птиці;
- вивчити вплив бороцину в хронічному досліді на окремі показники обміну у крові білих щурів і птиці;
- провести гістологічні дослідження печінки та нирок щурів після застосування бороцину в різних дозах у гострому та хронічному дослідах;
- визначити динаміку всмоктування офлоксацину та виведення його з організму щурів за умов одноразового внутрішньошлункового введення бороцину в терапевтичній дозі;
- вивчити ступінь мутагенної дії бороцину в цитогенетичних дослідах на кістковому мозку та еритроцитах крові білих щурів.
Об’єкт дослідження: встановлення параметрів токсикодинаміки та віддалених наслідків на інфузоріях, лабораторних тваринах і птиці.
Предмет дослідження: гостра, хронічна токсичність, токсикодинаміка, фармакокінетика, кумуляція, віддалені наслідки (мутагенність) бороцину.
Методи дослідження: фармакотоксикологічні (гостра та хронічна токсичність, кумуляція, фармакокінетика, мутагенність); гематологічні (кількість еритроцитів і лейкоцитів, концентрація гемоглобіну, рівень гематокриту); біохімічні (вміст загального білка, білкових фракцій, холестерину, активність АсАТ, АлАТ і ЛФ, рівень креатиніну, фосфору та кальцію, загальних ліпідів, тригліцеридів); гістологічні та гістохімічні.
Наукова новизна одержаних результатів. Уперше вивчено токсикодинаміку бороцину - нового антибіотика з групи фторхінолонів, установлено його токсичні параметри в гострих і хронічних дослідах на лабораторних тваринах та птиці. Визначено мутагенну дію бороцину та його здатність до кумуляції в організмі шурів і птиці. Встановлено динаміку змін коефіцієнтів маси внутрішніх органів, гематологічних і біохімічних показників крові у щурів та молодняку птиці за умов хронічних токсикологічних досліджень препарату. Вивчено гістологічну структуру внутрішніх органів і процеси регенерації в щурів за його тривалого застосування. Встановлені кінетичні характеристики діючої речовини препарату.
Практичне значення одержаних результатів. На основі результатів токсикологічних досліджень розроблені технічні умови ТУ У 46.15.577 2001 на препарат Бороцин 4 % розчин для ветеринарної медицини” (Додаток А), які затверджені Державним департаментом ветеринарної медицини Міністерства аграрної політики України 05. 03. 2001 р. Розроблена та затверджена Настанова щодо застосування препарату бороцину 4 % для ветеринарної медицини” (Додаток Б). На даний час препарат бороцин широко впроваджено у практику ветеринарної медицини.
Особистий внесок здобувача при виконанні дисертаційної роботи полягав у тому, що автор самостійно проводив пошук і аналіз даних літератури, підбір груп тварин і птиці, експериментальні та лабораторні дослідження, статистичну обробку та обгрунтування одержаних результатів. Вивчення мутагенних властивостей препарату проводили спільно з науковими співробітниками лабораторії фармакології і токсикології ДНДКІ ветпрепаратів. Патоморфологічні і гістологічні дослідження та визначення мутагенної дії проводили разом із співробітниками кафедр патологічної анатомії і гістології та паразитології і рибництва ЛДАВМ ім. С.З. Гжицького, які є співавторами окремих спільних публікацій.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались і отримали схвалення на вчених радах ДНДКІ ветпрепаратів, науково-технічних радах Державного департаменту ветеринарної медицини України з 1997 по 2002 роки; на Міжнародній науковій конференції С.З. Гжицький і сучасна аграрна наука”, присвяченій 100-річчю від дня народження С.З. Гжицького (м. Львів, 4-6 травня 2000 р.); на ІІІ Міжнародному симпозіумі Україна-Австрія Сільське господарство: Наука і практика” (м. Чернівці, 14-16 вересня 2000 р.); на ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції Проблеми неінфекційної патології тварин” (м. Біла Церква, 3-4 листопада 2000 р.); на Міжнародній науково-практичній конференції Ветеринарна наука на порозі ХХІ віку”, присвяченій 85-річчю від дня народження академіка І.М. Гладенка (м. Харків, 14-15 листопада 2000 р.); на Всеросійській науковій конференції Удосконалення методів контролю, стандартизації та сертифікації ветеринарних препаратів” (м. Москва, 14-15 лютого 2001 р.); на ІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції ветеринарних патологів (м. Київ, 21-24 листопада 2001 р.);. на Міжнародній науково-практичній конференції Молоді вчені у вирішенні проблем аграрної науки і практики” (м. Львів, 26-27 червня 2002 р.).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць, в тому числі 8 у фахових виданнях, перелік яких затверджено ВАК України.

Список литературы

ВИСНОВКИ

1. Вивчено токсикодинаміку бороцину - нового антибіотика з групи фторхінолонів, встановлено його токсичні параметри, визначено мутагенну дію, здатність до кумуляції та кінетичні властивості діючої речовини. Крім цього, вивчено гістологічну структуру внутрішніх органів і процеси регенерації в щурів у хронічному досліді при дослідженні токсичних властивостей препарату.
2. За токсичністю бороцин належить до 4-го класу (малотоксичні речовини), а його діюча речовина офлоксацин - до 3-го класу токсичності (помірно токсичні речовини) для лабораторних тварин і курчат.
3. У результаті токсикологічних досліджень установлено, що середньосмертельна доза бороцину становить для білих мишей 80960 мг/кг, білих щурів - 86880 і курчат - 43516 мг/кг маси тіла. Коефіцієнт кумуляції препарату для білих щурів складає - 8,25, а для молодняку курей - 4,43 одиниці, що свідчить про низький рівень його кумуляції.
4. За 30-добового введення бороцину в терапевтичній дозі (253 мг/кг) мутагенна дія препарату відсутня, а при одноразовому його застосуванні у дозах 1/2 DL50 (43516 мг/кг) і DL16 (64768 мг/кг) та за тривалого введення в дозі 1/10 DL50 (8703 мг/кг) - можливий мутагенний ефект.
5. Офлоксацин швидко всмоктувався зі шлунково-кишкового тракту і через 30 хвилин його концентрація досягала максимального рівня в крові щурів після одноразового внутрішньошлункового введення бороцину у терапевтичній дозі.
6. За тривалого введення бороцину білим щурам і курчатам у терапевтичній дозі (253 мг/кг) препарат не впливав на кровотворні процеси та функціональну здатність органів, однак, в їх крові виявлені зміни вмісту деяких фракцій білків і окремих класів ліпідів.
7. Препарат у терапевтичній дозі (253 мг/кг) в умовах хронічного досліду на білих щурах викликав у гепатоцитах та епітелію проксимальних канальців нирок зернисту дистрофію, яка зникала на 12-ту добу після припинення введення тваринам бороцину.
8. За період відновлення (10-12 діб) в організмі курчат, яким до того тривалий час уводили бороцин у терапевтичній дозі, біохімічні показники поверталися до нормальних величин, однак у щурів, за цих умов, ще виявлялися в крові зміни деяких показників обміну білків і ліпідів.
9. Бороцин у дозах, вищих за терапевтичну (від 1478 до 8703 мг/кг у щурів і від 1017 до 4048 мг/кг у курчат) за умов його тривалого введення, впливав на обмін білків, ліпідів і мінеральних речовин, а в щурів, крім цього, на кровотворні процеси та функціональний стан печінки і легень, а у курчат 10-добового віку на функціональну здатність нирок.
10. Тривале введення білим щурам бороцину у дозі 1478 мг/кг викликало в печінці розвиток зернистої дистрофії різного ступеня вираженості, а в нирках - дистрофічно-некробіотичні зміни епітелію звивистих канальців, які ще більш були виражені після введення препарату у дозі 8703 мг/кг.
11. За 30-добового введення препарату в дозах, більших за терапевтичну (від 1478 до 8703 мг/кг у щурів і від 1017 до 4048 мг/кг у курчат), вказаний період відновлення (10-12 діб) недостатній для нормалізації біохімічних показників крові та гістоструктури окремих органів.
12. За введення білим щурам бороцину в зростаючих дозах, які сумарно складали на одного щура 717946 мг/кг, установлено вплив препарату на кровотворні процеси та деякі сторони обміну білків і ліпідів в їх організмі, функціональну здатність легень, а також виявлено його нефротоксичну дію.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. На препарат бороцин розроблено та затверджено технічні умови України 46.15.577 2001 і настанову по застосуванню. Рекомендуємо використовувати бороцин для лікування птиці при колібактеріальних інфекціях, сальмонельозі, мікоплазмозі та пастерельозі (перорально у дозі 8-10 мг/кг маси тіла за діючою речовиною).
2. Для визначення нешкідливості за показником токсичність” бороцин потрібно вводити лабораторним тваринам внутрішньошлунково дворазово з інтервалом 3-4 години у наступних дозах:
мишам (маса 19-21 г) 1 мл (2 рази по 0,5 мл);
щурам (маса 180-210 г) 10 мл (2 рази по 5,0 мл).
3. Отримані дані про токсичну дію бороцину рекомендуємо використати в курсах клінічної біохімії, фармакології та токсикології для студентів вищих навчальних закладів ветеринарного і біологічного профілів III та IV рівнів акредитації.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Артемьева С.А. Колибактериоз птиц. Л.: Колос, 1977. 95 с.
2. Roberts T. Salmonellosis control: Estimated economic costs //Poultry Sc.-1988.-Vol.67, № 6.-P.936-943.
3. Куликовский А.В., Панин А.Н., Соснина В.В. Токсигенные эшерихии актуальная проблема ветеринарии и медицины // Ветеринария. 1997. - №3. - С. 25-27.
4. Байдевлятов А.Б., Прокудин А. Старение” помещений // Птицеводство. 1983. - №7. С. 35-36.
5. Противирусный пеносанатор ВВ-5 / А. Байдевлятоа, Ю. Байдевлятов, Б. Бессарабов, А. Богосьян // Птицеводство. 1997. - №4. С. 28-29.
6. Канюка О.І., Скорохід В.Й., Гуфрій Д.Ф. Клінічна ветеринарна фармакологія: Навчальний посібник. К.: УСГА, 1993. 344 с.
7. Хмельницький Г.О., Хоменко В.С., Канюка О.І. Ветеринарна фармакологія. Харків: Парітет ЛТД, 1995. 480 с.
8. Хоменко В., Хоменко Н. Раціональне використання антибіотиків // Ветеринарна медицина України. - 1997. - №11. - С. 29-30.
9. Буш В., Далхофф А., Цайлер Х.Й. Настоящее и будущее хинолонов / обзор // Антибиотики и химиотерапия. - 1993. - Т. 38, №2-3. - С. 3-8.
10. Нью Г.С. Применение новых фторхинолонов // Антибиотики и химиотерапия. - 1993. - Т. 38, №2-3. - С. 8-14.
11. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. - М.: Биоинформ, 1995. 220 с.
12. Навашин С.М., Навашин П.С. Фторхинолоны современное значение в антибактериальной терапии, перспективы развития // Антибиотики и химиотерапия. - 1996. - Т. 41, №9. - С. 4-10.
13. Марченков Ф.С. Енрофлоксацин // Ветеринарна медицина України. - 1996. - №5. - С. 24.
14. Березовський А.В. Хінолони на ринку ветпрепаратів України // Ветеринарна медицина України. - 1997. - №11. - С. 15.
15. Redmann T., Glunders G., Schilder B. Therapieversuch mit Enrofloxacin (Baytril) in einer. Legehennenberde mit Pullorum-Salmonellose //Dt. tierдrzte. Wschr.-1989.-Vol.96, № 3.-P.137-138.
16. Байтрил ефикасно средтсво за намаляване загубите от бактериалии инфекции в птицеводство / Гюров Б., Найденов Ц., Андонова Х., Лазаров Т., Герданов И. // Ветер. Сб. - 1990. Т. 88, №4. С. 61-64.
17. Панікар І.І., Сєдих Т., Булгакова І. Застосування байтрилу для профілактики сальмонельозу перепелів // Ветеринарна медицина України. - 1997. - №10. - С. 35.
18. Бібен І., Шевчук В. Порівняльна характеристика енроксилу та левоміцетину при колібактеріозі птиці // Ветеринарна медицина України. - 1997. - №5. - С. 43.
19. Цімох П., Колбасіна Т. Фторхінолонові препарати і їх антибактеріальна ефективність // Ветеринарна газета. - 1998. - №3. - С. 6.
20. Котляров А.І., Вовк Я.С., Булка Р.Є. Продуктивність відгодівельних бичків та інтенсивність обміну фосфатів у їх організмі при згодовуванні різних доз параамінобензойної кислоти // Передгірне та гірське землеробство і тваринництво. Львів. 2000. Вип. 42. С. 185-187.
21. Кравців Р.Й., Романишин В.П., Кравців Ю.Р. Ветеринарна гематологія: Навчальний посібник. - Львів: ТесРус, 2001. 328 с.
22. Малик О.Г., Патерега І.П., Лунь М.І. Фітопрепарати у ветеринарній медицині України // Ветеринарна медицина України. 2001. - №2. С. 30.
23. Токсикологічний контроль нових засобів захисту тварин: Методичні рекомендації / Косенко М.В., Малик О.Г., Коцюмбас І.Я., Патерега І.П., Чура Д.О. - К., 1997. - 34 с.
24. Коцюмбас І.Я. Система токсикологічного контролю засобів захисту тварин та кормових добавок (розробка, апробація та впровадження): Автореф. дис д-ра. вет. наук: 16.00.04 / Ін-т експеримент. і клінічн. ветер. медицини УААН. Харків, 2001. 39 с.
25. Розробка, апробація та впровадження системи токсикологічного контролю ветеринарних препаратів / Коцюмбас І.Я., Малик О.Г., Патерега І.П., Тішин О.Л., Смук В.А. // Ветеринарна медицина України. 2002. - №7. С. 30-33.
26. Скутарь И.Г. Борьба с инфекциями в промышленном птицеводстве (диагностика и профилактика). Кишинев: Штиница, 1980. - 212 с.
27. Гюров Б. Колиинфекциите в промишленото птицевъдство // Ветер. Сб. - 1987. - Т. 85, №4. - С. 22-24.
28. Jorge M.A., Pasilva E.N., De Castro A.F. Pathogeniciti factors in Escherichia coli isolated from chickens //Arg. Brasil. Med. Veter. Zootech. Belo Horizonte.-1988.-Vol.40, № 1.-P.35-48.
29. Nafie E.K., Rehawy M., Ibrahim A.A. Studies on E.coli in poultry. 1. Most prevalent serotypes //Assiut veter. med. J.-1989.-Vol.21, № 41.P.52-54.
30. Sukhon S.N. Incidence of Escherichia coli in chicken affections //Indian. J. anim. Sci.-1990.-Vol.60, № 3.-P.263-267.
31. Бальчюнас И., Валайтис В. Бактерицидная эффективность аэрозольных препаратов фурановой группы и фермента колитина при колибактериозе птиц // Труды Литовского научно-исследовательского института ветеринарии. Том 10. Вильнюс: ЛНИИВ. - 1986. С. 29-36.
32. Ibrahim A.A., Shahata M.A. Some observations on coli-septicaemia of laying chickens //Assiut veter. med. J.-1985.-Vol.14, № 27.-P.235-241.
33. Balani D.K. Important poultry diseases, their prevention and treatment //Poultry Guides.-1986.-Vol.23, № 5.-P.21-35.
34. Asdrubali G., Franciosini M.P., Pimeuta-Ferrato M.E., Coletti M. Sindrome della testa gonfia (S.Н.S.) nel broiler //ODV Obiettivi Doc. veter.-1989.-Vol.10, № 7/8.-P.49-52.
35. Halloran H.R. Readers respond to yolk color discussion //Feedstuffs.-1984.-Vol.56, № 6.-P.10-11.
36. Pomeroy B.S. An overview: colibacillosis in turkeys //Poultry Dig.-1984.-Vol.43, № 16.-P.138-140.
37. Sondermann R., Stiehler S., Janz I., Beer K. Zur Strategie der Salmonellenbekämpfung //Tierzucht.-1986.-Vol.40, № 10.-P.437-438.
38. Гусев А.А., Чурукба Т.Х., Козак С.С. Профилактика сальмонеллезов и снижение микробной обсемененности на тушках птицы // Ветеринария. 1997. - №10. - С. 52-53.
39. Murray Michael J. Salmonella: virulence factors and enteric salmonellosis //J. Amer. Vet. Med. Assos.-1986.-Vol.29, № 2.-P.145-147.
40. Ахмедов А.М. Сальмонеллезы молодняка. - М.: Колос, 1983. - 240 с.
41. Padron M. Controlling fowl typhoid in broiler breeders //Poultry.-1988.-Vol.4, № 5.-P.52 55.
42. Verma K.C., Kataria J.M. Egg transmitted infections //Poultry Guide.-1990.-Vol.27, № 3.-P.23-26.
43. Ликов Б., Паранжилова М. Епизоотичен процес, причинен от няколко салмонелни вида в бройлерни стада // Ветер. мед. науки. - 1985. Т. 22, №7. С. 22-26.
44. Първулов Б. Нашият опит в борбата с тиф-пулорозоста по птиците // Ветер. Сб. - 1987. Т. 81, №12 С. 31-33.
45. Milaković-Novak L., Tadić V., Nemanič A. Epizootiolosko i gospodarsko značenje salmonelnin infekcija peradi u inintencivnoj peradarskoj proizvodnji u S R Hrvatskoj //Veter. Arh.-1983.-Vol.53, № 3.-P.99-115.
46. Tripathy D.N., Wittek R. Regulation of foreign gene in fowlpox virus by a vaccinia virus romoter //Avian Dis.-1990.-Vol.34, № 1.-P.218-220.
47. Shahata M.A., Timawy A.A.M., Dimerdash M.Z. Some studies on salmonellosis of turkeys //Assiut veter. med. J.-1984.-Vol.11, № 22.-P.203-208.
48. Alstad A.D., Krogh D., Fisher K. Salmonellosis in North Dakota animals and poultry //N. D. Farm Res.-1984.-Vol.41, № 6.-P.24-25.
49. Gross W.B. Stress and Escherichia coli interactions //Poultry Dig.-1984.-Vol.43, № 36.-P.148.
50. Murakami S., Okazaki Y., Kazama T. Adual infection of Clostridium perfringens and Escherichia coli in broiler chicks //J. Japan Veter. Med. Assn.-1989.-Vol.42, № 6.-P.405-409.
51. Verma R., Kumar A., Chandiramani N.K., Kulshreshtha R.C. Coryza in chickens associated with mixed infections //Poultry Guide.-1986.-Vol.23, № 4.-P.97-99.
52. Nakamura K., Maida M., Imada Y., Imada T., Skio K. Pathology of spontaneous colibacillosis in a broiler flock //Vet. Pathol.-1985.-Vol.22, № 6.-P.592-597.
53. Gross W.B., Domermuth C.H. Factors influencing the severity of Escherichia coli and avian adenovirus group II infections in chickens //Avian Dis.-1988.-Vol.32, № 4.-P.793-797.
54. Дорутина В.В., Морозова Т.И. Характеристика культур, выделенных от больной и павшей птицы в неблагополучных по сальмонеллезу и колибактериозу птицехозяйствах // Труды Ленинградского ветеринарного института. Том 107. Ленинград. - 1990. С. 21-22.
55. Богданов В.Г. Влияние хронических бактериальных инфекций на рост бройлеров // Инфекционные болезни с/х животных. М, 1983. С. 146-149.
56. Коза Н.М., Исаева Н.В. О взаимосвязи эпизоотического и эпидемического процессов сальмонеллезов на предприятии промышленного птицеводства // Острые кишечные инфекции. 1986. - №10. С. 44-46.
57. Izat A.L., Waldroup P.W. Salmonellosis causes and cures //Poultry.-1989.-Vol.5, № 4.-P.16-17.
58. Samberg Y. Salmonella enteritidis a worldwide problem // Proc. Annu. Convention, Israel branch, Worldґs poultry assoc. - Zichron Yaacov. 1989. - P. 41-42.
59. Reilly W.J., Forbes G.I., Shar, J.C.M. Poultry-borne salmonellosis in Scotland //Epidemiol. Infect.-1988.-Vol.101, № 1.-P.115-122.
60. Гласкович А.А. Длительность бактерионосительства у гусей при экспериментальном сальмонеллезе // Ветерная наука - производству. - 1989. - №27. - С. 58-61.
61. Froyman R. Epidemiology of respiratory infections //Intern. hatchery Practice.-1989.-Vol.3, № 5.-P.5,7,9,11.
62. Kosugi Y., Baba E., Fukata T., Arakawa A. Effects of cage contamination with coccidia and salmonella on acute salmonellosis in young chikens //Avian Dis.-1986.-Vol.30, № 2.-P.313-318.
63. McCapes R.H., Ekperigiu H.E., Camerou W.J. Effect of a new pelleting process on the level of contamination of poultry mash by Escherichia coli and salmonella //Avian Dis.-1989.-Vol.33, № 1.-P.103-111.
64. Hertrampf J. Salmonella worldwide hazard //Poultry intern.-1989.-Vol.28, № 4.-P.40.
65. Sefton T. Cullenges facing the poultry industry // Speavers summaries. Annu. Symp. Biotechnol. in the feed industry”. - Lexington. - 1989. - P. 11
66. Грампанис В.Э. Лечебно-профилактические свойства ампицилина, гентамицина и левомицетина при колибактериозе молодняка кур: Автореф. дис канд. вет. наук: 16.00.03 / Ленинград. ветер. ин-т. Л., 1984. 13 с.
67. Эффективность апрамицина при колибактериозе и сальмонеллезе цыплят / Сазонова Е.М., Ковалев В.Ф., Виолин Б.В., Сидорова Т.М., Музыка В.П. // Вестник сельскохозяйственной науки. 1991. - №4. С. 82-86.
68. Виолин Б.В., Ковалев В.Ф., Листков Г.И. Терапевтическая эффективность биофузола при колибактериозе цыплят // Труды научно-производ. конф. Система мероприятий по обеспечению эпизоотического благополучия и рентабельности птицеводческих предприятий”. - Том 2. Ломоносов. - 1985. С. 72.
69. Патерега І.П. Токсичність, фармакокінетика палехіну і його терапевтична ефективність при колібактеріозі курчат: Автореф. дис канд. вет. наук: 16.00.04 / Ін-т експерим. і клініч. ветер. медицини УААН. - Харків, 1995. 21 с.
70. Розробити (вдосконалити) і впровадити у виробництво методи контролю, провести порівняльну оцінку ефективності препаратів для профілактики і лікування акушерських, гінекологічних, шлунково-кишкових та респіраторних захворювань сільськогосподарських тварин: Звіт про НДР (заключн.) / Державн. науково-дослідний контрольн. ін-т ветеринарн. препаратів та кормових добавок. - МАП України УДК 619: 636.081.4535/088.8/ КП; № ДР А. 0196U003865. - Львів, 2000. - 78 с.
71. Фторхінолони проти акушерських, гінекологічних, шлунково-кишкових та респіраторних захворювань тварин / Косенко М.В., Сергієнко О.І., Чайковська О.І., Панич О.П., Музика В.П. // Ветеринарна медицина України. 2001. - №2. С. 26-27.
72. Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии: Справочник / Ковалёв В.Ф., Волков И.Б., Виолин Б.В., Ортман Р.А., Хоменко В.С. М.: Агропромиздат, 1988. 223 с.
73. Навашин С.М., Сазыкин Ю.О. Фундаментальные основы создания новых эффективных антибиотиков // Антибиотики и химиотерапия. - 1992. - Т. 37, №4. - С. 5-11.
74. Навашин С.М., Сазыкин Ю.О. Антибиотики: новые механизмы передачи резистентности // Антибиотики и химиотерапия. - 1998. - Т. 43, №6. - С. 3-6.
75. Gast R.K. Transferable drug resistance in Salmonella arizonae //Poultry Dig.-1984.-Vol.43, № 51.-P.376-377.
76. Gast R.K., Stephens J.F. Effects of kanamycin administration to poultry on the proliferation of drug-resistant Salmonella //Poultry Sc.-1988.-Vol.67, № 5.-P.689-698.
77. Little Thomas W.A., Sojka Witold J., Wray Clifford. Consequences on emergence of resistant bacteria from the use of antibacterials in animal husbandry //Seand. J. Infec. Diseases.-1986.-Vol.18, № 49.-P.124-128.
78. Chulasiri M., Suthienkul O. Antimicrobial resistance of Escherichia coli isolated from chickens //Veter. Microbiol.-1989.-Vol.21, № 2.-P.189-194.
79. Thereltall E.J., Brown D., Rowe B., Ward L.R. Multiple drug-resistant strains of Salmonella typhimurium an poultry //Veter. Rec.-1989.-Vol.124, № 20.-P.538.
80. Terada A., Gohara S., Obata K. Antimicrobial resistance of Salmonella typhimurium and Salmonella gallinarum from quails //Bull. Nippon Veter. Zootechn. Coll. Tokyo.-1988.-№ 37.-P.72-78.
81. Стефанов В., Колев К., Стефанов М. Чувствителност на изолирани от птици салмонели кõм лекарствени средства // Ветер.-мед. науки. 1986. Т. 23, №4. С. 25-30.
82. Чувствительность к антибактериальным препаратам сальмонелл, выделенных из различных источников в Санкт-Петербурге и Ленинградской области / Козлова Н.С., Иванов В.П., Кузьмин В.А., Липатова Л.А., Гладин Д.П. // Антибиотики и химиотерапия. - 1995. - Т. 40, №3. - С. 35-42.
83. Bottarelli E., Lucidi E. Monitoraggio delláttività in vitro di antibiotici diversisu batteri di interesse veterinario //Arch. veter. ital.-1986.-Vol.37, № 1.-P.33-42.
84. Bećirević Marija, Popović Miroslava. Nalaz multirezistentnih sojeva enterobakterija na jajima //Veterinaria (SFRJ).-1986.-Vol.35, № 3.-P.355-359.
85. Косенко М.В., Музика В.П. Сучасна антибіотикотерапія: здобутки і проблеми // Ветеринарна газета. - 1998. - №3. - С. 1,3-4.
86. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия: Справочник. - М.: Медицина, 1982. 496 с.
87. Selbitz H., Liebermann H., Paul Simone. Die Bedeutung des Nachweises von Virulenzplasmiden für die bakteriologische Grundlagenforschung und Epizootiologie, (Ubersichtsreferat) //Monatsh. Veterinдrmed.-1987.-Vol.42, № 9.-P.330-334.
88. Gast R.K., Stephens J.F. In vivo transfer of antibiotic resistance to a strain of Salmonella arizonae //Poultry Sci.-1986.-Vol.65, № 2.-P.270-279.
89. Дудник Ю.В. Перспективы создания препаратов, активных в отношении устойчивых форм бактерий // Антибиотики и химиотерапия. - 1999. Т. 44, №12. - С. 15-18.
90. Pai H., Lyu S.L., Lee J.H., Kim J., Kwon J. Survey of extended-spectrum beta-lactamases in clinical isolates of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae //Journal of Clinical Microbiology.-1999.-Vol.37, № 6.-P. 1758-1763.
91. Предисловие. Комбинированные препараты полусинтетических пенициллинов и ингибиторов b-лактамаз: способ преодоления резистентности и расширение терапевтических возможностей // Антибиотики и химиотерапия. - 2000. Т. 45; №3. - С. 3.
92. Егоров А.М., Сазыкин Ю.О. Антибиотики и проблемы фармакоэнзимологии // Антибиотики и химиотерапия. 2000. Т. 45; №9. - С. 3-6.
93. Taniguchi K., Nakamura A., Tsurubuchi K., Ishii A., Ohara K. Appearance in Japan of highly macrolide-resistant Escherichia coli producing macrolide 21-phosphotransferase II //Microbios.-1999.-Vol.97, № 38.-P.137-144.
94. Сазыкин Ю.О., Швец А.В., Иванов В.П. Антибиотикорезистентность и системы активного выброса ксенобиотиков у бактерий // Антибиотики и химиотерапия. - 1999. Т. 44, №9. - С. 3-6.
95. Навашин С.М. Наука об антибиотиках: ретроспектива и взгляд в будущее // Антибиотики и химиотерапия. 1997. - Т. 42, №5. - С. 3-8.
96. Сидоренко С.В. Происхождение, эволюция и клиническое значение антибиотикорезистентности // Антибиотики и химиотерапия. 1999. Т. 44; №12. - С. 19-22.
97. Механизмы устойчивости к хинолонам и современный уровень чувствительности клинически значимых микроорганизмов к офлоксацину / Сидоренко С.В., Резван С.П., Макарова Р.А., Макаров А.Н., Козлова Н.С. // Антибиотики и химиотерапия. 1996. - Т. 41, №9. - С. 33-38.
98. Фадеева Н.И., Шульгина М.В., Глушков Р.Г. Молекулярно-биологические особенности антибактериального действия производных 4-хинолонов-3-карбоновой кислоты / Обзор // Химико-фармацевтический журнал. 1993. - №5. - С. 5-19.
99. Smith J.T., Lewin C.S. Chemistry and mechanisms of action of the quinolone antibacterials // The Quinolones”, Ed. Andriole V., Academ. - Press. - 1988. - P. 23-82.
100. Hooper D.C., Wolfson J.S. Fluoroquinolone antimicrobial agents //New England J. Med.-1991.-Vol.324.-P.384-394.
101. Залаудек Г. Применение офлоксацина при инфекциях, трудно поддающихся лечению // Антибиотики и химиотерапия. 1996. - Т. 41, №9. - С. 11-12.
102. Падейская Е.Н. Антимикробная активность и механизм действия офлоксацина // Антибиотики и химиотерапия. - 1996. Т. 41, №9. - С. 13-23.
103. Karlowsky J.A., Jones M.E., Thornsberry C., Critchley I., Kelly L.J. Prevalence of antimicrobial resistance among urinary tract pathogens isolated from female outpatients across the US in 1999 //Int. J. Antimicrob. Agents.-2001.-Vol.18, №2.-P.121-127.
104. Colodner R., Keness Y., Chazan B., Raz R. Antimicrobial susceptibility of community-acquired uropathogens in northern Israel //Int. J. Antimicrob. Agents.-2001.-Vol.18, №2.-P.189-192.
105. Gupta K., Scholes D., Stamm W.E. Increasing prevalence of antimicrobial resistance among uropathogens causing acute uncomplicated cystitis in women //JAMA.-1999.-Vol.281.-P.736-738.
106. Goldstein F.W. Antibiotic susceptibility of bacterial strains isolated from patients with community-acquired urinary tract infections in France //Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.-2000.-Vol.19.-P.112-117.
107. Fussel M. The battle on the farm //Word Poultry.-1990.-Vol.54, № 12.-P.26-27.
108. Алеутская Л.К., Бурдейный В.В., Воробушков О.У. К вопросу неспецифической профилактики колисептицемии кур в промышленном птицеводстве. // Сб. науч. тр. Московсковской ветеринарной академии. М.: Московская ветеринарная академия. 1980. С. 82-87.
109. Сидоренко С.В. Перспективы контроля распространения антибиотикорезистентности // Антибиотики и химиотерапия. 1998. Т. 43, №7. - С. 3-6.
110. Терешин И.М. Преодоление лекарственной устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний. Л.: Медицина, 1977. С. 61-123.
111. Яковлев В.П. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов // Провизор. 1998. - №14. С. 38-41.
112. Березняков И.Г. Фторхинолоны: уникальный класс антибактериальных средств // Клиническая антибиотикотерапия. 2001. Т. 4, №4. С. 14-17.
113. Егоров А.М., Сазыкин Ю.О. Фторхинолоны и проблемы молекулярного механизма их действия // Антибиотики и химиотерапия. - 2000. - Т. 45, №8. - С. 3-5.
114. Исследование количественной взаимосвязи структура - антибактериальная активность производных хинолона / В.А. Потемкин, М.А. Гришина, А.В. Белик, О.Н. Чупахин // Химико-фармацевтический журнал. 2002. Т. 36, №1. С. 22-25.
115. Hooper D.C., Wolfson J.S. Mechanism of quinolone action and bacterial killing // Quinolone Antimicrobial Agents”. - Washington. - 1993. - P. 53-75.
116. Stein G.E. Review of the bioavailability and pharmacokinetics of oral norfloxacin //Amer. J. Med.-1987.-Vol.82, № 6B.-P.18-21.
117. Wadworth A.N., Goa K.L. Lomefloxacin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use //Drugs.-1991.-Vol.42.-P.1018-1060.
118. Verho M., Korn A., Badian M. Dose linearity testing of intravenous ofloxacin, a novel gyrase inhibitor //Chemotherapy (Basel).-1988.-Vol.34.-P.170-177.
119. Todd P.A., Faulds D. Ofloxacin. A reappraisal of its antimicrobial activity, pharmacology and therapeutic use //Drugs.-1991.-Vol.42.-P.825-876.
120. Debbia E.A., Pesce A., Schito E.C. In vitro assessment of the postantibiotic effect of lomefloxacin against gram-positive and gram-negative pathogens //Am. J. Med.-1992.-Vol.92, № 4A.-P.455-475.
121. Deppermann K.M., Lode H. Fluoroquinolone: interaction profile during enteral absorption //Drugs.-1993.-Vol.45, № 3.-P.65-72.
122. Avril J.L., Couete I., Travert M.F., Autuly F., Plessis P. Susceptibility to quinolones of Salmonella isolated from man or animal //Pathol. Biol.-1995.-Vol.43, № 4.-P.270-273.
123. Фторхінолони у ветеринарній медицині / Косенко М.В., Музика В.П., Купецька О.В., Святоцька Л.О., Хом’як О.І. // Праці Міжнар. наук.-практ. конф. „Сучасні пробл. біол., ветер. медиц., зооінженерії та технол. продук. тваринництва. Львів: Львіська академія ветеринарної медицини ім. С.З. Гжицького. - 1997. - С. 192-193
124. Шентаг Дж.Дж. Экономические преимущества лечения ципрофлоксацином // Антибиотики и химиотерапия. 1993. - Т. 38, №2-3. - С. 37-40.
125. Яковлев С.В. Место фторхинолонов в лечении бактериальных инфекций // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - Т. 44, №12. - С. 27-30.
126. Офлоксацин и ципрофлоксацин в терапии инфекций, передаваемых половым путем / Беднова В.Н., Бакалова Л.А., Бугров А.В., Наволоцкая Т.И., Кисина В.И. // Антибиотики и химиотерапия. 1992. - Т. 37, №5. - С. 42-44.
127. Höffner S.E., Kratz M., Olsson-Liljequist B., Svenson S.B., Kallenius G. In-vitro synergistic activity between ethambutol and fluorinated quinolones against Mycobacterium avium complex //J. Antimicrob. Chemother.-1989.-Vol.24, № 3.-Р.317-324.
128. Howard B.M.A., Pinney R.J., Smith J.T. Antagonism between bactericidal activities of 4-quinolones and coumarins gives insight into 4-quinolone Killing mechanisms //Microbios.-1994.-Vol.77, № 311.-P.121-131.
129. Яковлев В.П. Фармакокинетические свойства офлоксацина /обзор// Антибиотики и химиотерапия. - 1996. Т. 41, №9. - С. 24-32.
130. Karabalut N., Drusano G.L. Pharmacokinetics of the quinolone antimicrobial agents // Quinolone Antimicrobial Agents”, 2nd ed., Eds. Hooper D.C., Wolfson J.S. Washington. - 1993. - P. 195-223.
131. Эффективность ломефлоксацина и офлоксацина в комплексном лечении инфекций у обожженных / Крутиков М.Г., Алексеев А.А., Бобровников А.Э., Гришина И.А., Елагина Л.В. // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - Т. 43, №10. - С. 27-31.
132. Усенко Л.В. Современные подходы к рациональной антибиотикотерапии в условиях ОРИТ // Клиническая антибиотикотерапия. 2002. Т. 16, №2. С. 12-19.
133. Leroy O., Borsa F., Humbert G. The pharmacokinetics of ofloxacin in healthy adult male volunteers //Eur. J. Clin. Pharmacol.-1987.-Vol.31.-P.629-630.
134. Farinotti R., Trouvin J.H., Bocquet V. Pharmacokinetics of ofloxacin after single and multiple intravenous infusion in healthy subjects //Antimicrob. Ag. Chemother.-1988.-Vol.32.-P.1590-1592.
135. Lode H., Höffken G., Olschowski P. Pharmacokinetics of ofloxacin after parenteral and oral administration //Antimicrob. Ag. Chemother.-1987.-Vol.31.-P.1338-1342.
136. Lode H., Höffken G., Borner K., Koeppe P. Unique aspects of quinolone pharmacokinetics //Clin. Pharmacokinetics.-1989.-Vol.16, № 1.-P.1-4.
137. Shiiki K. Penetration of new quinolones into saliva //Chemotherapy.-1989.-Vol.37, № 5.-Р.604-609.
138. Warlich R., Korting H.C., Schäfer-Korting M., Mutschler E. Multiple-dose pharmacokinetics of ofloxacin in serum, saliva, and skin blister fluid of healthy volunteers //Antimicrob. Agents Chemother.-1990.-Vol.34, № 1.-Р.78-81.
139. Wise R., Lockley M.R. The pharmacokinetics of ofloxacin and a review of its tissue penetration //J. Antimicrob. Chemother.-1988.-Vol.22, № 1C.-P.59-64.
140. Pederzoli P., Falconi M., Bassi C., Girelli R., Vesentini S. Ofloxacin penetration into bile and pancreatic juice //J. Antimicrob. Chemother.-1989.-Vol.23, № 5.-Р.805-807.
141. Bitar N., Claes R., Van der Auwera P. Concentrations of ofloxacin in serum and cerebrospinal fluid of patients without meningitis receving the drug intravenously and orally //Antimicrob. Agents Chemother.-1989.-Vol.33, № 10.-Р.1686-1690.
142. Okezaki E., Terasaki T., Nakamura M., Nagata O., Kato H. Serum protein binding of lomefloxacin, a new antimicrobial agent, and its related quinolones //J. Pharm. Sci.-1989.-Vol.78, № 6.-Р.504-507.
143. Lode H., Höffken G., Boecke M. Quinolone pharmacokinetics and metabolism //J. Antimicrob. Chemother.-1990.-Vol.26, № 4B.-P.41-49.
144. Яковлев В.П. Фармакокинетическое взаимодействие между фторхинолонами и другими лекарственными средствами // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - Т. 43, №7. - С. 36-44.
145. Sörgel F., Kinzig M. Pharmacokinetics of gyrase inhibitions., part 2: renal and hepatic elimination pathways and drug interactions //Amer. J. Med.-1993.-Vol.94, № 3A.-P.56-69.
146. Harder S., Staib A.H., Beer C. 4-quinolones inhibit biotransformation of caffeine //Eur. J. Clin. Pharmacol.-1988.-Vol.35.-P.651-656.
147. Vorster W., Liramore D.J. A preliminary study on the effect of ofloxacin on the developmentot Gallus //J. Anat.-1996.-Vol.18, № 2.-P.497.
148. Lipsky B.A., Baker C.A. Fluoroquinolone toxicity profiles: a review focusing on newer agents //Clinical Infectious Diseases.-1999.-Vol.28, № 2.-Р.352-364.
149. Мамырбаев А.А. Фтор и его токсикология / Аналитический обзор // Алма-Ата: Казанский НИИНТИ, 1990. - 60 с.
150. Вредные химические вещества. Неорганические соединения элементов V - VIII групп: Справочное издание / Бандман А.Л., Волкова Н.В., Грехова Т.Д., Гудзовский Г.А., Давыдова В.И. / Под ред. В.А. Филова Л.: Химия, 1989. - 592 c.
151. Tatsumi H., Senda H., Yatera S. Toxicological studies on pipemidic acid. Effect on diartroidal joints of experimental animals //J. Toxicol Sci.-1978.-Vol.3.-P.357-367.
152. Содержание фтора в кости и хряще у детей, получавших ципрофлоксацин (на модели дистального отдела бедренной кости) / Постников С.С., Каменев А.И., Витер И.П., Семыкин С.Ю., Капранов Н.И. // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - Т. 45, №10. - С. 19-21.
153. Падейская Е.Н. Артротоксичность хинолонов и фторхинолонов в эксперименте: характер поражений и возможный механизм действия // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - Т. 45, №8. - С. 36-41.
154. К вопросу о безопасности офлоксацина / Постников С.С., Семыкин С.Ю., Ефременкова О.В., Соколов А.В., Капранов Н.И. // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - Т. 44, №10. - С. 20-21.
155. Олавиндокс и другие хинолоны в ветеринарии. Ветеринарная газета. 1992. - №5. - C. 5.
156. Scheer M. BayVp2674 ein neues chemotherapeutikum //Dt. Geflügelwirtsch. Schweinprod.-1986.-Vol.38, № 20.-P.591-593.
157. Культура клітин як біологічна модель для визначення токсичності засобів захисту тварин / Коцюмбас І.Я., Авдосьєва І.К., Засадна З.С., Урус Р.В., Гонцар Г.В. // Біологія тварин. 1999. Т. 1, №2. - С. 156-160.
158. Токсикологічний контроль засобів захисту тварин, кормів та кормових добавок з використанням інфузорії Paramecium caudatum: Метод. рекомендації / Коцюмбас І.Я., Малик О.Г., Патерега І.П., Чура Д.О., Дітчук О.Р. - К.: Тріада Плюс, 1999. - 30 с.
159. Голубкова Э.Г. Paramecium caudatum Ehrenberg как токсикологический тест-объект // Гидробиол. журн. 1978. Т.14, №2. С. 95-99.
160. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медицина, 1963. - 152