ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ТА ЛІКУВАЛЬНА ЕФЕКТИВНІСТЬ МАЗІ „ОФЛОДЕРМ” ПРИ ГНІЙНО-НЕКРОТИЧНИХ УРАЖЕННЯХ ШКІРИ : Фармакологические свойства и лечебная ЭФФЕКТИВНОСТЬ мази "Афлодерм" ПРИ Гнойно-некротических поражениях кожи

Краткое описание

ЛЬВІВСЬКА НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ ВЕТЕРИНАРНОЇ МЕДИЦИНИ ІМЕНІ С.З.ҐЖИЦЬКОГО

На правах рукопису

СЛОБОДЮК НАТАЛІЯ МИХАЙЛІВНА

УДК: 619:615.26:619:616.5

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ТА ЛІКУВАЛЬНА
ЕФЕКТИВНІСТЬ МАЗІ „ОФЛОДЕРМ” ПРИ
ГНІЙНО-НЕКРОТИЧНИХ УРАЖЕННЯХ ШКІРИ

16.00.04 ветеринарна фармакологія та токсикологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата ветеринарних наук

Науковий керівник:
Канюка Олександр Іванович
доктор ветеринарних наук, професор

Львів 2004

Зміст

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
ВСТУП
розділ 1
огляд літератури ЗА ТЕМОЮ дисертаційної РОБОТИ
1.1. Історія відкриття антибіотиків
1.2. Фармакологічна характеристика фторхінолонів
1.3. Механізм протимікробної дії фторхінолонів
1.4. Фармакокінетика фторхінолонів
1.5. Резистентність бактерій до фторхінолонів
1.6. Токсичність та побічна дія фторхінолонів
1.7. Застосування фторхінолонів у клінічній практиці
1.8. Особливості фармакодинаміки офлоксацину
РОЗДІЛ 2
МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ
2.1. Мета досліджень
2.2. Матеріал досліджень
2.3. Методи досліджень
розділ 3
РЕЗУЛЬТАТИ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ
3.1. Вивчення біологічних властивостей мазі „Офлодерм”
3.1.1. Дослідження гідрофільних властивостей мазі „Офлодерм”
3.1.2. Дослідження впливу мазі „Офлодерм” на прояви активності
шкірної анафілаксії
3.1.3. Дослідження місцевоанестезуючої дії мазі „Офлодерм”
3.1.4. Дослідження подразнюючої дії мазі „Офлодерм”
3.1.5. Дослідження дії мазі „Офлодерм” на лізис опікового струпа
3.1.6. Дослідження токсичності мазі „Офлодерм”
3.2. Вивчення фармакологічних властивостей офлоксацину
3.2.1. Дослідження фармакокінетики офлоксацину
3.2.2. Дослідження алергізуючої дії офлоксацину за тестом кон’юнктивальної проби
3.2.3. Дослідження токсичності офлоксацину. Досліди на інфузоріях
3.2.4. Дослідження гонадотоксичної дії офлоксацину
3.2.5 Вплив офлоксацину з димексидом на морфологічні та біохімічні показники крові кролів
3.3. Клінічні дослідження ефективності лікування маззю „Офлодерм”
3.3.1. Якісний і кількісний склад мікрофлори при гнійно-некротичних ураженнях шкіри
3.3.2. Антимікробна ефективність офлоксацину з димексидом
3.3.3. Ефективність лікування собак маззю „Офлодерм” при інфікованих ранах
3.3.4. Ефективність лікування телят маззю „Офлодерм” при гнійному запаленні пуповини
3.3.5. Ефективність лікування овець маззю „Офлодерм” при
некробактеріальному ураженні кінцівок
РОЗДІЛ 4
АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ
висновки
ПРАКТИЧНІ Рекоменації
Список використаних джерел
ДОДАТКИ

4
5
10
10
10
10
15
18
24
30
34
37
43
43
43
45
46
59
59
60
60

61
62
63
64
65
66
66

70
70
72

73
77

78
80

85

97

104
112
112
141
143
144
169

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АлАТ аланінамінотрасфераза (КФ 2.6.1.2)
AcAT аспартатамінотрансфераза (КФ 2.6.1.1)
БЦК бактеріцидна концентрація
ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров’я
ГДК гранично допустима концентрація
ДНДКІ Державний науково-дослідний контрольний інститут ветеринарних препаратів та кормових добавок
ЛНАВМ Львівська національна академія ветеринарної медицини імені С.З.Ґжицького
ЛД (DL) летальна доза
ЛД (DL) 50 середня летальна доза
ЛК100 летальна концентрація
МПК мінімальна пригнічуюча концентрація
МБК мінімальна бактеріостатична концентрація
МПБ м’ясопептонний бульйон
МПА м’ясопептонний агар
МНС мононуклеарна система

ВСТУП

Актуальність теми. Головне завдання в галузі тваринництва збільшити та здешевити виробництво тваринницької продукції. Одним із шляхів вирішення цього питання є профілактика та ефективне лікування захворювань інфекційної та незаразної етіології.
Серед хвороб, що завдають тваринництву значних економічних збитків, гнійно-некротичні ураження шкірного покриву тварин бактеріальної етіології займають одне з провідних місць. У неблагополучних господарствах гнійні ураження кінцівок у овець у зимово-весняний період складають 70-80% від загальної кількості хірургічних інфекцій [1]. Пошкодження тканин пальців у телят господарств Волинської області спостерігалися у 25% поголів’я [2]. Основними причинами ран та виразок тканин міжпальцевої щілини є порушення зоогігієнічних умов утримання, травмування, нерегулярне розчищення ратиць, незадовільний стан пасовищ тощо [3, 4]. Переважно у схему лікування таких уражень включають антибіотики різних груп. Високу ефективність проявляють антибіотики групи левоміцетину та синтоміцину. Проте, до вказаних антибіотиків у бактерій швидко виробляється резистентність, внаслідок чого значно зменшується лікувальна ефективність препаратів. Тому постійно проводиться пошук нових груп антибіотиків на основі нових технологій та більш складних способів синтезу. У сучасних умовах, відзначає Е.Н.Падейська і В.П.Яковлєв [5], це вимагає значного збільшення затрат на лікування.
За останні роки встановлено, що при гнійно-некротичних ураженнях шкіри тварин високу ефективність лікування проявляють антибіотики групи фторхінолонів. В сучасному арсеналі антибактеріальних сполук, завдяки особливому механізму антимікробної дії, до фторхінолонів проявляється резистентність у невеликої кількості штамів бактерій, що надає згаданим вище антибіотикам високої перспективності у лікуванні тварин із бактеріальними інфекціями [6-14].
Фторхінолони належать до антимікробних препаратів із високою бактеріцидною активністю. Бактеріцидний ефект проявляється на рівні мінімальних пригнічуючих концентрацій (МПК) або при концентраціях, які перевищують МПК у 2-4 рази, рідше у більш високих концентраціях [15].
Поряд із впровадженням у лікувальну практику антибіотиків із новими фармакологічними властивостями, зменшення вартості лікування тварин з інфекційними захворюваннями можна досягнути шляхом оптимізації терапії на основі застосування нових лікарських форм, що особливо є актуальним при лікуванні гнійно-некротичних уражень шкіри. При цих захворюваннях ефективні мазі та лініменти, результативність лікування якими, з одного боку, залежить від субстанції, яка входить у форму, з другого боку від мазевої основи, яка забезпечує оптимальну дію лікарській речовині.
За даними Е.Н.Падейської і В.П.Яковлєва [5] на сьогоднішній день найбільш доцільна розробка лікарських форм на основі антибіотиків групи фторхінолону, виходячи з їх високої активності проти бактерій, що уражають шкірні покриви. Повільне утворення штамів бактерій, резистентних до фторхінолонів, порівняно з антибіотиками інших груп, є на сьогодні актуальним питанням високоефективної антибіотикотерапії.
У зв’язку з поліетіологією гнійно-некротичних уражень шкіри, недостатнім вивченням резистентності мікрофлори, виділеної з ранового вмісту, дії антибіотиків на цю мікрофлору методи лікування не завжди ефективні. Зазначені обставини свідчать про актуальність проблеми ефективної терапії гнійно-некротичних уражень шкіри за умов застосування нових препаратів, які б вирішили вказані проблеми, що і зумовило вибір теми дисертаційної роботи.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є складовою частиною науково-дослідної теми кафедри фармакології та токсикології „Дослідження механізмів патогенезу розладів гідролітично-транспортної функції травної системи у худоби за дії техногенних факторів та розробка ефективних способів зменшення їх негативної дії на продукти і здоров’я тварин”, номер державної реєстрації 0102U001339, і є окремим самостійним фрагментом у вирішенні питання розробки ефективних методів зменшення побічної дії та підвищення лікувальної ефективності лікарських препаратів.
Мета і задачі досліджень. Метою наших досліджень було розробити оптимальний склад, вивчити лікувальну ефективність і впровадити у практику ветеринарної медицини, а зокрема для лікування гнійно-некротичних уражень шкіри тварин мазь, що містить антибіотик із групи фторхінолонів у комплексі з іншими хіміотерапевтичними речовинами. Дослідити специфічну дію мазі „Офлодерм”, її ефективність і переваги над хлортетрацикліновою маззю при лікуванні тварин з інфікованими ранами.
Для вирішення поставленої мети необхідно було провести наступні лабораторні та клінічні дослідження:
- вивчити видовий і кількісний склад мікрофлори, яка викликає гнійно-некротичні ураження шкіри у тварин різних видів;
- установити чутливість мікрофлори, виділеної з вмісту рани, до офлоксацину порівняно з антибіотиками інших груп;
- дослідити фармакокінетичні, фармакологічні та токсикологічні властивості компонентів, що входять до складу мазі зокрема та її в цілому;
- вивчити вплив офлоксацину (основної діючої речовини мазі „Офлодерм”) на морфологічні та біохімічні показники крові тварин;
- розробити оптимальний склад мазі для лікування гнійно-некротичних уражень шкіри;
- установити ефективність лікування маззю „Офлодерм” порівняно з хлортетрацикліновою;
- провести клінічні дослідження запропонованої мазі при гнійно-некротичних ураженнях шкіри у собак, телят, овець;
- розробити і впровадити у практику ветеринарної медицини методику лікування тварин з гнійно-некротичними ураженнями шкіри маззю „Офлодерм”.
Об’єкт досліджень: мазь „Офлодерм”, інфіковані рани, бактеріальна мікрофлора, виділена з вмісту ран при гнійно-некротичних ураженнях шкіри у собак, телят, овець.
Предмет досліджень: тварини з гострими і хронічними бактеріальними ураженнями шкіри за умов експериментальних і спонтанних захворювань: інфіковані рани у собак, некробактеріальні ураження кінцівок у овець, гнійне запалення пуповини у телят.
Методи досліджень: фармакологічні, токсикологічні, морфологічні, біохімічні, гістологічні і клінічні.
Наукова новизна одержаних результатів. Уперше в Україні розроблено склад та технічні умови на виготовлення мазі „Офлодерм” для лікування гнійно-некротичних уражень шкіри у тварин. У дослідах на лабораторних тваринах вивчено фармакокінетику, фармакологію та токсичні властивості компонентів, що входять до складу мазі „Офлодерм” та мазі в цілому. При спонтанних інфікованих ранах у собак, некробактеріальних ураженнях кінцівок у овець, гнійному запаленні пуповини у телят встановлено високу терапевтичну ефективність мазі „Офлодерм”, порівняно з хлортетрацикліновою. Отримано позитивне рішення на патент України „Спосіб лікування інфікованих ран у собак” № 2003065857, що підтверджує новизну та актуальність досліджень (додаток А).
Практичне значення одержаних результатів. На препарат мазь „Офлодерм” розроблено та затверджено ТУ У 24.4.00485670.030-2003 (додаток Б) і настанову (додаток В) по її застосуванню. Налагоджено серійне виробництво препарату. Рекомендуємо використовувати мазь „Офлодерм” для лікування інфікованих ран у тварин.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто виконано весь обсяг експериментальних і лабораторних досліджень, проведено статистичну обробку отриманих результатів та їх аналіз, підбір та узагальнення інформаційних джерел. За участю наукового керівника проведено обґрунтування та інтерпретацію отриманих результатів.
Апробація результатів досліджень. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися, обговорювалися і отримали схвалення на 3-х міжнародних наукових конференціях: до 120-річчя від заснування ветеринарної школи у Львові, 2001 р., з проблем лікування дрібних тварин Одеса, 2003 р. та Національного аграрного університету, 2002 р.; конференції з проблем неінфекційної патології тварин Біла Церква, 2003 р.; на наукових конференціях професорсько-викладацького складу, наукових співробітників та аспірантів ЛНАВМ ім. С.З.Ґжицького, 2001-2003 рр.
Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 11 наукових праць, із них 7 у фахових виданнях, перелік яких затверджено ВАК України. Видано 1 інформаційний листок (додаток Г).

Список литературы

висновки

Відповідно до поставленої мети та завдань уперше розроблено новий препарат мазь „Офлодерм”, обґрунтовано оптимальний склад та технологію виготовлення цієї мазі. Вона містить: офлоксацину 0,5 г, димексиду 3 г, новокаїну 6 г, ланоліну до 100 г. Вивчено фармакологічні, токсикологічні властивості мазі „Офлодерм” та її основних складових частин офлоксацину та димексиду. Вивчено ефективність лікування мазі „Офлодерм” у собак із спонтанними інфікованими ранами, телят із гнійним запаленням пуповини, овець із некробактеріальними ураженнями кінцівок.
1. У складі мазі „Офлодерм” інгредієнти (офлоксацин, димексид і новокаїн) проявляють синергічну дію в процесах лікування тварин з інфікованими ранами. Мазева основа ланолін придає мазі стабільність при зберіганні та підвищує ефективність лікування препарату.
2. Офлоксацин проявляє у 2-2,5 рази сильнішу антимікробну дію на стафілококи, стрептококи, протей та бактеріальні асоціації, виділених із вмісту ран за умов гнійно-некротичних уражень шкіри, порівняно зі стрептоміцином, хлортетрацикліном та гентаміцином.
3. Після підшкірної ін’єкції офлоксацин всмоктується через 20 хв і створює у крові максимальну терапевтичну концентрацію 0,43 мкг/мл, що утримується на терапевтичному рівні протягом 6 год, а через 16 год препарат повністю виводиться з організму.
4. Після підшкірної ін’єкції офлоксацину в дозі 10 мг/кг (лікувальна доза) через 30 хв він накопичується у внутрішніх органах щурів у таких кількостях: нирки 2,6 мкг/г; печінка 1,8; м’язи 0,8; шкіра 0,6 мкг/г. При сукупному введенні офлоксацину з димексидом кількість препарату у внутрішніх органах на 8-17% була більша.
5. За умов одноразової та тривалої (протягом 20 діб) внутрішньом’язової ін’єкції у лікувальній дозі (10 мг/кг) офлоксацину та димексиду (2 мг/кг) не встановлено змін морфологічних і біохімічних показників крові кролів.
6. За умов щоденної внутрішньом’язової ін’єкції кролям офлоксацину та димексиду у дозах, що у 10 разів перевищують лікувальну, на 30-у добу настає збільшення кількості еритроцитів на 22%, підвищується рівень гемоглобіну крові на 29%, зменшується рівень загального білка на 17%, альбумінів на 29% та підвищується активність ферментів (амінотрансфераз) у сироватці крові. Через 10 діб після припинення введення офлоксацину морфологічні і біохімічні показники крові нормалізувалися.
7. Офлоксацин належить до ІІІ класу токсичності (малотоксичні препарати), не проявляє гонадотоксичної та мутагенної дії.
8. Лікувальна доза офлоксацину при септичних гнійно-некротичних процесах внутрішньом’язово становить 10 мг/кг, сукупно з димексидом 2 мг/кг.
9. Димексид підвищує антимікробну дію офлоксацину, сприяє швидшому всмоктуванню його та накопиченню у внутрішніх органах, забезпечує проникнення препарату у вогнище запального процесу.
10. Мазь „Офлодерм” не проявляє алергізуючої, подразнюючої та токсичної дії за умов одноразового та тривалого нанесення на шкіру і ранову поверхню.
11. При лікуванні тварин з гнійно-некротичними ураженнями шкіри маззю „Офлодерм” нормалізація морфологічних і біохімічних показників крові та видужання настає на 3-4 доби швидше, ніж при лікуванні хлортетрацикліновою маззю.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для лікування тварин з інфікованими ранами мазь „Офлодерм” наносити на уражені ділянки у першій фазі загоєння щодобово, у другій фазі загоєння через добу до видужання. За умов септичного перебігу гнійного процесу, поряд з місцевим застосуванням мазі „Офлодерм”, тваринам у перші дві доби внутрішньом’язово вводять офлоксацин у дозі 10 мг/кг разом з димексидом 2 мг/кг у формі 1% водного розчину.
Результати експериментальних і клінічних досліджень рекомендуємо включити в навчальний процес ЛНАВМ ім. С.З.Ґжицького, кафедри фармакології та токсикології розділу „Антибіотики групи фторхінолону” та кафедри загальної хірургії розділу „Лікування інфікованих ран”.
Мазь „Офлодерм” випускається в достатній кількості для практики ветеринарної медицини у тюбиках по 45 г, використовується в Україні та може бути реалізована на експорт.

Список використаних джерел

1. Фотіна Т.І., Улько П.Г. Удосконалення методів профілактики та лікування некробактеріозу дрібної рогатої худоби //Актуальні проблеми ветеринарної фармакології і токсикології (Збірник матеріалів І Всеукраїнської наукової конференції ветеринарних фармакологів і токсикологів. К., 1998. С. 37-38.
2. Захворювання пальців у великої рогатої худоби /Ф.П.Якубовський, Я.В.Бабчій, П.С.Мазурок та ін. //Сільський господар, 2002. № 3-4. С. 19-20.
3. Бурденюк А.Ф. Болезни конечностей у продуктивных животных. К.: Урожай. 1986. 56 с.
4. Гамота А.А. Безэксудативные поражения суставов и изменения воспроизводительных функций у быков производителей. Автореф. дис. ... канд. биол. наук. Харків. 1983. 21 с.
5. Падейская Е.Н. Новое в проблеме фторхинолонов: возможности повышения активности и расширения спектра действия. Обзор лит. //Антибиотики и химиотерапия. 1994. -Т. 39, № 5. С. 52-65.
6. Навашин С.М. Наука об антибиотиках: ретроспектива и взгляд в будущее //Антибиотики и химиотерапия. 1997. -Т. 42, № 5. С. 3-8.
7. Навашин С.М., Навашин П.С. Фторхинолоны современное значение в антибактериальной терапии, перспективы и развитие //Антибиотики и химиотерапия. 1996. Т. 41, в. 9. С. 4-10.
8. Навашин С.М., Фомина Н.П. Рациональная антибиотикотерапия: Справочник. М.: Медицина, 1982. -496 с.
9. Навашина С.М., Чучалина А.Г. Офлоксацин (таривид) 10 лет в России: по материалам Симпозиума (Суздаль, 17-20 марта, 1996 г.) //Антибиотики и химиотерапия. -1996. Т. 41, № 9. С. 100-103.
10. Яковлев В.П., Блатун Д.А., Изотова Г.Н. Ципринол (ципрофлоксацин); клиническое значение при лечении раневой инфекции // Антибиотики и химиотерапия. 1996. Т. 43. С. 53-57.
11. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Офлоксацин. Антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. М., 1996. С. 116.
12. Яковлев В.П., Блатун Д.А., Хлебников Е.П. Применение ципрофлоксацина в профилактике и лечении хирургических инфекций //Антибиотики и химиотерапия. 1991. -Т. 36, № 9. С. 44-46.
13. Яковлев В.П., Блатун Д.А., Гришина И.А. Рандомизированное клинико-лабораторное исследование эффективности максаквина в сравнении с ципрофлоксацином при лечении больных с инфекцией кожи и мягких тканей //Пульмонология. 1993. Приложение. С. 92-94.
14. Яковлев В.П., Крутиков М.Г., Кашин Ю.Д. и др. Применение системных фторхинолонов в комплексной подготовке ожоговых ран к аутодерматопластике //Пластическая хирургия при ожогах и ранах. Материалы международн. конф. М., 1994. -Т. 1-2. С. 72-74.
15. Актуальность антимикробных препаратов в отношении эшерихий /М.К.Кисилева, Т.А.Курганская, В.Д.Попова, И.Д.Омаров //Труды Междунар. конф. «Новые фармакологические средства в ветеринарии». 1989. С. 113.
16. Нью Г.С. Применение новых фторхинолонов. Обзор лит. //Антибиотики и химиотерапия. 1993. -Т. 38, № 2-3. С. 8-14.
17. Падейская Е.Л. Фторхинолоны: значение в проблеме химиотерапии инфекционных заболеваний. Обзор лит. //Антибиотики и химиотерапия. 1989. -Т. 34, № 7. С. 514-521.
18. Березовський А. Хінолони на ринку ветпрепаратів України //Ветеринарна медицина України. 1997. № 11. С. 15.
19. Деякі аспекти застосування фторхінолонів в медичній та ветеринарній практиці /Косенко М.В., Музика М.В., Пашковська О.З., Балаян О.З. //Наук. вісник Львівської державної академії ветеринарної медицини імені С.З.Ґжицького. -Львів, 2000. -Т. 2, ч. 1. С. 90-92.
20. Kosenko M.V., Muzyka V.P., Tishyn A.L. Some aspects of fluoroquinolone preparations use in Ukraine //Ukraine-Österreich. Symposium „Landwirtschaft: Wissenschaft und Praxis”. Tschernivci, -2000. P. 87.
21. Albrecht R. Development of antibacterial agents of the nalidixic acid type //Progr. Drug. Res., -1977. V. 21. P. 9-104.
22. Asahiu Y., Jshizak T. Recent advances in structure-activity relationships in new quinolones //Progr. Drug. Res., -1992, v. 38. P. 57-102.
23. Mandell G. et al. The Pharmacological Basis of Therapeutics, pod. red. A.Good wran cyilman, T.W.Kail A.S., Nies P. Taylor, Mc GraM-Hill, Inc. 1999. -P.1047.
24. Huber W.G. Veterinary Pharmacology and Therapeuticus. /Pod red. N.H.Booth, L.E. Mc Donald, Jova State University Press, Ames, -1988. P. 822.
25. Hooper D.C., Wolfson J.S. Fluoroquinolone antimicrobial agents //New England J. Med. -1991. V. 324. P. 384-394.
26. Chin I., Nussbaum Y., Pozzette S. et al. Treatment of disseminated mycobacterium avium complex infection in AIDS with amikacin, ethambutol, rifampicin and ciprofloxacin //Ann. Inter. Med., -1990. v. 113. P. 358-361.
27. Piddock L.J., Hall M.C., Wise R. Mechanism of action of lomefloxacin //Antimicrob. Ag. Chemother., -1990, v. 34. P. 1088-1093.
28. Todd P.A., Faulds D. Ofloxacin. A reappraisal of its antimicrobial activity, pharmacology and therapeutic use //Drugs. -1991. V. 42. P. 825-876.
29. Марченков Ф. Енрофлоксацин //Ветеринарна медицина України. -1996. -№ 5. С. 24.
30. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М.: Биоинформ, 1995. -187 с.
31. Яковлев В.П. Место офлоксацина в амбулаторной практике: опыт 15-летнего применения //Антибиотики и химиотерапия. 1996. -Т. 41. С. 13-23.
32. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М.: 1996. С. 8-18.
33. Wolfson J.S. et al. Antimicrob. Agents Chemother. -1985. 28. P. 581.
34. Буш В., Далхофф А., Цайлер Х.Й. Настоящее и будущее хинолонов. Обзор лит. //Антибиотики и химиотерапия. 1993. -Т. 38, № 2-3. С. 3-8.
35. Васильев Н.Т., Калининский В.Б., Левчук Б.А. Сравнительная активность антимикробных препаратов различных классов веществ в отношении возбудителей чумы, сапа, туляремии в опытах in vitro и in vivo //Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций. М., 1991. Ч. 1. С. 107-108.
36. Васильев Н.Т. и соавт. Актуальные проблемы терапии инфекций. М., 1991. Ч. 1. С. 107-108.
37. Leysen D.C., Haemers A., Parryn S.A. Mycobacteria and the new quinolones //Antimicrob Ag. Chemother. -1989. v. 33. -P. 1-5.
38. Cuk Z., Cuk A., Bogdanic C., Malensek A., Scubic V. Fluorokinoni-sodobna scupina antimicrobnich zdravil /Vet. Nov. -1992, 18, -P. 42-47.
39. Prescott J.E., Gielding K.M. In vitro suspectibilty of selected veterinary bacterial pathogens to Ciprofloxacin and Norfloxacin //Can. J. Vet. Res. -1990. 54, -p. 1995-1997.
40. Raoult D., Yeaman M.K., Baca O.G. Susceptibility of Coxiella burnetii to pefloxacin and ofloxacin in ovo and in persistently infected L 929 cells //Antimicrob. Ag. Chemother., -1989. v. 35. P. 521-523.
41. Wadworth A.N., Coa K.L. Lomefloxacin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use //Drugs, -1991/ v. 42. P. 1018-1060.
42. Tripathy D.N., Wittek R. Regulation of foreign gene in fowlpox virus by a vaccinia virus romoter //Avian Dis. -1990. Vol. 34, № 1. P. 218-220.
43. Фадеева Н.И., Шульгина М.В., Глушков Р.Г. Молекулярно-биологические особенности антибактериального действия производных 4-хинолонов-3-карбоновой кислоты (Обзор) //Химико-фармацевтический журн. 1993. -№ 5. С. 5-19.
44. Smith J.T., Lewin C.S. Chemistry and mechanisms of action of the quinolone antibacterials //in „The Quinolones”, Ed. Andriole V., Academ. Press. -1988. P. 23-82.
45. Исследование системы крови в клинической практике /Под ред. Г.И.Козинца и В.А.Макарова. М.: Триада-Х, 1997. -480 с.
46. Hooper D.C., Wolfson J.S. Adverse effects (of the quinolones) //in „Quinolone antimicrobial Agents”, 2nd ed., Eds. Hooper D.C., Wolfson J.S., Washington, -1993. P. 482-512.
47. Smith J.T., Lewin C.S. Chemistry and mechanisms of action of the quinolone antibacterials //„The Quinolones”, Ed. Andriole V., Academ. Press. -1988. P. 23-82.
48. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Клиническая фармакология фторхинолонов //Клиническая фармакол. и терапия. 1994. № 2. С. 53-58.
49. Падейская Е.Н. Антимикробная активность и механизм действия офлоксацина //Антибиотики и химиотерапия. 1996. -Т. 41. Б. 9. С. 13-23.
50. Debbia E.A., Pesce A., Schito E.C. In vitro assessment of the postantibiotic effect of lome floxacin against gram-positive and gram-negative pathogens //A. J. Med. 1992. V. 92, suppl. 4A. P. 455-475.
51. Gast R-K., Stephens J.F. In vitro transfer of antibiotic resistance to a strain of Salmonella arizonae //Poultry Sc. -1986. V. 65, N 2. P. 270-279.
52. Hor S., Guay D.P., Opsahl J.A. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1990; 12: -p. 2436-2438.
53. Сидоренко С.В. Механизм устойчивости к хинолонам и современный уровень чувствительности клинически значимых микроорганизмов к офлоксацину //Антибиотики и химиотерапия. 1996. Т. 41. В. 9. С. 33-42.
54. Hooper D.C., Wolfson J.S. Mechanism of quinolone action and bacterial killing //in „Quinolone Antimicrobial Agents” Washington. 1993. P. 53-75.
55. Barry A.L. The new generation of Quinolones //Eds. siporin C.Heifetz C.L. Domagaea G.M. New-York, -1990. P. 79-108.
56. Siporin C., Heifetz C.-L., Domagala J.M. The New Generation of Quinolones. Eds New-York-London, -1990. P. 156-162.
57. Щербанюк А.М., Касаткина И.В., Рымско И.В. Комбинированное использование хинолонов с другими антибиотиками в лечении экспериментальной чумной инфекции //Антибиотики и химиотерапия. 1994. -Т. 39, № 5. С. 38-40.
58. Эффективность ломефлоксацина и офлоксацина в комплексном лечении инфекций у обожженных /Крутников М.Г., Алексеев А.А., Бобровников А.З. и др. //Антибиотики и химиотерапия. 1998. -Т. 43, № 10. С. 27-31.
59. Крутников М.Г., Алексеев А.А., Бобровников А.З. Применение ломефлоксацина в комплексном лечении ожоговых ран и инфекционных осложнений ожоговой болезни //Проблемы туберкулеза и экология. 1995, № 1. С. 24-27.
60. Крутников М.Г., Алексеев А.А., Изотова Г.Н. Применение офлоксацина в комплексном лечении обожженных //Достижения клинической фармакологии. Научные труды Государственного медицинского университета. М.: 1994. в. 2. С. 82-86.
61. Яковлев В.П., Алексеев А.А., Крутников М.Г. Применение пефлоксацина (абактала) у обожженных //Урология и нефрология. 1991. Приложение. С. 52-58.
62. Яковлев В.П. Фармакокинетическое взаимодействие между фторхинолонами и другими лекарственными средствами //Антибиотики и химиотерапия. 1998. Т. 43, № 7. С. 36-44.
63. Яковлев В.П., Алексеев А.А., Крутников М.Г. Ципринол (ципрофлоксацин) в комплексном лечении обожженных //Ципринол. Шаг вперед в противомикробной терапии. 1992. «KRKA». С. 32-38.
64. Howard B.M., Pinney R.J., Smith J.T. Antagonisip between bactericidal activities of 4-quinolones and coumarins gives insight into 4-quinolone Killing mechanisms //Microbios. -1994. V. 77, N 311. P. 121-131.
65. Harder S., Staib A.H., Beer C. et al. 4-quinolones inhibit biotransformation of caffeine //Eur. J. Clin. Pharmacol. -1988. V. 35. P. 651-656.
66. Hoffner S.E., Kratz M., Olsson-Liljequist B., Svenson S.B., Kallenius G. In-vitro synergistic activity between ethambutol and fluorinated quinolones against Mycobacterium avium complex //J. Antimicrob. Chemother. -1989. V. 24, N 3. P. 317-324.
67. Havlik I., Pullinger H., Herweg B. et al. The combined effect of ciprofloxacin and tetracycline with quinine and chloroquine on the in vitro growth of P. falciparum //Antimicrob. Agents Chemother. -1985. 28. p. 724.
68. Orsini J.A., Perkons S. The Fluoroquinolones. Clinical application in Veterinary Medicine. /The Compendium. -1992. 14, -p. 1491-1496.
69. Vancutsem P.M., Babish J.G., Schwark W.S. The fluoroquinolone antimicrobials structure, antimicrobial activity pharmacokinetics clinical use in domestic animals and toxicity //Cornell Vet. -1990. -80. P. 173-186.
70. Deppermann K.M., Lode H. Fluoroquinolone: interaction profile during enteral absorption //Drugs. -1993. V. 45, suppl. 3. P. 65-72.
71. Deppermann K.M., Hoffkcn G., Lode H. Penetration. Intern. Updata on Ofloxacin. //Ann. Issue. Biomedics. -1995. P. 50-55.
72. Байтрил ефикасно средство за намаляване загубите от бактериалии инфекции в птицеводство /Гюров Б., Найденов Ц., Андонова Х. и др. //Ветер. Сб. 1990. Т. 8. № 4. С. 61-64.
73. Клинико-фармакологические аспекты применения офлоксацина /Кукес В.Г. и др. //Антибиотики и химиотерапия. 1996. Т. 41 С. 39-43.
74. Пытель Ю.А., Волкова В.С. Комплексная терапия с офлоксацином гнойно-воспалительных урологических заболеваний //Антибиотики и химиотерапия. 1996. Т. 41 С. 86-89.
75. Lode H., Hoffken G., Boecke M. et al. Quinolne pharmacokinetics and metabolism /J. Antimicrob. Chemother. -1990. V. 26, suppl. B. P. 41-49.
76. Lode H., Hoffken G., Borner K., Koeppe P. Unique aspects of quinolone pharmacokinetics //Clin. Pharmacokinetics. -1989. 16 (Suppl 1). P. 1-4.
77. Lode H., Hoffken G., Olschowski P. et al. Pharmacokinetics of ofloxacin after parenteral and oral administration //Antimicrob. Ag. Chemother. -1987. V. 31. P. 1338-1342.
78. Stein G.E. Review of the bioavailability and pharmacokinetics of oral norfloxacin //Amer. J. Med. -1987. V. 82, suppl. 6B. P. 18-21.
79. Swanson B.N., Boppana V.K., Vlasses P.H. et al. Norfloxacin disposition after sequentially increasing oral doses //Antimicrob. Ag. Cheinother. -1983. v. 23. P. 284-288.
80. Leigh D.A., Walsh B., Harris K. et al. Pharmacokinetics of ofloxacin and the effect on the faecal flora of healthy volunteers //J. Antimicrob. Chemother., -1988. v. 22. suppl. C. P. 115-125.
81. Cofsky P.O., Du Bouchet L., Landesman S.H. Recovery of norfloxacin in feces after administration of a single oral dose to human volunteers //Antimicrob. Ag. Chemother., -1984. v. 26. P. 110-111.
82. Neuman M. Clinical pharmacokinetics of the newer antibacterial 4-quinolones //Clin. Pharmacokin., -1988. v. 14. P. 96-121.
83. Okezaki E., Terasaki T., Nakamura M., Nagata O., Kato H., Tsuji A. Serum protein binding of lomefloxacin, a new antimicrobial agent, and its reated quinolones //J. Pharm. Sci. -1989. V. 78, N 6. P. 504-507.
84. Warlich R., Korting H.C., Schafer-Korting M., Mutschler E. Multiple-dose pharmacokinetics of ofloxacin in serum, saliva, and skin blister fluid of healthy volunteers //Antimicrob. Agents Chemother., -1990. V. 34, N 1. P. 78-81.
85. Kalager T., Digranes A., Bergan T. et al. Ofloxacin: serum and skin blister fluid pharmacokinetics in the fasting and non-fasting state //J. Antimicrob. Chemother., -1986. v. 17. P. 795-800.
86. Яковлев В.П. Фармакокинетика фторхинолонов. Обзор лит. //Антибиотики и химиотерапия. -1993. -Т. 38. № 6. С. 66-78.
87. Яковлев В.П. Фармакокинетические свойства офлоксацина (обзор) //Антибиотики и химиотерапия. 1996. -Т. 41. № 9. С. 24-32.
88. Sorgel F., Kinzig M. Pharmacokinetics of gyrase inhibitions., part 2: real and hepatic elimination pathways and drug interactions //Amer. J. Med. 1993. V. 94, suppl. 3A. P. 56-69.
89. Bitar N., Claes R., Van der Auwera P. Concentrations of ofloxacin in serum and cerebrospinal fluid of patients without meningitis receving the drug intravenously and orally //Antimicrob. Agents Chemother. -1989. V. 33, N 10. P. 1686-1690.
90. Pederzoli P., Falconi M., Bassi C., Girelli R., Vesentini S., Martini N., Messori A. Ofloxacin penetration into bile and pancreatic juice //J. Antimicrob. Chemother. -1989. V. 23, N 5. P. 805-807.
91. Adhami Z.N., Wise R., Weston D. et al. The pharmacokinetics and tissue penetration of ofloxacin //J. Antimicrob. Chemother., -1984. V. 13. P. 87-92.
92. Dudley M.N. A review of the pharmacokinetic profile of temafloxacin //J. Antimicrob. Chemother., -1991. v. 28, suppl. C. P. 55-64.
93. Griggs D.J., Wise R., Kirkpatrik B. et al. The metabolism of pharmacokinetics of ofloxacin in healthy subjects //J. Antimicrob. Chemother., -1988. v. 22, suppl. D. P. 191-194.
94. Robson R.A. Quinolone pharmacokinetics //Inter. J. Antimicrob. Ag. -1992. v. 2. P. 3-10.
95. Karabalut N., Drusano G.L. Pharmacokinetics of the quinolone antimicrobial agents // „Quinolone Antimicrobial Agents”, 2 nd ed., Eds. Hooper D.C., Wolfson J.S., Washington, -1993. P. 195-223.
96. Leroy A., Humbert G., Borsa F. et al. Pharmacokinetics of lomefloxacin in healthy adult male volunteers //29th Intersci. Conf. Antimicrob. Ag. Chemotherapy, Los Angeles, California, -1988. abstracts. P. 1564.
97. Марченков Ф.С. Енрофлоксацин //Ветеринарна медицина України. 1996. -№ 5. С. 24.
98. Blouin R.A., Hamelin B.A., Smith D.A. et al. Fleroxacin pharmacokinetics in patients with liver cirrhosis //Antimicrob. Ag. Chemother., -1992. v. 36. P. 632-638.
99. Danan G., Montay G., Cunci R. et al. Pefloxacin kinetics in cirrhosis //Clin. Pharmac. and Ther., -1985. v. 38. P. 439-442.
100. Lebrec D., Gaudin C., Benhamon J.P. Pharmacokinetics of lomefloxcin in patients with cirrhosis //Amer. J. Med., -1992. v. 92, suppl. 4A. P. 41-44.
101. Мануйлов К.К., Кашина Л.В., Юдин С.М. Доклиническая фармакокинетика пефлоксацина //Антибиотики и химиотерапия. 1994. -Т. 39, № 12. С. 23-26.
102. Gupta K., Scholes D., Stamm W.E. Increasing prevalence of antimicrobial resistance among uropathogens causing acute uncomplicated cystitis in women //JAMA. -1999. Vol. 281. P. 736-738.
103. Goldstein F.W. Antibiotic susceptibility of bacterial strains isolated from patients with community-acquired urinary tract infections in France //Eur. J. Clin. Microbial. Infect. Dis. -2000. Vol. 19. P. 112-117.
104. Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии: Справочник /Ковалев В.Ф., Волков И.Б., Виолин Б.В., Ортман Р.А., Хоменко В.С. М.: Агропромиздат, 1988. -223 с.
105. Сидоренко С.В. Происхождение, эволюция и клиническое значение антибиотикорезистентности //Антибиотики и химиотерапия. 1999. Т. 44; № 12. С. 19-22.
106. Механизмы устойчивости к хинолонам и современный уровень чувствительности клинически значимых микроорганизмов к офлоксацину /Сидоренко С.В., Резван С.П., Макарова Р.А., Макаров А.Н., Козлова Н.С. //Антибиотики и химиотерапия. 1996. Т. 41, № 9. С. 33-38.
107. Фадеева Н.И., Шульгина М.В., Глушков Р.Г. Молекулярно-биологические особенности антибактериального действия производных 4-хинолонов-3-карболовой кислоты /Обзор //Химико-фармацевтический журнал. 1993. -№ 5. С. 5-19.
108. Leroy O., Borsa F., Humbert G. et al. The pharmacokinetics ofloxacin in healthy adult male volunteers //Eur. J. Clin. Pharmacol. -1987. V. 31. -P. 629-630.
109. Neer T.M. Chimical pharmacologic factures of fluoroquinolone antimicrobial drugs. //JAVMA -1988. 193, -p. 577-580.
110. Богомолова Н.С. Десятилетний опыт применения офлоксацина в реконструктивной хирургии //Фторхинолоны: современное значение в антибактериальной терапии, перспективы развития. Биоинформ. 1995. С. 17-19.
111. Chulasiri M., Suthienkul O. Antimicrobial resistance of Escherichia coli isolated from chickens //Veter. Microbiol. -1989. V. 21, N 2. P. 189-194.
112. Selbitz H., Liebermann H., Paul Simone. Die Bedeutung des Nachweises von Virulenzplasmiden fűr die bakteriologische Grundlagenforschung und Epizootiologie, (Ubersichtsreferat) //Monatsh. Veterinarmed. -1987. Vol. 42, № 9. P. 330-334.
113. Хоменко В., Хоменко Н. Раціональне використання антибіотиків //Ветеринарна медицина України. 1997. № 11. С. 29-30.
114. Созыкин Ю.О., Швец А.В., Иванов В.П. Антибиотикорезистентность и системы активного выброса ксенобиотиков у бактерий //Антибиотики и химиотерапия. 1999. Т. 44, № 9. С. 3-6.
115. Howard B.M., Pinney R.I., Smith I.T. Antagonism between bactericidal activities of 4-quinolones and coumarins gives insight into 4-quinolone killing mechanisms //Microbios -1994. v. 77, N 311. P. 121-131.
116. Сидоренко С.В. Перспективы контроля распространения антибиотикорезистентности //Антибиотики и химиотерапия. 1998. Т. 43; № 7. С. 3-6.
117. Selbitr H., Liebermanh H., Simone P. Die Bedeutung des Nachweises von virulenplasmiden fur die bakteriologische Grundlagenforschung und Epizootiologie //Monatsh. Veterinerned. -1987. V. 42. N 9. P. 330-334.
118. Neer T.M. Chimical pharmacologic factures of fluoroquinolone antimicrobial drugs //JAVMA -1988. 193, -p. 577-580.
119. Gast R.K. Transferable drug resistance in Salmonella arizonae //Poultry Dig. -1984. Vol. 43, N 51. P. 376-377.
120. Fluoroquinolones. /Prescott J.E., Baggot S.D. editors. Antimicrobial Therapy in veterinary Medicine. 2 ed Ames. lova State University. Press; -1993. p. 252-262.
121. Barragzy T. Antibiotics in veterinary practic. //J. Vet. News. -1992, 14, -p. 27-40.
122. Borolio M.V. C.A. Antimicrobial Agents Cemothen. -1994. 8. P. 1442-1445.
123. Hooper D.C., Wolfson J.S. Fluozoquinolone antimicrobial agents //New England J. Med. -1991, -V. 324. P. 384-394.
124. Механизмы устойчивости к хинолонам и современный уровень чувствительности клинически значимых микроорганизмов к офлоксацину /Сидоренко С.В., Резван С.П., Макарова Р.А. и др. //Антибиотики и химиотерапия. 1996. Т. 41, № 9. С. 33-38.
125. Terada A., Gohara S., Obata K. Antimicrobial resistance of Salmonella typhimurium and Salmonella gallinarum from quails //Bull. Nippon Veter. Zootechn. /Coll. Tokyo. -1988. -№ 37. P. 72-78.
126. Chulasiri M., Suthienkul O. Antimicrobial resistance of Escherichia coli isolated from chickens //Veter. Microbial. -1989. Vol. 21, N 2. P. 189-194.
127. Егоров А.М., Сазыкин Ю.О. Антибиотики и проблемы фармакоэнзимологии //Антибиотики и химиотерапия. 2000. Т. 45, № 9. С. 3-6.
128. Taniguchi K., Nakamura A., Tsurubucni K. Appearance in Japan of highly macrolide resistant Escherichia coli producing macrolide 2-phosphotransterase //Microbios. -1999. V. 97, N 38. P. 137-144.
129. Гуфрій Д.Ф. Використання антибіотиків у тваринництві //Вет. мед. України. 2000. № 8. С. 20-21.
130. Механизмы устойчивости к хинолонам и современный уровень чувствительности клинически значимых микроорганизмов к офлоксацину /Сидоренко С.В. и др. //Антибиотики и химиотерапия. 1996. Т. 41. С. 33-39.