МЕТОДИ ПРИСКОРЕННЯ БІОТРАНСФОРМАЦІЇ Т-2 ТОКСИНУ В ОРГАНІЗМІ ТВАРИН : МЕТОДЫ УСКОРЕНИЯ Метаболизм Т-2 токсина в организме животных

Краткое описание

Національний університет Біоресурсів і природокористування україни

На правах рукопису

Іщенко Вадим Дмитрович

УДК 619:615.918:612.354.3

Методи прискорення біотрансформації
Т-2 токсину в організмі тварин

16.00.04 ветеринарна фармакологія та токсикологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня кандидата ветеринарних наук

Науковий керівник:
Хмельницький Григорій Олександрович,
доктор ветеринарних наук, професор,
академік УААН

Київ 2009

ЗмІст
стор.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, символів, одиниць, скорочень і термінів 4
ВСТУП 5
РОЗДІЛ 1 Огляд літератури 11
1.1. Мікотоксини і безпека сільськогосподарської продукції 11
1.2. Токсико-біологічна характеристика Т-2 токсину 17
1.3. Шляхи метаболізму Т-2 токсину в організмі тварин 23
1.4. Сучасні підходи до зниження негативної дії Т-2 токсину на організм тварин 28
1.4.1. Регуляція активності ферментних систем біотрансформації ксенобіотиків у комплексі лікувальних заходів при Т-2 токсикозі тварин 30
РОЗДІЛ 2 Матеріали та методи досліджень 37
2.1. Матеріали досліджень 37
2.2. Методи досліджень 41
РОЗДІЛ 3 Результати досліджень 43
3.1. Зміни клінічних і гематологічних показників у котів при експериментальному підгострому Т-2 токсикозі 43
3.2. Біохімічні показники крові котів за експериментального підгострого Т-2 токсикозу 49
3.3. Клінічний стан, гематологічні та біохімічні показники крові котів за Т-2 токсикозу при застосуванні унітіолу 52
3.4. Вплив унітіолу і антиоксидантів на перебіг Т-2 токсикозу щурів 54
3.5. Вплив Т-2 токсину і унітіолу та антиоксидантів на активність ферментних систем біотрансформації у печінці щурів 57
3.6. Клінічний стан та гематологічні показники поросят за Т-2 токсикозу та при застосуванні нукливету 61
3.7. Лейкограма поросят при уведенні їм Т-2 токсину в різних дозах і нукливету 68
3.8. Показники електронно-парамагнітного резонансу крові поросят за Т-2 токсикозу та застосуванні нукливету 73
3.9. Вплив нукливету у різних дозах на активність ферментних систем детоксикації організму поросят за Т-2 токсикозу 75
3.10. Вплив унітіолу на перебіг Т-2 токсикозу поросят 77
РОЗДІЛ 4 Аналіз та узагальнення результатів досліджень 82
ВИСНОВКИ 106
Пропозиції виробництву 109
Додатки 110
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ 113

ПерелІк умовних ПОзнаЧень, символів, одиниць, скорочень і термінів

АлАТ аланінамінотрансфераза
АО антиоксиданти
АсАТ аспартатамінотрансфераза
БОТ бутилокситолуол
ГАМК гамма-аміномасляна кислота
Гл глутатіон відновлений
ГП глутатіонпероксидаза
ГР глутатіонредуктаза
ЕПР електронно-парамагнітний резонанс
МБ мікросомальний білок
ПОЛ перекисне окиснення ліпідів
ТТМТ трихотеценові мікотоксини
УДФ уридиндифосфат
УДФ-ГТ уридиндифосфат-глюкоронозилтрансфераза
ЦХ Р-450 цитохром Р-450
GSH глутатіон відновлений
GSSG глутатіон окиснений

Вступ

В останні десятиліття все більшої актуальності набуває проблема впливу на організм тварин і людей різноманітних шкідливих факторів навколишнього середовища, в першу чергу ксенобіотиків. Це більшість отриманих хімічним шляхом речовин та природних сполук, які є чужорідними для організму. На організм діє кілька десятків хімічних факторів відносно малої інтенсивності, в результаті чого відбувається перенапруження адаптаційно-компенсаторних систем, настають суттєві зміни імунної, нервової, гепатобіліарної систем. Тривалий їх вплив в кінцевому результаті суттєво порушує функціональну активність ферментних систем печінки, призводить до виникнення вторинних імонодефіцитів, знижує стійкість організму до інфекційних агентів.
При виникненні отруєнь найбільш раціональним і ефективним є застосування специфічних антидотів до токсинів, надходження яких в організм і спричинює отруєння. Проте до більшості токсикантів не знайдено ефективних антидотів, тому постійно ведеться їх пошук.
Одним із перспективних напрямків досліджень є вивчення механізмів біотрансформації токсинів в організмі і пошук засобів, що регулюють перебіг цих реакцій. Здатність до летального синтезу властива небагатьом ксенобіотикам. Більшість із них, як правило, утворюють менш токсичні комплекси, які надалі у вигляді кон’югатів виводяться з організму.
У практиці ветеринарної медицини таким речовинам до останнього часу не приділяли достатньої уваги або часто не враховували такі властивості, натомість у гуманній медицині більше двадцяти років застосовують регулятори біокаталізу токсичних речовин, в тому числі мікотоксинів.

Актуальність теми. Стан здоров’я тварин та безпечність продуктів тваринництва залежать від якості і санітарного стану кормів. Надійною гарантією ветеринарного благополуччя господарств є збалансованість кормів за окремими елементами живлення і постійний контроль за вмістом у них патогенних мікроорганізмів та токсикантів [38, 83, 157, 247].
Мікотоксини є вторинними метаболітами мікроскопічних грибів, які вже давно визнані одними з найбільш шкідливих для здоров’я тварин і людей. Сучасний стан мікотоксикології можна оцінити за чисельними оригінальними публікаціями, які присвячені, головним чином, вивченню поширення токсиноутворюючих грибів та їх токсигенного потенціалу, хімічної природи, методів визначення і біологічної дії. Проте, незважаючи на велику кількість робіт, досі мало уваги приділялося розробці надійних методів профілактики мікотоксикозів і терапії уражених тварин [10, 28, 64, 87, 88, 92, 121, 143, 158, 162, 163, 166, 169, 203, 211, 270].
Після розкриття основних механізмів біотрансформації ксенобіотиків в організмі було проведено дослідження для встановлення можливості спрямованого впливу фармакологічних препаратів на перебіг цих процесів. Було запропоноване ефективне застосування індукторів ферментативної активності в токсикологічній практиці з лікувальною і профілактичною метою. Відомості про застосування таких речовин у практиці ветеринарної медицини малочисельні, хоча вони є досить перспективними. Застосування індукторів мікросомальних ферментів печінки в комплексі лікувально-профілактичних заходів за Т-2 токсикозу тварин є доцільним не лише тому, що вони сприяють швидкій біотрансформації Т-2 токсину в менш токсичні метаболіти, а й тому, що вони знижують імуносупресивну дію токсину. Окрім того, застосування регуляторів біокаталізу можливе і доцільне при отруєнні іншими токсикантами, але при обов’язковому врахуванні особливостей їх метаболізму [2, 22, 23, 44, 66, 74, 95, 109, 169, 171, 224].
Зв’язок роботи з науковими програмами. Дослідження проводили в рамках наукової теми кафедри фармакології та токсикології НАУ „Теоретично обґрунтувати застосування антидотів, методів прискореної діагностики та надійної профілактики мікотоксикозів тварин” (№ державної реєстрації 0198U004091), яка входить до галузевої науково-технічної програми Здоров’я тварин, якість та безпека тваринницької продукції в Україні на 2000-2005 роки ”.
Мета і задачі дослідження. Метою роботи було: з’ясувати основні механізми токсичної дії Т-2 токсину на організм тварин, зокрема на активність ферментних систем його біотрансформації; експериментально обґрунтувати застосування індукторів ферментної активності за Т-2 токсикозу.
Для досягнення вказаної мети перед нами були поставлені наступні завдання:
- здійснити моделювання хронічного та підгострого Т-2 токсикозу тварин різних видів (коти, білі щури, поросята);
- провівши аналіз динаміки клінічних, гематологічних і біохімічних показників у тварин, встановити функціональний стан печінки за дії на організм Т-2 токсину;
- визначити вплив Т-2 токсину і різних біологічно активних речовин на активність ферментних систем печінки;
теоретично обґрунтувати і експериментально за умов токсикозу підтвердити ефективність застосування індукторів мікросомальних ферментів печінки за Т-2 токсикозу.
Об’єкт дослідження удосконалення методів лікування тварин за Т-2 токсикозу та його профілактики.
Предмет дослідження клінічний стан тварин різних видів, гематологічні і біохімічні показники венозної крові котів, білих щурів і поросят, біохімічні дослідження печінки білих щурів.
Методи дослідження клінічні, гематологічні (визначення кількості еритроцитів, лейкоцитів, кров’яних пластинок, ретикулоцитів, лейкоцитарної формули, осмотичної резистентності еритроцитів, величина гематокриту, вмісту гемоглобіну), біохімічні (визначення вмісту загального та мікросомального білку, сечовини, глюкози, піровиноградної кислоти, метгемоглобіну, трансферину, церулоплазміну, вільних SH-груп, активності аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази, лужної фосфатази, g-глутамілтранспептидази, N-деметилювальної і денітрозувальної активності цитохрому Р-450, глутатіонредуктази, глутатіонпероксидази), статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на поросятах вивчено вплив лікарських препаратів (нукливету і унітіолу) за хронічного Т-2 токсикозу на активність ферментних систем обох фаз біотрансформації. Встановлено, що Т-2 токсин спричиняє зниження активності ферментних систем детоксикації. Протективна дія нукливету і унітіолу за хронічного експериментального Т-2 токсикозу поросят зумовлена нормалізацією клінічного стану тварин та гематологічних і біохімічних показників крові. Нукливет стабілізує активність цитохрому Р-450 та показники системи глутатіону, унітіол підвищує активність глутатіонредуктази та збільшує вміст відновленого глутатіону, що забезпечує високу активність цитохрому Р-450. Результати проведених досліджень теоретично і експериментально вказують на можливість застосування регуляторів біокаталізу для лікування тварин за Т-2 токсикозу і його профілактики.
Вперше за результатами дослідження електронно-парамагнітного резонансу крові встановлено, що гіпоксичний стан організму поросят за хронічного Т-2 токсикозу, поряд із гіпохромною анемією, виникає внаслідок зниження вмісту трансферину і церулоплазміну на тлі підвищення концентрації метгемоглобіну, на що не звертали увагу попередні дослідники.
Встановлено здатність Т-2 токсину до функціональної кумуляції, оскільки протягом 7-14 діб після припинення його задавання більшість гематологічних і біохімічних показників не відновлювалися до вихідного рівня при не властивій для нього матеріальній кумуляції.
Наукова новизна та актуальність досліджень підтверджена патентом України 4491, А61К31/355 Спосіб зниження негативного впливу Т-2 токсину на організм тварин”: Духницький В.Б., Іщенко В.Д.; заявл. 19.05.2004; опубл. 17.01.2005. - Бюл. №1.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблено методику застосування унітіолу та нукливету для лікування поросят за хронічного Т-2 токсикозу. Дослідженнями встановлено, що застосування унітіолу і нукливету поросятам знижує токсичну дію Т-2 токсину і стимулює обмінні процеси організму. Результати досліджень були використані при написанні „Методичних рекомендацій з діагностики, лікування та профілактики Т-2 токсикозу свиней”, які затверджені науково-технічною Радою Державного департаменту ветеринарної медицини Міністерства аграрної політики України (протокол №3 від 31 липня 2003 року) та науково-методичних рекомендацій „Система контролю якості кормів та продукції тваринництва за показниками вмісту мікотоксинів”, затверджених науково-методичною радою Державного департаменту ветеринарної медицини Міністерства аграрної політики України (протокол №3 від 23 грудня 2005 року).
Особистий внесок здобувача полягає в науковій інтерпертації літератури за темою дисертації, розробці схем та проведенні експериментальних і лабораторних досліджень, статистичній обробці отриманих результатів та їх аналізі, написанні дисертації, формулюванні висновків.
Апробація результатів роботи. Результати дисертаційної роботи апробовані на: ІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції ветеринарних патологів 21-24 листопада 2001 року; І з’їзді токсикологів України (2001 р.); міжнародній конференції ветеринарних фармакологів і токсикологів, присвяченій 100-річчю з дня народження С.В. Баженова 2-5 жовтня 2002 року; наукових конференціях професорського-викладацького складу, наукових співробітників та аспірантів ННІ ветеринарної медицини та якості і безпеки продукції тваринництва Національного аграрного університету (1999-2008 рр.); науково-практичній конференції „Сучасні проблеми ветеринарної токсикології, фармакології та фармації” 31 травня 1 червня 2006 р. та науково-практичній конференції „Перспективи розвитку ветеринарної медицини України” 26-28 вересня 2007 р. (м. Луганськ).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 19 наукових праць, у тому числі 12 у фахових виданнях, перелік яких затверджено ВАК України (1 одноосібна), 4 тези, 2 методичні рекомендації і патент на винахід.

Список литературы

Висновки

У дисертації за результатами експериментальних досліджень на тваринах різних видів доведена можливість зниження негативного впливу Т-2 токсину на організм шляхом застосування засобів, що здатні прискорювати біотрансформацію Т-2 токсину. Встановлено, що протективна дія нукливету та унітіолу за Т-2 токсикозу пов’язана із стимулюючим їх впливом на активність ферментних систем обох фаз біотрансформації токсину.
1. У дослідах на котах підтверджено їх високу чутливість до дії Т-2 токсину, який у дозі 0,05 мг/кг маси тіла спричиняє підгостру форму токсикозу, що супроводжується пригніченням центральної нервової системи, розладами травлення (блювота, діарея), катаром верхніх дихальних шляхів, ослабленням серцевої діяльності.
2. У крові котів при введенні Т-2 токсину в дозі 0,05 мг/кг маси тіла встановлено стійку лейко- і тромбоцитопенію (кількість лейкоцитів на 14-у добу токсикозу зменшувалася на 61,5 93,7 %, Р≤0,05; кров’яних пластинок на 76,7 %, Р≤0,02), а також розвиток анемії, на що вказує різке зниження вмісту гемоглобіну і зменшення величини кольорового показника. У плазмі крові котів знижується рівень загального білку і підвищується концентрація сечовини, зростає активність лужної фосфатази і g-глутамілтранспептидази із зниженням активності амінотрансфераз.
3. Протягом семи діб після припинення введення тваринам Т-2 токсину більшість досліджуваних показників не відновлювалися до вихідного рівня, а подальше зменшення рівня гемоглобіну і зниження активності АлАТ вказує на наявність явища функціональної кумуляції, оскільки Т-2 токсину не властива матеріальна кумуляція.
4. Застосування при експериментальному Т-2 токсикозі 5 %-го розчину унітіолу котам (10 мг/кг маси тіла всередину) і щурам (30 мг/кг маси тіла підшкірно) стимулює обмінні процеси і запобігає прояву клінічних ознак токсикозу. Унітіол стабілізує активність ферментних систем метаболізму Т-2 токсину в печінці, сприяє підвищенню рівня мікросомального білку і забезпечує вищий рівень активності цитохрому Р-450, що пов’язано із стабільністю вмісту відновленого глутатіону і активності глутатіонредуктази.
5. При хронічному Т-2 токсикозі поросят, викликаного щоденним згодовуванням корму з токсином у дозах 0,1 та 0,2 мг/кг маси тіла, настає послаблення апетиту, зменшуються прирости маси тіла на 16 % та 44 % відповідно, порушується травлення без ознак діареї, але з розрідженням калових мас, блювота, поява вогнищ некрозу шкіри в ділянці носа, порушення координації руху та тремор скелетних м’язів у деяких тварин за 15-20 хвилин після прийому корму.
6. У морфологічному складі крові поросят встановлено збільшення кількості кров’яних пластинок і ретикулоцитів до 7-ї доби токсикозу і зменшення їх в подальшому. Зміни кількості лейкоцитів за дози Т-2 токсину 0,1 мг/кг маси тіла мали такий же характер, одночасно у лейкограмі відмічалося поступове збільшення кількості паличкоядерних і зменшення сегментоядерних нейтрофілів. За дози токсину 0,2 мг/кг маси тіла настає незначний лейкоцитоз, розвиток моноцитозу і лімфоцитопенії.
7. Кількість еритроцитів і вміст гемоглобіну крові практично не змінювалися за обох доз токсину, проте встановлено якісні зміни еритроцитів анізоцитоз і анізохромія. Осмотична резистентність еритроцитів знижувалась. Після введення поросятам протягом 14 діб Т-2 токсину в дозі 0,1 мг/кг маси тіла у крові підвищувався рівень метгемоглобіну на 88,6 % і знижувався вміст трансферину на 25,5 %.
8. Введення поросятам за хронічного Т-2 токсикозу нукливету (2 і 5 мг/кг маси тіла внутрішньом’язово) та унітіолу (30 мг/кг маси тіла всередину) усуває прояви клінічних ознак токсикозу, сприяє нормалізації гематологічних і біохімічних показників крові, попереджаючи розвиток лейкоцитопенії та анемії, підвищує приростимаси тіла на 27,632,2 %. Позитивна дія нукливету та унітіолу на перебіг хронічного Т-2 токсикозу поросят пов’язана із впливом препаратів на системи детоксикації токсину в організмі поросят. Нукливет у однаковій мірі проявляє свій вплив на обидві фази детоксикації, а унітіол впливає переважно на другу фазу, забезпечуючи зростання активності глутатіонредуктази (на 12,8 %) і високий вміст відновленого глутатіону в крові тварин.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Ажипа Я. И. Медико-биологические аспекты применения метода ЭПР / Ажипа Я. И. М. : Наука, 1983. 528 с.
2. Активность ферментов метаболизма ксенобиотиков в печени крыс при недостатке витамина А и микотоксикозе Т-2 / Кранаускас А. Э., Кравченко Л. В., Конь И. Я., Тутельян В.А. // Вопросы медицинской химии. 1985. Т. 32, Вып. 2. С. 130-134.
3. Антидотная эффективность ресинтезированного унитиола / Ю. Л. Максимов, Е. П. Краснюк, В. М. Овруцький [и др.] // Современные проблемы токсикологии. 2000. № 1. С. 44-46.
4. Антонов Н. С. Химическое оружие на рубеже двух столетий / Антонов Н. С. М. : Прогресс, 1994. 175 с.
5. Арчаков А. И. Микросомальное окисление / Арчаков А. И. М. : Наука, 1975. 327 с.
6. Астахова Л. И. Реципрокное действие декариса (левамизола) на иммунитет и систему цитохрома Р-450 в печени / Астахова Л. И., Шипулина Н. В. // Цитохром Р-450 и охрана внутренней среды человека : всес. конф., 1985 г. : тезисы докл. М. 1985. С. 14.
7. Билай В. И. Биологически активные вещества микроскопических грибов и их применение / Билай В. И. Киев, 1965. 266 с.
8. Билай В. И. Микотоксикозы человека и сельскохозяйственных животных / Билай В. И. К. : Изд-во Академии наук Украинской ССР, 1960. 167 с.
9. Билай В. И. Токсинообразующие микроскопические грибы / В. И. Билай, Н. М. Пидопличко. К. : Наукова думка, 1970. 289 с.
10. Билай В. И. Фузарии / Билай В. И. К. : Наукова думка, 1977. 442 с.
11. Биохимическая фармакология / [под ред. П. В. Сергеева]. М. : Высшая школа, 1982. 343 с.
12. Биохимические, гематологические и иммунологические критерии оценки хронического Т- 2 микотоксикоза у мышей / Л. В. Кравченко, А. Б. Левицкая, Л. И. Авреньева [и др.] // Вопросы питания. 1985. - № 4. С. 60-64.
13. Биохимия / [под ред. Е. С. Северина, А. Я. Николаева]. М. : ГЭОТАР-МЕД, 2001. 448 с.
14. Блюгер А.Ф. Вирусные гепатиты / А. Ф. Блюгер, И. Н. Новицкий. Рига : Звайгзне, 1988. 411 с.
15. Бойко Г. В. Гемосорбція в терапії поросят при гострому експериментальному Т-2 токсикозі: дис. ... канд. вет. наук : 16.00.04 / Бойко Григорій Васильович. К. , 2004. 133 с.
16. Бойко Г. Ефективність гемосорбентів СКН і ГСГД щодо Т-2 токсину / Г. Бойко // Ветеринарна медицина України. 2001. № 1. С. 34-35.
17. Болтнянская Э. В. Розовоокрашенное зерно и фузариоз / Э. В. Болтнянская, И. Б. Куваева // Вопросы питания. 1985. № 2. С. 18-22.
18. Ветеринарна клінічна біохімія / [В. І. Левченко, В. В. Влізло, І. П. Кондрахін та ін.]. Біла Церква, 2002. 399 с.
19. Вивчення ефективності гемосорбції при гострому отруєнні поросят Т-2 токсином / Г. О. Хмельницький, Г. В. Бойко, І. І. Стойков [та ін.] // Тези доповідей 1 з’їзду токсикологів України (Київ, 1113 жовтня 2001 р.). Київ, 2001. С. 32-33.
20. Видовой состав и токсигенность возбудителей фузариоза всходов пшеницы в Московской области / Кононенко Г. П., Малиновская Л. С., Пирязева Э. А., Соболева Н. А. // Микология и фитопатология. 1998. Т. 32, Вип. 4. С. 37-41.
21. Визначення імуномодулюючої дії препарату Нукливет” / Головко А. М., Скрипник В. Г., Ткачук З. Ю., Келеберда М.І. // Зб. матеріалів VІІІ Міжнарод. наук.-практ. конф. Проблеми ветеринарного обслуговування дрібних домашніх тварин” (Київ, 1618 жовтня 2003 р.). Київ, 2003. С. 14-17.
22. Влияние избытка витамина А и Т-2 токсина на активность ферментных систем второй фазы метаболизма ксенобиотиков в печени крыс / Кравченко Л. В., Конь И. Я., Авреньева Л. И., Тутельян В.А. // Вопросы питания. 1984. № 6. С. 88-91.
23. Влияние микотоксинов на иммунную систему свиней / И. Освальд, С. Бохет, Д. Мартин [и др.] // Мат-лы Европейского семинара по микотоксинам „Оценка воздействия микотоксинов в Европе”. К. С. 69-84.
24. Влияние Т-2 токсина на ультраструктуру и активность органеллоспецифических ферментов некоторых органов крыс / Л. В. Кравченко, С. И. Хвиля, Л. И. Авреньева [и др.] // Цитология. 1983. Т. 85, № 11. С. 1264-1269.
25. Вплив індукції цитохрому Р-450 2Е1 піразинамідом на біохімічні та гістоморфологічні показники печінки щурів / В. М. Коваленко, Г. М. Шаяхметова, Л. Б. Бондаренко [та ін.] // Современные проблемы токсикологии. 2006. № 3. С. 24-28.
26. Гены и ферменты метаболизма ксенобиотиков // Вопросы медицинской химии. 1997. №43. С. 45.
27. Гепатопротекторний ефект експериментальної полівітамінної композиції за умов індукції цитохрому Р-450 2Е1 ізоніазидом і рифампіцином / Л. Г. Бережна, В. М. Коваленко, Г. М. Шаяхметова [та ін.] // Современные проблемы токсикологии. 2005. № 3. С. 54-56.
28. Гигиенические критерии состояния окружающей среды. Микотоксины / Совместное издание программы ООН по окружающей среде и Всемирной организации здравоохранения. Всемирная организация здравоохранения. Женева , 1982. № 11. С. 3-146.
29. Глушнина Н. М. О механизме токсического действия Т-2 токсина / Н. М. Глушнина, Н. П. Сергиенко, Н. В. Гончаров // Гигиена и санитария. 1992. № 3-6. С. 45-47.
30. Головенко Н. Я. Механизмы реакций метаболизма ксенобиотиков в биологических мембранах / Головенко Н. Я. К. : Выща школа, 1981. 219 с.
31. Головенко Н. Я. Физико-химическая фармакология / Головенко Н. Я. Одесса : Астропринт, 2004. 720 с.
32. Гончаренко А. А. Трансформация Т-2 токсина микроорганизмами кишечника in vitro / А. А. Гончаренко // Успехи современной микологии. 2003. Т 1. С. 132-133.
33. Горячковский А. М. Клиническая биохимия / Горячковский А. М. Одеса : Астропринт, 1998. 608 с.
34. Губский Ю. И. Коррекция химического поражения печени / Губский Ю. И. К. : Здоровье, 1989. 168 с.
35. Губський Ю. І. Біологічна хімія / Губський Ю. І. К. : Укрмедкнига, 2000. 507 с.
36. Давтян Д. Микотоксины : экономические потери и пути их исключения / Д. Давтян // Животноводство России. 2003. № 1. С. 20-21.
37. Два випадки Т-2 токсикозу курей / Л. Гризунова, Т. Розлог, В. Гаврикова [та ін.] // Ветеринарна медицина України. 1998. № 3. С. 22.
38. Дворська Ю. Є. Вплив сорбентів на прояви аурофузарино- та Т-2 токсикозу у перепелів : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. вет. наук : спец. 16.00.04 „Ветеринарна фармакологія та токсикологія” / Ю. Є. Дворська. Харків, 2001. 19 с.
39. Дворська Ю. Є. Зниження оксидативного стресу при Т-2 токсикозі курчат за допомогою модифікованих глюкомананів клітинної стінки і органічного селену / Ю. Є. Дворська // Ветеринарна медицина 84. Міжвідомчий тематичний науковий збірник. Ветеринарна медицина 2004. Сучасні аспекти розробки, маркетингу і виробництва ветеринарних препаратів. Харків, 2004. С. 284-288.
40. Дерягина В. П. Влияние Т-2 токсина на функциональную активность нейтрофилов крови и перитонеальной жидкости / В. П. Дерягина, Л. В. Кравченко // Токсикологический вестник. 2001. № 3. С. 26-30.
41. Деякі аспекти вуглеводного та мінерального обміну речовин у поросят при гострому отруєнні Т-2 токсином / Хмельницький Г. О., Духницький В. Б., Волков М. В., Доржийн Санжаа // Лабораторна ветеринарна медицина: фізико-хімічні методи досліджень. Рівне. 1998. С. 251-252.
42. Діагностика мікотоксикозів сільськогосподарських тварин та птиці / Погребняк Л., Корзуненко О., Грачов С., Ображей А. // Ветеринарна медицина України. 2000. № 4. С. 26-27.
43. Діагностика, лікування і профілактика мікотоксикозів тварин та птиці. Методичні вказівки / [Г. О. Хмельницький, В. Б. Духницький, В. П. Риженко та ін.]. К. : Геопринт, 2004. 49 с.
44. Доржийн Санжаа. Патогенетические основы профилактики Т-2 токсикоза свиней: дис. ... канд. вет. наук : 16.00.04 / Доржийн Санжаа. Х. , 1993. 212. с.
45. Духницький В. Активність ферментів плазми крові поросят при хронічному Т-2 токсикозі / В. Духницький // Ветеринарна медицина України. 2003. № 12. С. 31-32.
46. Духницький В. Б. Біохімічні, гематологічні та імунологічні критерії оцінки хронічного Т-2 токсикозу у поросят / В. Б. Духницький // Науковий вісник НАУ. 2002. Вип. 55. С. 49-55.
47. Духницький В. Б. Відновлення стану обмінних процесів в організмі поросят за умов хронічної дії Т-2 токсину / В. Б. Духницький // Тези доповідей наук.-практ. конф. Організація токсикологічної допомоги в Україні” 20-21 травня, Київ, 2002. С. 75-76.
48. Духницький В. Б. Вплив Т-2 токсину на резистентність поросят / В. Б. Духницький, Г. О. Хмельницький // Тези доповідей Другої конференції проф.-викл. складу і аспірантів навчально-наукового інституту ветеринарної медицини, якості і безпеки продукції АПК. 2003. С. 39-40.
49. Духницький В. Б. Деякі біохімічні показники крові у тварин при експериментальному Т-2 токсикозі / В. Б. Духницький // Науковий вісник НАУ. 2000. Вип. 28. С. 287-289.
50. Духницький В. Б. До питання патогенезу хронічного Т-2 токсикозу свиней / В. Б. Духницький // Науковий вісник ЛДАВМ ім. С. З. Гжицького. 2002. Т. 4, Ч 5. С. 295-301.
51. Духницький В. Б. Захисна дія унітіолу при Т-2 токсикозі поросят / В. Б. Духницький // Вісник Білоцерківського Державного аграрного університету. 2003. Вип. 5, Ч 2. С.76-81.
52. Духницький В. Б. Картина крові котів та поросят при хронічному Т-2 токсикозі / В. Б. Духницький, В. Д. Іщенко // Науковий вісник ЛНАВМ ім. С. З. Гжицького. 2004. Т. 61, Ч. 2. С. 167-174.
53. Духницький В. Б. Клінічний стан, морфологічні та біохімічні показники крові у тварин при підгострому Т-2 токсикозі / В. Б. Духницький, В. Д. Іщенко // Тези доповідей наукової конференції професорсько-викладацького складу, наукових співробітників та аспірантів факультету ветеринарної медицини НАУ. Київ, 2001. С. 94.
54. Духницький В. Б. Клінічні та біохімічні зміни у щурів під впливом Т-2 токсину / В. Б. Духницький // Ветеринарна біотехнологія. Бюлетень. 2004. № 4. С. 61-66.
55. Духницький В. Б. Негативний вплив низьких доз Т-2 токсину на організм тварин / В. Б. Духницький // Вісник аграрної науки. 2003. № 11. С. 39-41.
56. Духницький В. Б. Неферментативна ланка антиоксидантного захисту організму щурів при Т-2 токсикозі та її корекція / В. Б. Духницький // Науковий вісник ЛНАВМ ім. С.З. Гжицького. 2005. Т. 7, Ч. 2. С. 239-245.
57. Духницький В. Б. Особливості перебігу хронічного Т-2 токсикозу поросят / В. Б. Духницький, І. І. Стойков // Тези доповідей Першої конф. проф.-викл. складу і аспірантів навчально-наукового інституту ветеринарної медицини, якості і безпеки продукції АПК. 2002. С. 36
58. Духницький В. Б. Оцінка стану гуморального імунітету при Т-2 токсикозі поросят / В. Б. Духницький // Ветеринарна медицина. Міжвідомчий тематичний науковий вісник. 2003. № 82. С. 220-222.
59. Духницький В. Б. Перекисне окиснення ліпідів та антиоксидантна система захисту організму поросят при Т-2 токсикозі / В. Б. Духницький // Науковий вісник НАУ. 2004. Вип. 75. С. 84-88.
60. Духницький В. Б. Протекторна дія нукливету при Т-2 токсикозі поросят / В. Б. Духницький // Ветеринарна біотехнологія. Бюлетень. 2003. № 3. С. 23-34.
61. Духницький В. Б. Стан показників імунної системи поросят при хронічному Т-2 токсикозі / В. Б. Духницький // Ветеринарна медицина України. 2003. № 3. С. 31-33.
62. Духницький В. Б. Т-2 токсикоз тварин (патогенез, діагностика, лікування, профілактика): дис. ... доктора вет. наук : 16.00.04 / Духницький Володимир Богданович. К. , 2006. 317 с.
63. Зайнутдинов В. Х. Распространение микроскопических грибов и микотоксинов в республике Башкортостан / В. Х. Зайнутдинов // Материалы междунар. конф. вет. фармакологов и токсикологов, посвященной 125-летию со дня рождения Н. А. Сошественского (27 28 сентября 2001 г.). Казань, 2001. С. 45-46.
64. Зайченко А. М. Макроциклические трихотеценовые микотоксины: продуценты, распределение, определение, физиология токсинообразования, токсигенный потенциал (Обзор литературы) / А. М. Зайченко, И. Т. Рубежняк, О. П. Кобзистая // Современные проблемы токсикологии. 2001. № 2. С. 56-62.
65. Зайченко О. М. Макроциклічні трихотеценові мікотоксини: біологічна активність / О. М. Зайченко, О. В. Андрієнко, К. С. Циганенко // Современные проблемы токсикологии. 2006. № 3. С. 59-66.
66. Защитное действие селена при Т-2 микотоксикозе / Кравченко Л. В., Кузьмина Е. Э., Авреньева Л. И., Тутельян В. А. // Вопросы медицинской химии. 1991. № 4. С. 36-38.
67. Зилва Дж. Ф. Клиническая химия в диагностике и лечении / Дж. Ф. Зилва, П. Р. Пэннелл. М. : Мир, 1988. 527 с.
68. Иващенко В. Г. Видовой состав грибов рода Fusarium на злаках в азиатской части России / В. Г. Иващенко, Н. П. Шипилова, М. М. Левитин // Микология и фитопатология. 2000. № 4. С. 54-58.
69. Изменение синтеза ферментов метаболизма глутатиона и их чувствительности к цАМФ при воздействии ионола и других индукторов / Л. С. Колиснеченко, Н. С. Манторова, Л. А. Шапиро [и др.] // Тез. докл. Всесоюзн. совещ. „Биоантиоксидант”. М. , 1989. Т. 2. С. 33.
70. Индукция ионолом ферментов микросом, метаболизирующих ксенобиотики / А. А. Бузуков, И. А Дегтерев, Е. Ю. Леонова [и др.] // Хим.-фарм. журн. 1990. Т. 24. № 9. С. 70-71.
71. Ионолозависимая активация синтеза белков и ДНК в регенерации печени мышей / М. К. Пулатова, И. Н. Тодоров, Н. Ю. Косоганова [и др.] // Хим.-фарм. журн. 1985. Т. 19. № 1. С. 23-26.
72. Іваницький М. Е. Вплив мікотоксинів на природну резистентність свиней / М. Е. Іваницький // Актуальні питання ветеринарної патології.: матеріали наук.-вироб. конф. вет. патологів (Київ, 1315 листопада 1996 р.). К., Ч 1. 1996. С. 98-99.
73. Іваницький М. Е. Патоморфологічна діагностика і патогенез мікотоксикозів свиней / М. Е. Іваницький // Актуальні питання ветеринарної патології : матеріали наук.-вироб. конф. вет. патологів (Київ, 1315 листопада 1996 р.). К. , Ч. 1. 1996. С. 100-101.
74. Істошин В. М. Токоферол, селен, дибунол як модулятори ферментних систем біотрансформації ксенобіотиків : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. біол. наук / В. М. Істошин. Вінниця, 1996. 20 с.
75. Іщенко В. Д. Вплив малих доз токсину на систему еритрону поросят / В. Д. Іщенко, В. Б. Духницький // Тези доповідей наук.-практ. конф. Організація токсикологічної допомоги в Україні” (Київ, 20-21 травня 2002 р.). К. , 2002. С. 76-77.
76. Іщенко В. Д. Зміни активності ферментних систем печінки при хронічному Т-2 токсикозі поросят / В. Д. Іщенко, В. Б. Духницький // Науковий вісник НАУ. 2002. Вип. 55. С. 70-74.
77. Камышников В. С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике : в 2 т. / Камышников В. С. Минск. : Беларусь, 2000. Т. 1. 495 с. ; Т. 2. 463 с.
78. Караваев О. Ю. Действие Т-2 токсина на куриные эмбрионы / О. Ю. Караваев // Ветеринария. 1986. № 8. С. 72-74.
79. Климова Л. К. Материалы к фармакологии унитиола / Л. К. Климова // Мат-лы трет. науч. конф. „Селен в биологии”. Баку : Элм, 1981. С. 129-131.
80. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств и фитопрепаратов / Д. А. Сычев, В. Г. Кукес, Е. В. Ших [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006. Т. 69. № 2. С. 75-79.
81. Кобзистая О. П. Микробиологическая инактивация Т-2 токсина / О. П. Кобзистая, О. М. Зайченко // Современные проблемы токсикологии. 2001. № 1. С. 39-41.
82. Ковалёв И. Е. Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям / И. Е. Ковалёв, О. Ю. Полева. М. : Наука, 1985. 303 с.
83. Конноли Э. Серия семинаров по микотоксинам: почему сейчас? Значение для Европы и Европейского союза / Э. Конноли, Д. О’Суливан // Мат-лы Европейского семинара по микотоксинам „Оценка воздействия микотоксинов в Европе”. К. С. 2-26.
84. Кононенко Г. П. Фузариотоксины в зерне колосовых культур: региональные особенности / Г. П. Кононенко, А. А. Буркин // Успехи медицинской микологии. 2003. Т. 1. С. 141-144.
85. Кононенко Г. П. Фузариотоксины в зерновых кормах / Г. П. Кононенко, А. А. Буркин // Ветеринарная патология. 2002. № 2. С. 128-132.
86. Коржов В. И. Роль системы глутатиона в процессах детоксикации и антиоксидантной защиты / В. И. Коржов, В. Н. Жадан, М. В. Коржов // Журнал АМН України. 2007. Т. 13. № 1. С. 3-19.
87. Корзуненко О. Ф. Видова та токсикологічна характеристика мікроміцетів, виділених із кормів для птиці / О. Ф. Корзуненко, О. М. Васянович, А. Ф. Ображей // Ветеринарна медицина 84. Міжвідомчий тематичний науковий збірник. Ветеринарна медицина 2004. Сучасні аспекти розробки, маркетингу і виробництва ветеринарних препаратів. Харків, 2004. С. 354-357.
88. Котик А. Н. Микотоксикозы птиц / Котик А. Н. Донецк. : Донеччина, 1999. 267с.
89. Котик А. Н. Подострый Т-2 микотоксикоз у птиц / А. Н. Котик, В. А. Труфанова // Ветеринария. 1980. № 4. С. 58-59.
90. Котик А. Н. Этиология, методы диагностики и меры профилактики фузариотоксикозов сельскохозяйственных птиц : автореф. дис. на соискание науч. степени док. вет. наук : спец. 16.00.04 „Ветеринарная фармакология и токсикология” / А. Н. Котик. Борки, 1992. 33 с.
91. Котик А. Профілактика мікотоксикозів птиці / А. Котик, В. Труфанова // Мікотоксикози і токсикоінфекції сільськогосподарських тварин : Тематична добірка інформаційних матеріалів. Інформагропром. Київ, 2001. С. 11-12.
92. Кравченко Л. В. Биобезопасность. Микотоксины природные контаминанты пищи / Л. В. Кравченко, В. А. Тутельян // Вопросы питания. 2005. № 3. С. 3-13.
93. Кравченко Л. В. Действие однократного введения Т-2 токсина на активность лизосомальных ферментов печени, почек и селезенки индюшат / Кравченко Л. В., Котик А. Н. // Науч. техн. бюл. УкрНИИ птицеводства ВАСХНИЛ. 1983. № 14. С. 44-46.
94. Кравченко Л. В. Действие Т-2 токсина на активность органеллоспецифических ферментов различных органов крыс / Л. В. Кравченко, Л. И. Авреньева, В. А. Тутельян // Вопросы медицинской химии. 1983. № 4. С. 113-117.
95. Кравченко Л. В. К механизму защитного эффекта некоторых модификаторов ферментных систем печени, метаболизирующих ксенобиотики, при остром Т-2 микотоксикозе / Л. В. Кравченко, Л. И. Авреньева, В. А. Тутельян // Доклады АН СССР. 1984. Т. 276, № 5. С. 1270-1273.
96. Кравченко Л. В. Уменьшение содержания SH-глутатиона и активности глутатионтрансферазы в печени как фактор, усиливающий токсичность Т-2 токсина / Л. В. Кравченко, Л. И. Авреньева, В. А. Тутельян // Вопросы медицинской химии. 1983. № 5. С. 135-137.
97. Крицман М. Г. Индукция ферментов в норме и патологии / М. Г. Крицман, А. С. Конникова. М. : Медицина, 1968. 316 с.
98. Кузьминская У. А. Биохимические иммунологические и биофизические методы в токсикологическом эксперименте. Методическое руководство / У. А. Кузьминская. К. : Наука, 1989. 546 с.
99. Кукес В. Г. Метаболизм лекарственных препаратов / В. Г. Кукес, В. П. Фисенко. М. : ПАЛЕЯ-М, 1997. 131 с.
100. Кулинич М. Щодо фузаріотоксикозу птиці / М. Кулинич, М. Саморай // Ветеринарна медицина України. 2000. № 12. С. 31-32.
101. Кулинский В. И. Обезвреживание ксенобиотиков / В. И. Кулинский // Соросовский образовательный журнал. 1999. № 1. С. 8-12.
102. Курманов А. И. Микотоксины и их роль в патологии животных / А. И. Курманов // Ветеринария. 1978. № 11. С. 92-96.
103. Лабораторные методы исследования в клинике : справочник / [Меньшиков В. В., Делекторская Л. И., Золотницкая Р. П. и др.] ; под ред. В. В. Меньшикова. М. : Медицина, 1987. 368с.
104. Лагаускас А. Продуцириющие токсины микромицеты на пищевых продуктах растительного происхождения / А. Лагаускас, Ю. Стакенене // Успехи медицинской микологии. 2003. Т. 1. С. 152-153.
105. Лакин К. М. Биотрансформация лекарственных веществ : общие вопросы / К. М. Лакин, Ю. Ф. Крылов. М. : Медицина, 1981. 342 с.
106. Лебедев А. А. Как создаются и действуют лекарства / А. А. Лебедев // Соросовский образовательный журнал. 1997. № 10. С. 91-97.
107. Левитин М. М. Микотоксины фитопатогенных грибов и микотоксикозы человека / М. М. Левитин // Успехи медицинской микологии. 2003. Т. 1. С. 148-150.
108. Лужников Е. А. Клиническая токсикология / Е. А. Лужников. М. : Медицина, 1994. 256 с.
109. Лужников Е. А. Острые отравления : руководство для врачей / Е. А. Лужников, Л. Г. Костомаров. М. : Медицина, 1989. 432 с.
110. Луйк А. И. Сывороточный альбумин и биотранспорт ядов / А. И. Луйк, В. Д. Лукьянчук. М. : Медицина, 1984. 224 с.
111. Лукиенко П. И. Биологическая роль монооксигеназ и пути управления их активностью / П. И. Лукиенко, М. И. Бушма // Вопросы медицинской химии. 1986. № 5. С. 14-20.