Вплив ізамбену (амізону) на ефективність імунопрофілактики та терапії дрібних домашніх тварин при захворюваннях різної етіології : Влияние изамбену (амизона) на эффективность иммунопрофилактики и терапии мелких домашних животных при заболеваниях различной этиологии

Краткое описание

§ Національний аграрний університет

На правах рукопису

СЛИВКА ГЕОРГІЙ ВАСИЛЬОВИЧ

УДК 619.616099;546.173.632.95.

Вплив ізамбену (амізону) на ефективність імунопрофілактики та терапії дрібних домашніх тварин при захворюваннях різної етіології

16.00.04ветеринарна фармакологія та токсикологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата ветеринарних наук

Науковий керівник:
Хмельницький Григорій
Олександрович, доктор
ветеринарних наук, професор

· Київ 2005

ЗМІСТ

o ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ 4
o ВСТУП 5
· РОЗДІЛ 1 ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ 11
1.1 Ізамбен (амізон) фармакологічний засіб для підвищення
імунологічної реактивності організму 11
1.2 Профілактична та терапевтична ефективність імуностимуляторів 15
1.3 Застосування лікарських препаратів при лікуванні собак хворих
на бабезіоз, кон’юнктивіт, саркоптоз і котів при аденовірозі,
кон’юнктивіті, саркоптозі 25
1.4 Підсумок з огляду літератури 29
РОЗДІЛ 2 МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ 31
РОЗДІЛ 3 РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ 37
3.1 Фармакодинаміка ізамбену 37
3.1.1. Вплив ізамбену на показники клітинного імунітету клінічно
здорових собак 37
3.2 Фармакологічний вплив ізамбену на організм м’ясоїдних і
ефективність вакцинації проти парвовірусного ентериту,
чуми, аденовірозу та вірусного гепатиту 40
3.2.1 Вивчення впливу ізамбену in vitro на імунокомпетентні
клітини собак 40
3.2.2 Фармакологічні особливості впливу ізамбену на імунний стан
собак при вакцинації проти парвовірусного ентериту, чуми
м’ясоїдних, аденовірозу та вірусного гепатиту 42
3.3 Вивчення імунологічних показників крові собак через 12 місяців
після вакцинації 48
3.4 Вплив ізамбену на гематологічні показники клінічно здорових собак 50
3.5 Вивчення впливу ізамбену на біохімічні показники крові собак
у нормі та після вакцинації 54
3.6 Порівняльне дослідження in vivo та in vitro
механізмів імуномодулюючої дії ізамбену та левамізолу 57
3.7 Ефективність лікування ізамбеном при найбільш розповсюджених
інфекційних захворюваннях собак 61
3.8 Лікувальна ефективність ізамбену при аденовірозі, кон’юнктивіті
та саркоптозі котів 78
3.9 Обгрунтування щодо застосування ізамбену при щепленні собак
вакциною „Мультикан-4” 87
ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ 94
ВИСНОВКИ 102
ПРАКТИЧНІ ПРОПОЗИЦІЇ 103
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ЛІТЕРАТУРИ 104
ДОДАТКИ 130

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
ВГА- вірусний гепатит А
ВГЕ- вірусний гепатит Е
ГРВІ- гостра респіраторна вірусна інфекція
ПМТМ- показник макрофагальної трансформації мононуклеарів
ФІ фагоцитарний індекс
ФЧ фагоцитарне число
АсАТ - аспартатамінотрансфераза
АлАТ аланінамінотрансфераза
ЕП епідемічний паротит
АММ академія медичних наук
МОЗ міністерство охорони здоров”я

ВСТУП

Актуальність теми. При багатьох хворобах тварин часто включаються біохімічні механізми, що викликають пошкодження імунної системи, а особливо на тлі вроджених або набутих її дефектів. Разом з тим, існує ряд ендогенних та екзогенних факторів, у тому числі інфекційних, що знижують захисні функції організму. За цих умов патогенетична роль порушень тієї чи іншої ланки імунної системи постійно зростає [1, 2].
З розвитком собаківництва у світі та в Україні ця проблема стала актуальною. Плацента собак непроникна для більшості антигенів, що унеможливлює стимуляцію імунної системи плода і негативно впливає на імунологічну реактивність молодняку. Крім того, активне функціонування імунної системи в перші дні життя гальмується колостральними антитілами за рахунок дії механізму зворотного зв’язку регулювання імунітету. Часом самі колостральні антитіла й клітинні елементи молозива не забезпечують достатнього захисту молодняка, зважаючи на імунологічну некомпетентність материнського організму [3, 4, 5]. Відомо, що у перші тижні життя, за дії несприятливих факторів навколишнього середовища цуценята не в повній мірі здатні забезпечити захист організму від патогенних чинників навіть з невисокою вірулентністю. Внаслідок цього проявляються так звані факторні” інфекції з тенденцією до хронічного перебігу та вторинних ускладнень запального процесу.
Наведені вище дані обумовлюють необхідність обов’язкового врахування імунологічного стану організму домашніх тварин при розробці засобів профілактики і лікування, вивчення механізмів його пошкодження та обґрунтованого застосування засобів корекції імунної системи.
Серед сучасних підходів із вивчення проблеми нормалізації імунного потенціалу організму домашніх тварин можна виділити три основні напрямки: розробку оптимальних умов утримання тварин із обмеженням дії несприятливих факторів навколишнього середовища, селекційну роботу щодо створення порід тварин із високим імунологічним статусом та фармакологічну імунокорекцію з використанням препаратів імуномодулюючої дії. Формування останнього напрямку пов’язано з відкриттям великої групи препаратів, здатних вибірково впливати на імунну систему та активізувати імунний потенціал організму.
Зважаючи на широке поширення імунодефіцитних станів і необхідність на третьому-четвертому місяцях життя вакцинувати цуценят проти найбільш небезпечних інфекційних захворювань з проведенням подальшої ревакцинації, надзвичайно важливим завданням є розробка ефективних засобів корекції та реабілітації пошкоджених або ослаблених ланок імунної відповіді. Одним з препаратів такої дії є ізамбен похідний ізонікотинової кислоти анальгетик з протизапальними, жарознижувальними та інтерфероногенними властивостями. Особливе зацікавлення становлять дослідження можливого імунопротективного та імуностимулюючого ефектів ізамбену, а також механізм його терапевтичного і профілактичного впливу при ряді інфекційних захворювань. Досі залишається невивченим організм домашніх тварин на механізм безпосереднього впливу ізамбену на імунокомпетентні клітини тварин.
За останні роки збільшилась кількість тварин високого рівня селекції, що, як відомо, підвищує у них ризик прояву генетичних вад, які призводять до слабкості імунологічного їх фенотипу. Водночас значно погіршились екологічні умови, змінились технології приготування кормів і збільшився вміст в них синтетичних домішок, які недостатньо вивчені, обмежено природні вигули, підвищилось біологічне та токсикологічне навантаження навколишнього середовища на організм тощо. Внаслідок дії вказаних негативних факторів у серед собак, особливо у молодняка, часто проявляється синдром імунодефіциту. Використання ізамбену для його корекції в даному випадку є досить перспективним напрямком у забезпеченні здоров’я і збереження тварин.
До позитивних властивостей ізамбену, що істотно розширюють покази що до його використання і визначають індивідуальність препарату поміж інших неопоїдних анальгетиків, відносять виявлені у нього інтерфероногенні властивості. Існують припущення [Сосновская Т.А., Арестов И.Г., Толкач Н.Г. 1991, Сосновская Т.А., 2000.] про наявність у ізамбену ширшої й різнопланової імуномодулюючої дії, яка є важливим елементом його ефективності при запальних процесах, особливо в ослаблених тварин.
Враховуючи важливість проблеми терапії та профілактики захворювань собак і котів, які проявляються на тлі загального ослаблення організму і зниженого імунітету, ми вивчили можливість використання ізамбену. Проведення досліджень саме в такому напрямку є актуальним, в Україні розробляється вперше, а тому має вагоме теоретичне значення для науки та практики ветеринарної медицини.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є окремим фрагментом комплексної теми кафедри фармакології та токсикології факультету ветеринарної медицини Національного аграрного університету „Провести пошукові дослідження по створенню нових протизапальних, імуностимулюючих засобів та антидотів при отруєннях пестицидами, нітратами і мікотоксинами”; номер державної реєстрації 0196U1938.
Мета і завдання досліджень. Метою роботи було вивчити нез’ясовані аспекти фармакодинаміки ізамбену та ефективність імунопрофілактики та терапії дрібних домашніх тварин при найбільш поширених інфекційних захворюваннях.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:
ü дослідити вплив ізамбену на імунологічні показники клінічно здорових собак;
ü вивчити імунологічні аспекти впливу ізамбену на організм собак в нормі та при вакцинації їх проти інфекційних захворювань;
ü вивчити імунологічні показники крові собак через 12 місяців після вакцинації;
ü дослідити вплив ізамбену на гематологічні показники тварин;
ü з’ясувати вплив ізамбену на біохімічні показники крові собак в нормі та після вакцинації;
ü провести порівняльне дослідження in vivo та in vitro механізму імуномодулюючої дії ізамбену та левамізолу;
ü встановити ефективність лікування ізамбеном при найбільш поширених інфекційних захворюваннях собак та котів;
ü обґрунтувати практичне застосування ізамбену (амізону) при щепленні собак вакциною „Мультикан 4”.
Об’єкт досліджень лікувальна ефективність препарату ізамбен (амізон) при найбільш поширених захворюваннях собак і котів. Методи корекції імуномодулюючої реактивності організму собак і котів.
Предмет досліджень клінічно здорові та хворі собаки і коти, зразки крові для імунологічних, морфологічних і біохімічних досліджень, ефективність ізамбену при хворобах собак (бабезіоз, серозний кон'юнктивіт, саркоптоз) і котів (аденовіроз, кон'юнктивіт, саркоптоз) та при вакцинації.
Методи досліджень. Фармакологічні (вивчалась ефективність лікування ізамбену при найбільш розповсюджених хворобах собак та котів); клінічні (проводилось клінічне обстеження тварин); імунологічні (встановлені імунологічні показники дослідних тварин); біохімічні і гематологічні (вивчались біохімічні та гематологічні показники крові); статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в дослідах на собаках і котах доведено, що ізамбен має суттєві переваги перед традиційними імуномодуляторами. Препарат, поряд з протизапальною, жарознижувальною, болезаспокійливою, інтерфероногенною діями в умовах in vivo та іn vitro прискорює диференціацію попередників макрофагів, посилюючи клітинний імунітет. Встановлено, що ізамбен підвищує ефективність вакцинації собак проти чуми м’ясоїдних, вірусного гепатиту, парвовірусного ентериту, аденовірозу та ефективність лікування собак при бабезіозі, кон’юнктивіті, саркоптозі і котів при аденовірозі, кон’юнктивіті, саркоптозі.
Результати досліджень захищені патентом України на винахід, „1 Метил-4 (N- бензил) амінокарбоксопірідиній йодид як стимулятор імунітету тварин”, зареєстрована заявка за №20040708774 від 14.07.2004 року.
Доведено, що в умовах антропогенного навантаження за існуючих технологій утримання дрібних домашніх тварин імунний статус їх організму потребує постійної корекції та реабілітації.
Практичне значення одержаних результатів. Результати досліджень впроваджені у практику ветеринарної медицини міст Києва, Одеси, Кременчука, Комсомольська, Полтави, та використовуються в навчальному процесі Національного аграрного університету, Полтавської державної аграрної академії, Білоцерківського державного аграрного університету.
Ізамбен застосовується згідно „Методичних рекомендацій з використання препарату ізамбен продуктивним і дрібним домашнім тваринам як протизапальний, жарознижувальний, болезаспокійливий та імуностимулюючий засіб”, затверджених Головою Державного департаменту ветеринарної медицини Міністерства аграрної політики України на підставі рішення науково-методичної ради Державного департаменту ветеринарної медицини Мін. АП України, протокол № 4 від 23.12.2004 р.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно та за участю наукового керівника розроблені методичні підходи до вирішення поставленої задачі, самостійно проведені досліди на собаках і котах для вивчення фармакологічних, біохімічних, морфологічних, імунологічних показників крові при застосуванні ізамбену для профілактики та лікування домашніх тварин (собак та котів), проведено аналіз отриманих результатів та їх інтерпритацію, сформульовано висновки та пропозиції для виробництва.
Апробація результатів дослідження. Основні положення та результати проведених досліджень доповідалися і отримали схвалення на щорічних наукових звітах і конференціях професорсько-викладацького складу і аспірантів Навчально - наукового інституту ветеринарної медицини, якості і безпеки продукції АПК НАУ у 2000 2004 роках, на 1-й Всеукраїнській науково - методичній конференції ветеринарних фармакологів та токсикологів (Київ, 2003 рік), Міжнародній науково - практичній конференції „Ветеринарна медицина 2004: Сучасні аспекти розробки, маркетингу і виробництва ветеринарних препаратів" (Феодосія, 2004 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 7 наукових праць, із яких 5 статей у фахових виданнях, що входять до переліку, затвердженого ВАК України; 4 із них одноосібно.

Список литературы

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведені результати досліджень щодо особливості фармакодинаміки ізамбену (амізону) у дрібних домашніх тварин (собак, котів) та обгрунтовано застосування його у практиці ветеринарної медицини. У дослідах на культурі лейкоцитів клінічно здорових собак доведено, що ізамбен активує диференціацію попередників макрофагів, а левамізол підвищує лише відносну та абсолютну кількість Т-лімфоцитів. Стимулюючи фактори гуморального і клітинного імунітету, ізамбен підвищує ефективність вакцинації собак проти парвовірусного ентериту, чуми м’ясоїдних, аденовірозу та вірусного гепатиту, значно прискорює видужання собак при бабезіозі, кон’юнктивіті та саркоптозі, котів- при кон’юнктивіті, аденовірозі та саркоптозі. Результати досліджень захищені патентом України на винахід та впроваджені у практику ветеринарної медицини.
2. Введення ізамбену всередину клінічно здоровим собакам ізамбену у дозі 10 мг/кг маси тіла три рази за добу упродовж 3 діб:
а) не змінює клінічні, гематологічні та біохімічні показники крові;
б) стимулює імунну систему шляхом прискорення трансформації попередників макрофагів (на 61,7%), підвищення фагоцитарного індекса (на 19,5%) та фагоцитарного числа (на 10,2%).
3. У дослідах на культурі клітин крові клінічно здорових собак з додаванням у середовище ізамбену встановлено значне збільшення загальної кількості лімфоцитів (на 24,4%) за рахунок Т-(на 21,9%) та В-(на 25,0%) лімфоцитів при зниженні кількості О-лімфоцитів(на 29,5%).
4. Введення собакам ізамбену упродовж 3-х діб до вакцинації проти парвовірусного ентериту, чуми м’ясоїдних, аденовірозу та вірусного гепатиту на 21-у добу після вакцинації значно підвищувало показники клітинного імунітету: трансформаційної активності попередників макрофагів на 13%, фагоцитарного індексу на 40,7%, фагоцитарного числа на 36,7%.
5. Щеплення собак полівалентною вакциною "Мультикан-4" проти парвовірусного ентериту, чуми м'ясоїдних, аденовірозу та вірусного гепатиту після триденного введення ізамбену забезпечувало надійний імунітет упродовж року. У 10,3 % собак щеплених без застосування ізамбену через 4-7 місяців були випадки захворювання на парвовірусний ентерит.
6. У дослідах на клінічно здорових собаках та in vitro на культурі клітин крові встановлено, що імуномодулюючий препарат левамізол підвищував відносну та абсолютну кількість Т-лімфоцитів у крові на 51,6% та 42,6% відповідно, не впливаючи на макрофагальну ланку імунітету, а ізамбен прискорював диференціацію попередників макрофагів на 61,7% (in vivo) та 48,7% (in vitro), підвищував фагоцитарний індекс на 19,5% (in vivo) та 84,7% (in vitro).
7. Застосування ізамбену у традиційній схемі лікування собак при бабезіозі, серозно-катаральному кон’юнктивіті, саркоптозі скорочувало термін повного одужання на 35,0; 26,2 і 26,1% відповідно.
8. Застосування ізамбену у традиційну схему лікування котів при аденовірозі, серозно-катаральному кон’юнктивіті, саркоптозі скорочувало термін повного одужання на 44,7; 44,7 та 18,6 % відповідно.

ПРАКТИЧНІ ПРОПОЗИЦІЇ

1. Для комплексного лікування собак і котів при захворюваннях різної етіології рекомендуємо застосовувати ізамбен перорально в дозі 10 мг/кг маси тіла 2-4 рази на добу упродовж 5-7 діб, а також перед щепленням тварин з метою підвищення імунної реактивності їх організму та з профілактичною метою у дозі 10 мг/кг маси тіла 3 рази на добу, на протязі трьох діб.
2. Результати дисертаційної роботи доцільно використовувати у науково-дослідній роботі та включити в типову програму „Фармакологія” для студентів факультетів ветеринарної медицини вищих навчальних закладів.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ЛІТЕРАТУРИ

1. Бойко А.А., Муравьёв В.К. Иммунодефициты и пути их преодоления // Ветеринарная газета. 1997. №3 (117). С.2.
2. Селиванов А.В., Ивановский Э.В., Борисевич Ю.Ф. Окружающая среда и иммунологическая реактивность организма // Ветеринария. 1984. №3. С. 33-34.
3. Webster A.D. Virus and immunodeficiency diseases Immunol. Nervouse Syst. Infect.-Amsterdam. 1993. 2. Р. 81-95.
4. Жаков М.С., Карпуть И.М. Особенности иммунного ответа организма на вирусные и бактериальные антигены в зависимости от зрелости иммунной системы // Достижения ветеринарной науки и передового опыта животноводству. Минск: 1991. №6. С. 20-22.
5. Ермолаева Е.В., Вейсберг Г.Е. Стимуляция неспецифической резистентности организма и бактериальные полисахариды // Медицина. М, 1996. С. 186.
6. Сосновская Т.А. Фармакологические свойства иммунностимулятора изамбена: Автореф. дисс канд. вет. наук: 16.00.04. Витебск, 2000. 19 с.
7. Сосновская Т.А., Арестов И.Г., Толкач Н.Г. Влияние изамбена на резистентность цыплят яичных пород // Новые фармакологические средства в ветеринарии. Тез. докл. 3-ей Межвузовской нач.-практ. конф. СПб. 1991. С. 34.
8. Сосновская Т.А., Арестов И.Г., Толкач Н.Г. Фармако-токсикологическая характеристика изамбена (ИС-100) // Экологические проблемы животноводства и совершенствование подготовки ветеринарных врачей: Материалы Всероссийской научной кон., Троицк, 1-3 июня 1992 г. / УГУ ТВ.- Челябинск, 1992. С. 63-64
9. Сосновская Т.А. Динамика титра антител в крови цыплят яйценоских пород кур,вакцинированных против ньюкасловской болезни при действии препарата ИС-100 // Новые фармакологические средства в ветеринарии: Тез. докл.к 5-ой межгос. межвуз. науч.-прак.конф. СПб., 1993. С.50.
10. Джигова Т.С. Імуностимулююча дія ізамбену на організм свиней // Ветеринарна медицина України. 2001. №1. С. 46-47.
11. Бухтіарова Т.А. Експериментальне обґрунтування напрямків пошуку і вивчення нових неопоїдних аналгетиків в ряду похідних азотистих гетероциклів: Автореф. дис д-ра мед.наук: 14.03.05. Одеса, 1998. 35 с.
12. Степанюк О.В., Хмельницкий Г.А., Портнягина В.А. Йодметилат 3- (N-бензил) карбамидоперидиний, обладающий иммуностимулирующей активностью // А. С. №4751111, решение от 16. 04. 90.
13. Степанюк О.В., Хмельницкий Г.А. Профилактическая эффективность синтетических иммуномодуляторов при диарее новорождённых телят // Новые фарм. средства в ветеринарии: Тез. докл. І межвуз. науч. практ. конф. Л. 1989. С. 65-66.
14. Степанюк О.В., Хмельницкий Г.А. Влияние синтетических иммуномодуляторов на показатели иммунорезистентности новорождённых телят // Тез. докл. респ. науч. -произв. конф. Минск. 1990. С. 142-143.
15. Бурдейный В.В., Даниленко В.Ф., Бухтиарова Т.А. Изамбен новый препарат при острых желудочно-кишечных заболеваниях телят и поросят-сосунов // Новые фармакологические средства в ветеринарии: Тез. докл. к 5-ой межгос. межвуз. науч.-практич. конф. КНИИФ и Т. СПб. 1993. С. 8.
16. Онуфриенко М.Э., Соколов В.Д. Стимулирующее действие препарата ИС-100 на организм цыплят-бройлеров // Новые фармакологические средства в ветеринарии: Тез. докл.ко 2-ой межвуз. науч.-практ. конф. Л. 1990. С. 112.
17. Андреева Н.Л. Разработка фармакологических средств и методов, повышающих продуктивность птиц: Автореф. дис д-ра биолог. наук: 03. 00. 04, СПВИ СПб., 1993. 36с.
18. Онуфриенко М.Э., Соколов В.Д., Соколов В.И. Безвредность ИС-100 для цыплят // Новые фармакологические средства в ветеринарии: Тез. докл. к 3-ей межвуз. науч. -практ. конф. СПб. 1991. С. 88-89.
19. Отчёт об экспериментальном использовании специфической и общей фармакологической активности изамбена. Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Фролов А.Ф., Бухтиарова Т.А., Даниленко В.Ф. К., 1990. 91с.
20. Степанюк О.В., Хмельницький Г.О. Білковий спектр сироватки крові новонароджених телят при введенні їм імуномодуляторів // Тез.док.науч.-теорет. конф. К. -Подольский. 1990. С. 32.
21. Сосновская Т.А., Арестов И.Г., Толкач Н.Г. Уровень показателей естественной резистентности организма цыплят яйценоских пород под влиянием препарата ИС-100 // Профилактика и меры борьбы с болезнями молодняка с.-х. животных : Тез.докл.республ.науч.-произв.конф., Витебск, 1213 сент. 1990г. / Бел НИИЭВ, ВВИ. Минск 1990. С. 155.
22. Сосновская Т.А., Арестов И.Г., Толкач Н.Г. Ростостимулирующее влияние препарата ИС-100 на организм цыплят яйценоских пород кур // Новые фармакологические средства в ветеринарии: Тез.докл.ко 2-ой межвуз.науч.-практ.конф. Л. 1990. С. 41.
23. Сосновская Т.А., Арестов И.Г., Толкач Н.Г. Влияние изамбена на резистентность цыплят яичных пород // Новые фармакологические средства в ветеринарии: Тез.докл.к 3-ей межвуз.науч.-практ.конф. СПб. 1991. С. 34.
24. Сосновская Т.А., Арестов И.Г., Толкач Н.Г. Стимуляция препаратом ИС-100 иммунного ответа у цыплят, вакцинированых против болезни Ньюкасла: Материалы республ.науч.-практ.конф. по животноводству и ветеринарной медицине, Витебск, 2122 сент. 1994г. ААН, Вит. гос. акад. вет. мед. Витебск, 1994. С. 77.
25. Сосновская Т.А., Арестов И.Г., Толкач Н.Г. Иммуностимулирующие средства изамбена // Ветеринарные и зооинжинерные проблемы в животноводстве и науч.-методич.обеспечение учебного процесса: Материалы 2 международной науч.-практ. конф., Витебск, 2325 сент. 1997 г. / ВГАВМ. Минск, 1997. С. 142-144.
26. Сосновская Т.А. Уровень белка и белковых фракций сыворотки крови цыплят кросса Беларусь-9”, вакцинированых против ньюкаслской болезни под действием препарата ИС-100 // Учёные записки ВГАВМ. Витебск, 1998. Т. 34. С. 79-81.
27. Сосновская Т.А. Изамбен птицеводству // Известия Академии аграрных наук Республики Беларусь. 1999. №2. С. 82-85.
28. Сосновская Т.А. Динамика прироста живой массы цыплят под действием препарата ИС-100 (изамбен) // Учёные записки ВГАВМ. Витебск, 1999. Т. 35. С. 224-226.
29. Сосновская Т.А., Арестов И.Г., Толкач Н.Г. Сравнительное влияние иммуностимуляторов изамбена и тимогена на резистентность организма цыплят яйценоских пород // Учёные записки ГАВМ. Витебск, 1995. Т. 32. С. 47-48.
30. Сосновская Т.А., Арестов И.Г. Сравнительная экономическая эффективность применения тимогена и изамбена на цыплятах кросса Беларусь-9” // Проблемы с.-х.производства в изменяющихся экономических и экологических условиях: Материалы Международной науч.-практ.конф.,посвящённой 25-летию Смоленского с.-х.института, Смоленск, 23-24 ноября 1999г. / Смоленск, 1999. Часть IV. Общая биология в ветеринарной медицине. С. 134-136.
31. Коромыслов Г.Ф., Игнатов П.Е. Иммуностимуляция: средства, методы, перспективы // Сельскохозяйственная биология. 1983. №7. С. 99-107.
32. Сливка Г.В. Імунокоригуючий вплив протизапального препарату ізамбен на клітинний імунітет собак до та після вакцинації // Ветеринарна медицина України. 2003. №2. С. 36-38.
33. Степанюк О.В. Производные амидов пиридинкарбоновых кислот как иммуностимулирующие средства при желудочно-кишечных болезнях телят: Автореф. дисс канд. вет. наук:16.00.03. К. 1990. 21с.
34. Chevile N.F. Environmental factor effecting the immune response of Birds // Avian Diseases. 1979. V. 23, N2. P. 308-313.
35. Використання амізону в лікуванні та профілактиці інфекційних хвороб. Методичні рекомендації / Т.А. Бухтіарова, В.Ф. Даниленко, А.Ф. Фролов, Т.А. Козачук. К., 2000. 19 с.
36. Найко Є.М., Новосядлий Р.С. Імунна та генна терапія хронічних вірусних гепатитів: перспектива нового тисячоліття // Журнал Академії медичних наук України. 2002. №2. С. 302-308.
37. Найко Є.М., Шевчук І.М. Клініко-патогенетична ефективність антиоксидантів та дезагрегантів при хронічному гепатиті. Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. 210 с.
38. Найко Є.М., Скробач Н.В. Гепатити. Івано-Франківськ, 1999. 124 с.
39. Лазарева Д.Н., Алёхин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М.: Медицина, 1985. 256 с.
40. Кенигсберг Я.Э. Состояние и переспективы применения иммуномодуляторов в ветеринарии // Вопросы ветеринарной фармации и фармакотерапии: Тез. докл. Всесоюз. науч.-практ. конф. Сигулда, 1990. С. 244-246.
41. Никитенко А.М., Журбенко В.А., Шарандак В.И. Активизация антителообразования левамизолом // Новые фармакологические средства в ветеринарии: тез. докл. к 1-ой межвуз. науч.-практ. конф. Л., 1989. С. 57.
42. Ивченко В.М. Использование левамизола для повышения иммуногенных свойств вакцины из стафилококков // Научное обеспечение животноводства Молдавии. Кишинёв, 1989 С. 81-85.
43. Vyas G.P., Dholakia P.M., Kathiria L.G. Studies on immunomodulation by levamisole along with vaccination in chicken against zanikhet disease // Indlian vet. j. 1987. Vol. 64, №6. Р. 456-462.
44. Влияние левамизола на сохранность и прирост живой массы поросят / А.И. Абилов, Г. Ескин, В. Афанасьев, В.П. Кононов, // Свиноводство. 1998. №5. С. 29-31.
45. Абилов А.И., Кононов В.П. Действие левамизола на имунный ответ и прирост поросят в период вакцинации (вакцинация против рожи) // Актуальные проблемы свиноводства России. 1999. С. 80-81.
46. Bach S.F. The use of regulatory Biological products to manipulate immune responses // Immun. 80, 4th Int. Congr. Immunol. Paris, 1980.
47. Miriam P. Immunoestimulacion por levamisolen terneros // Rev. Salud. аnim. 1984. 6. №4. P. 644-650.
48. Горанов Х., Боновська М. Влияние на левамизола върху функционално-цитохимичното състояние на левкоцитите и на лизоцима в кръвта // Ветер. мед. науки. 1987. №24. С. 72-76.
49. Кику В.Ф. Иммуностимулирующие свойства левамизола // Эпидемиология и иммунология бактериальных и вирусных инфекций. Кишинёв, 1981 С. 113 123.
50. Красников Г.А., Цымбал А.М., Кленина Н.В. Влияние иммуномодулирующих средств на Т- и В- системы иммунитета у телят и устойчивость их к неонатальным диареям // Ветеринария: Межвед. науч. сб. К., 1986. Вып. 61. С. 3-7.
51. Красников Г.А., Цымбал А.М., Кленина Н.В. Эффективность применения иммуномодулирующих препаратов для комплексного лечения бронхопневмонии у телят // Ветеринария: Межвед. науч. сб. К., 1987. Вып. 62. С. 6-11.
52. Confer A.W., Hall S.M., Espe B.H. Transient enhancement of the serum antibody response to Brucella abortus strain 19 in cattle treated with lewamisole // An. J. Veter. Res. 1985. 46. №12. С. 2440-2443.
53. Паланський О.М. Дія левамізола і нуклеінату натрію на кількість розеткоутворюючих клітин (РУК) у курчат-бройлерів // Тези доповідей наук.-теорет.конф.молодих вчених і аспірантів. Кам’янець-Подільський, 1989. С. 56-57.
54. Effect of antibiotics on antibody production in chikens. 3. Enhancement of the immune response by immunopotentiator in the antibiotic induced immunosupressed chiken Tawa H., Bamba H., Makino Y., Nakamura Y. // Res. Bull. Aichi Ken Agr. Res. Center. Naakgute, Aichi - 1985. 17. P. 482-487.
55. Седов Н.К., Груздев К.Н., Бояринцов Я.Е. Испытание защитных свойств левамизола и диэтилдитиокарбамата натрия (ДТК) при псевдомонозной инфекции // Методы и средства диагностики, профилактики и лечения инфекционных болезней животных. М., 1985. С . 118-121.
56. Бобиев Г.М. Диагностика, лечение и профилактика инфекционных, инвазионных и незаразных болезней сельскохозяйственных животних // Сб. науч.тр. Тадж. НИВИ. Душанбе, 1995. С. 27-27.
57. Предыбайло Н.Д., Коровин Р.Н. / Докл. ВАСХНИЛ. 1991. №2. C. 150.
58. Бобиев Г.М., Нораев Р.Х. Влияние имуномодуляторов на еффективность профилактики и лечения при тейлериозе крупного рогатого скота // Ветеринария. 2000. №10. С. 30-32.
59. 4-(N-бензил) аміно карбоніл-1-метилперидиній йодид знеболюючий засіб з інтерферогенними, протизапальними та жарознижуючими властивостями / Тринус Ф.П., Даниленко В.П., Рибалко С.Л., Аркадьєв В.Г., Клєбанов В.М. / Патент UA 6752 СІ України, Л.І. (Україна). 8 с., опубл. 29.12.94, Бюл. №8.
60. Основні фармакологічні властивості та досвід клінічного використання нового українського препарату амізон / М.Г. Голубєва, Я.С.Гудівок, Т.А. Бухтіарова, В.П.Даниленко // Ліки. 2003. №3-4. С. 109-117.
61. Амізон: спектр та безпечність клінічного застосування / Бухтіарова Т.А., Голубєва М.Г., Гудинок Я.С., Даниленко В.П., Купновацька І.Г. // Вісник фармак. і фармац. 2004. №1. С. 6.
62. Клинические аспекты применения амизона / А.Ф. Фролов, В.М. Фролов, Т.А. Бухтиарова, В.Ф. Даниленко // Укр. мед. часопис. 2004. 1/39. I II. С. 69-74.
63. Викторов А.П. Безопасность современных нестероидных противовоспалительных препаратов: между Сциллой и Харибдой ? // Укр.ревматол. журнал. 2002. №4 (10). С. 12-22.
64. Нестероидные противовоспалительные препараты, обладающие противовирусными иммунокорригирующими свойствами Т.А.Бухтиарова // Ліки 1998. №4. С. 70-72.
65. Клинические аспекты применения амизона / А.Ф. Фролов, В.М. Фролов, Т.А. Бухтиарова, В.Ф. Даниленко // Український медичний часопис. 2004. №1-2 (39). С. 69-74.
66. Амізон: спектр та безпечність клінічного застосування / Бухтіарова Т.А., Даниленко В.П., Голубєва М.Г., Гудивок Я.С., Купновицька И.Я. / Вісник фармакології та фармації. 2004. №1. С. 6-9.
67. Основні фармакологічні властивості та досвід клінічного використання нового українського препарату амізон / Голубєва М.Г., Гудивок Я.С., Бухтіарова Т.А., Даниленко В.П. // Ліки. 2003. №8. С. 109-117.
68. Фролов А.Ф., Фролов В.М., Лоскутова І.В. Досвід клінічного застосування нового українського препарату амізон // Ваше здоров’я. Медична газета України. 2000. №8 (486). С. 9.
69. Лоскутова И.В., Фролов В.М. Новый украинский препарат Амизон” в лечении и профилактике инфекционных болезней // Новости фармакологии и медицины. 2000. №2 (13). С. 7.
70. Бухтиарова Т.А., Шатыркина Т.В., Бобкова Л.С. Комплексы амизона с гистамином и апоэнзимом гистидиндекарбоксилазы в механизме его противовоспалительного действия // Мед.химия. 2001. Т.3., №4. С. 13-17.
71. Амизон новый нестероидный препарат, обладающий противовирусным и иммуномодулирующим действием / Даниленко В.Ф., Максимов Ю.Н., Тринус Ф.П., Бухтиарова Т.А., Аркадьев В.Г. // IV Рос.науч. конгресс Человек и лекарство”. Тез.докл. Москва, 1997. С. 104.
72. Сучасний нестероїдний протизапальний препарат та індуктор інтерферону амізон : перспективи застосування / Бухтіарова Т.А., Даниленко В.П., Хоменко В.С., Шатиркіна Т.В., Ядловський О.Є. // Український медичний часопис. 2003. №1(33).. С. 72-74.
73. Експериментальні дослідження імунотропної дії препарату амізон / Аркадьєв В.Г., Максимов Ю.М., Даниленко В.П., Бухтіарова Т.А., Григорьєва Т.І. // Ліки. 2003. №1-2. С. 32-42.
74. Эффективность нового украинского препарата амизон в химиотерапии больных гриппом./ В.М. Фролов, А.Ф. Фролов, Ю.Г. Пустовой, И.В. Лоскутова // Український хіміотерапетичний журнал. 2000. №1. С. 25-29.
75. Бухтіарова Т.А. Амізон - новий неопоїдний аналгетик з протизапальними, жарознижуючим та інтерфероногенними властивостями // Ліки. 1997. №3. С. 69-70.
76. Методические рекомендации «Использование амизона в лечении и профилактике инфекционных болезней» / Под ред. Т.А. Бухтиарова, В.Ф. Даниленко. К. 2000. 19 с.
77. Водяник Т.В. Эффективность нового индуктора эндогенного интерферона амизона в лечении больных затяжной пневмонией // Укр. пульмон. журн. 1998. №4. С. 49-52.
78. Застосування амізону в корекції метаболічних порушень у хворих на пневмонію / Гайдаш І.С., Флегонтова В.В., Лавренчук І.О. Пількевич Н.Б., Гаврік С.Ю. // Ліки. 1999. №5-6. С. 30-32.
79. Вплив силарду П та аміназину на клінічний перебіг у хворих на пневмонію І.С. Гайдаш, В.В. Флегонтова, І.О. Лаврінчук, С.Ю. Гаврік // Ліки. 1999. №5-6. С. 27-30.
80. Гайдаш І.С., Флегонтова В.В., Лаврінчук І.О. Вплив комбінації амізону та фітосорбенту силард-П на імунні показники у хворих на пневмонії // Ліки. 2000. №1-2. С. 113-117.
81. Антиапоптозна дія амізону при пневмоніях / Гайдаш І.С., Флегонтова В.В., Лаврінчук І.О., Бабіч Є.М., Шевченко М.Ю. // Ліки. 2001. №1-2. С. 39-41.
82. Шевченко М.Ю., Марченко В.Є. Ал-Омері Амер. Вплив амізону на стан ейкозаноїдів у хворих на пневмонії // Буковинський медичний вісник. 2002. Т.4, №2. С. 132-134.
83. Фролов А.Ф., Бухтиарова Т.А., Даниленко В.Ф. Эффективность амизона в лечении эпидемического паротита // Фармакологічний вісник. 2000. №3. С. 23-25.
84. Спосіб лікування епідемічного паротиту. Фролов А.Ф., Фролов В.М., Лоскутова І.В., Даниленко В.П., Бухтіарова Т.А. Пат.України, №38388А, пріор. 27.06.2000; від 15.05.2001; 15.05.2001, Бюл. №4.
85. Фролов А.Ф., Фролов В.М., Лоскутова И.В. Амизон в химиотерапии больных эпидемическим паротитом // Український хіміотерапевтичний журнал №2. 2000. С. 19-21.
86. Використання нового українського препарату амізону в лікуванні та профілактиці інфекційних хвороб / Фролов А.Ф., Фролов М.В., Губский Ю.І, Пустовой Ю.Г., Бухтіарова Т.А. К, Методичні рекомендації. 2000. 21 с.
87. Фролов А.Ф., Бухтиарова Т.А., Даниленко В.Ф. Эффективность амизона в комплексном лечении больных эпидемическим паротитом // Лікар.справа. 1999. №7-8. С. 156-160.
88. Опыт применения амизона в лечении больных эпидемическим паротитом и его влияние на некоторые биохимические показатели / Фролов А.Ф., Фролов В.М., Лоскутова И.В., Даниленко В.Ф., Бухтиарова Т.А. // Лікар.справа. 2001. №2. С. 118-121.
89. Колотилов М.М., Розенфельд Л.Г., Бухтіарова Т.А. Застосування нового вітчизняного неопоїдного йодовмісного анальгетика амізону при променевій терапії хворих на рак гортані // Український радіологічний журнал. 1998. Т.6, Вип.3. С. 316-317.
90. Колотилов М.М., Розенфельд, Бухтіарова Т.А. Найближчі результати застосування нового вітчизняного йодовмісного неопоїдного анальгезіруючого препарата амізону при променевій терапії хворих раком гортані // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. 1998. №4. С. 49-52.
91. Фролов В.М., Пустовий Ю.Г., Висоцький А.А. Патогенетичне обґрунтування застосування амізону у лікуванні хворих на бешиху // Укр.медичний альманах. 2000. №2. С. 164-167.
92. Фролов В.М., Пустовой Ю.Г., Висоцький А.А. Эфективность амизона в комплексном лечении больных рожей // Укр.хіміотерапевтичний журнал. №3 (7). 2000. С. 49-51.
93. Застосування амізону у лікуванні хворих на бешиху / Фролов В.М., Пустовій Ю.Г., Бухтіарова Т.А., Висоцький А.А., Даниленко В.Ф. // Ліки. №1-2. 2001. С. 114-117.
94. Руденко А.Е., Тринус Ф.П. Корженевский Л.В. Амизон в лечении поражений нервной системы при опоясывающем герпесе // Лікар.справа. 1996. №5. С. 134-136.
95. Лымар С.П., Реброва Б.А. Влияние имунокоррегирующей терапии на иммунный статус подземных рабочих глубоких шахт // Імунологія та алергологія. - 1999. №1-2. С. 133-136.
96. Засіб для лікування хвороб, спричинених герпетичною інфекцією / Даниленко В.П., Рибалко С.Л., Ляпунов М.О., Максимов Ю.М., Бухтіарова Т.А. Пат. України, №33473А, пріор. 24.02.1999; вид. 15.02.2001; 15.02.2001 ; Бюл.№1.
97. Карпова О.И. Амизон - новый отечественный ненаркотический аналгетик // Проблемы медицины. 1998. №3. С. 38-39.
98. Похідні піридинкарбонових кислот, виявляючі інгібіруючу дію на тимідинкіназну активність вірусу герпесу. С.Л. Рибалко, Н.В. Несторова, В.П. Даниленко, Т.А. Бухтіарова. Патент, рішення по заявці №2001042429 від 11.04.2001.
99. Засіб для лікування хвороб, спричинених герпетичною інфекцією (мазь). Даниленко В.П., Овруцький В.М., Рибалко С.Л., Бухтіарова Т.А., Максимов Ю.М. Патент №33473А від 24.02.1999.
100. Антиокислювальна та антирадикальна активність амізону, ацетилсаліцилової кислоти та ортоферону / Ю.І. Губський, Г.Г. Горюшко, Т.М. Курапова, І.Є. Вістунова // Ліки. 1999. №3-4. С. 55-59.
101. Бухтіарова Т.А. Амізон новий неопіоідний анальгетик з протизапальними, жарознижуючими та інтерфероногенними властивостями // Журнал практического врача. 1997. №5. С 37.
102. Особенности иммунного статуса и строения клеток крови при лечении амизоном у больных пиодермиями / И.С. Гайдаш, В.В. Флегонтова, Л.Н. Волобуева, И.А. Лавринчук // Проблемы медицины. 1998. №2. С. 55-58.
103. Шувалова С.М., Рибалко С.Л., Ісакова Н.М. Експериментальне обгрунтування комплексного застосування антибіотика та амізону при лікуванні хворих на гнійно-запальні процеси щелепно-лицьової ділянки // Стоматологія. 2003. №4. С. 45-47.
104. Влияние амизона на поведение и обучаемость крыс при черепно-мозговой травме / Бухтиарова Т.А., Омельяненко З.П., Социна И.Л., Хоменко В.С., Ядловский О.Е. М.: Человек и лекарство” X-й Росс.нац.конгресс. 2003г. С. 588.
105. Подавление амизоном цитомегаловирусной инфекции в клеточной системе / Абдулаева А.В., Фролов А.Ф., Даниленко В.Ф.,Фёдорова Н.Е., Кущ А.А. М.: Человек и лекарство” XI Росс.нац.конгресс. 2004г. С. 415.
106. Применение нового украинского препарата амизона в неврологической практике / В.М. Фролов, Е.Н. Панченко, Е.Ф. Сафонова, М.В.Муточко // Укр.мед.альманах. 2000. Т.3, №2. С.167-169.
107. Ярмола Т. І., Катеринчук І.В. Аналіз клінічної ефективності та безпечності амізону у хворих на ревматизм // Ліки України. 2003. №6. С. 51-53.
108. Бухтіарова Т.А. Новий неопоїдний анальгетик амізон як альтернатива метамізолу в терапії больових синдромів (фармакологічне обгрунтування) // Лікування та діагностика. 1998. №3. С. 68-69.
109. Бухтіарова Т.А., Даниленко В.П., Бобков Л.С. Порівняння терапевтичної дії амізону та інших нестероїдних протизапальних засобів // Ліки. 2004. №1-2. С. 40-43.
110. Новий український препарат амізон у лікуванні бактеріальних інфекцій / А.Ф. Фролов, М.В. Фролов, Ю.Г. Пустовой, І.В.Лоскутова // Медична газета України. 2000. № 21(499). С.9.
111. Заічко Н.В. Лікувальна ефективність амізону у хворих на ревматоїдний артрит та остеоартроз: Автореф.дис канд.мед.наук:10.01.28. / К.,2003. 20с.
112. Заічко Н.В. Морфологічне дослідження протиартрозних ефектів амізону у щурів на моделі монойоацетатного остеоартрозу в порівнянні з індометацином та німесулідом // Вісник морфології . 2002. Т.8, №2. С. 277-280.
113. Заічко Н.В., Пентюк Н.О. Порівняльне дослідження тервпевтичної ефективності та безпечності застосування амізону, індометацину та німесуліду у хворих з суглобовим синдромом // Вісник ортопедії,травмат. та протез. 2002. №2. С. 58-61.
114. Заічко Н.В. Порівняльне дослідження ефективності та токсичності амізону, індометацину та німесуліду у щурів на моделі експериментального остеоартрозу // Ліки. 2002. №3-4. С. 107-111.
115. Заічко Н.В. Ефективність та безпечність