ХРОНІЧНІ ДИФУЗНІ ЗАХВОРЮВАННЯ ПЕЧІНКИ – ПОЛІОРГАННА ПАТОЛОГІЯ: ДІАГНОСТИКА, ЛІКУВАННЯ, ПРОГНОЗ : Хронические диффузные заболевания печени - полиорганной патологии: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ

Короткий опис

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ім. П.Л.Шупика
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ.о.о.бОГОМОЛЬЦЯ

На правах рукопису

Шипулін Вадим Петрович

УДК: 616.36-036.8:612.354.3:612.233

ХРОНІЧНІ ДИФУЗНІ ЗАХВОРЮВАННЯ ПЕЧІНКИ ПОЛІОРГАННА ПАТОЛОГІЯ: ДІАГНОСТИКА, ЛІКУВАННЯ, ПРОГНОЗ

Внутрішні хвороби 14.01.02
дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Науковий консультант:
Пєрєдєрій В’ячеслав Григорович
доктор медичних наук, професор

Київ — 2008

Зміст
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ.. 6
ВСТУП.. 9
РОЗДІЛ 1. Огляд літератури. 19
1.1. Сучасні класифікації ХДЗП.. 19
1.2. Механізми формування та розвитку, клінічний перебіг ХДЗП.. 23
1.2.1. Хронічний гепатит. 23
1.2.2. Алкогольний і неалкогольний стеатогепатити. 27
1.2.3. Цироз печінки. 36
1.3. Поліорганна патологія при ХДЗП.. 38
1.4. Стратегія і тактика ведення хворих на ХДЗП.. 43
1.4.1. Противірусна терапія хронічних вірусних гепатитів. 43
1.4.2. Гепатопротекторна терапія хворих на ХДЗП. 49
РОЗДІЛ 2. Матеріали та методи дослідження. 61
2.1. Матеріали дослідження. 61
2.2. Загальна та клінічна характеристика хворих. 65
2.2.1. Загальна характеристика хворих. 65
2.3. Методика та методи дослідження. 73
2.3.1. Холтерівське моніторування ЕКГ. 73
2.3.2. Дослідження варіабельності ритму серця. 74
2.3.3. Комплексне ехокардіографічне дослідження серця. 76
2.3.4. Дослідження систолічної і діастолічної функції серця. 77
2.3.5. 13С-метацетиновий дихальний тест. 78
2.3.6. УЗД печінки та органів черевної порожнини. 81
2.3.7. Методика пункційної біопсії 82
2.3.8. Дослідження біоптату печінки. 83
2.3.9. ІФА маркерів ВГ. 84
2.3.10. Метод ПЛР. 85
2.3.11. Біохімічне дослідження крові 86
2.4. Характеристика базисної терапії хворих на ХДЗП.. 90
2.5. Статистична обробка отриманих результатів. 91
РОЗДІЛ 3. Клінічне спостереження за хворими нз ХДЗП.. 93
3.1.Клініко-біохімічна характеристика хворих на НАСГ. 93
3.2. Клініко-біохімічна характеристика хворих на ХГ. 101
3.2.1. Особливості морфологічних змін у хворих на ХГ. 105
3.3. Клініко-біохімічна характеристика хворих на ЦП.. 109
РОЗДІЛ 4. Клінічні особливості перебігу та характер позапечінкових уражень у хворих на НАСГ.. 116
4.1. Клінічні особливості перебігу ліпідного дистрес-синдрому у хворих на НАСГ. 116
4.2. Клінічні особливості та характер уражень артеріальної гіпертензії та ремоделювання лівого шлуночка у хворих на НАСГ. 120
4.3. Клінічні особливості функціонального стану вегетативної нервової системи та її вплив на розвиток порушень серцевого ритму у хворих на НАСГ. 125
4.4 Клінічні особливості перебігу цукрового діабету 2 типу у хворих на НАСГ. 128
4.5. Клічні особливості перебігу метаболічного синдрому у хворих на НАСГ у поєднанні з ХГС.. 130
РОЗДІЛ 5. Клінічні особливості перебігу та характер позапечінкових уражень у хворих на хронічний гепатит. 140
5.1. Клінічні особливості обміну ліпідів у хворих на хронічний гепатит. 140
5.2. Клінічні особливості перебігу реактивного артриту у хворих на.
хронічний гепатит. 148
5.3. Клінічні особливості та перебіг зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози у хворих на ХГ. 156
РОЗДІЛ 6. Клінічні особливості перебігу та характер позапечінкових уражень у хворих на цироз печінки. 163
6.1.Клінічні особливості перебігу та стан систолічної і діастолічної функції лівого шлуночка серця у хворих на цироз печінки. 163
6.2. Клінічні особливості функціонального стану вегетативної нервової системи у хворих на цироз печінки. 171
6.3. Проспективне дослідження виживаємості хворих на ЦП за допомогою критеріїв Child-Pugh. 175
РОЗДІЛ 7. Діагностичні можливості 13С-метацетинового дихального тесту у хворих на ХДЗП.. 184
7.1. Вивчення чутливості та специфічності 13С-метацетинового дихального тесту у хворих на ХДЗП..

Список літератури

ВИСНОВКИ
Вперше на підставі комплексного дослідження клінічних, біохімічних, морфологічних, функціональних даних уточнення характеру змін детоксикаційної функції печінки, уражень серцево-судинної системи, підшлункової залози, суглобів при різних формах ХДЗП вирішена наукова проблема удосконалення діагностики та лікування поліорганної патології при різних нозологічних формах ХДЗП.
1. У хворих на НАСГ має місце ліпідний дистрес-синдром, який є складовою контініууму розвитку серцево-судинних захворювань. Порушення обміну речовин і прогресування атеросклеротичного процесу при НАСГ, що проявляється в дисліпідемії та підвищенні маркерів запалення (р<0,05) супроводжується підвищенням систолічного та діастолічного АТ у 60% хворих, розвитком ексцентричного типу ремоделювання ЛШ (Тзс 1,15±0,14 см, Тмшп 0,95 см) та такого варіанту діастолічної дисфункції ЛШ, як порушення релаксації (Е/А 76,62±2,73, IVRT 114,54±3,58 мс, DT 245,4±11,8 мс), дисбалансом ВНС (LFHF 3,11±0,51 проти 2,09±0,33, р<0,05), який приводить до розвитку порушень ритму серця (СЕ 9,00±1,7 проти 59,3±2,9, ФП 0,9±0,09 проти 1,4±0,07, ШЕ 0,37±0,02 проти 1,38±0,03, р<0,05) при спостереженні протягом 2-х років.
2. У хворих на ЦП діагностується ураження серцево-судинної системи, що спостерігається як систолічна (ФВ ЛШ 58,11±3,08 проти 52,78±3,78 через 1 рік та 48,06±2,98 через 2 роки, р < 0,001) та діастолічна (рестриктивний тип IVRT<70 мсек, E/A>2,35, DT<170 мсек) дисфункції ЛШ, а також спостерігається дисбаланс ВНС (збільшення LF/HF від 2,41±0,23 до 3,40±0,37 — через 1 рік та 3,55±0,52 через 2 роки спостереження, р<0,05), який приводить до розвитку таких порушень ритму, як ФП (від 1,2±0,07 епізодів до1,4±0,09 через 1 міс, 3,3±0,08 через 1 рік та 5,4±0,07 через 2 роки спостереження), ШЕ (від 6,87±0,03 до 10,07±1,04 через 1 рік, 30,08±3,03 через 2 роки) та ШТ (від 0,5±0,01 при першому візиті до 1,3±0,04 через 2 роки). Майже третина хворих на ЦП — найбільше з класу С за критеріями Child-Pugh — декомпенсованої стадії ЦП — помирає протягом двох років.
3. Доведено, що НАСГ є предиктором розвитку ЦД 2-го типу та метаболічного синдрому. У 17% хворих на НАСГ діагностовано ЦД 2-го типу, який супроводжується прогресуванням атеросклеротичного процесу: дисліпідемією та підвищенням маркерів запалення. Виявлено негативний вплив інсулінорезистентності (індекс НОМА 2,48±0,7 проти 1,76±0,8 в контрольній групі, р=0,0044) у 13,8% хворих на НАСГ у поєднанні з метаболічним синдромом та ХГС на підвищення рівня маркерів колагеноутворення (білковозв`заний гідроксипролін 18,17±1,5 мкмоль/л проти 17,27±1,1 мкмоль/л, р=0,0401).
4. У хворих на ХГВ, ХГС, ХГВ+С відмічається знижений рівень ЗХС, ТГ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, що пов’язаний з активністю впливу вірусного агента, який підтверджується підвищенням рівня СРП (ХГВ 90%, ХГС 98%, ХГВ+ХГС 93% хворих). Натомість у хворих на алкогольний гепатит спостерігається підвищення рівня ЗХС, ТГ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ та ІА, яке можна пояснити переважанням синдрому холестазу в цій групі хворих.
5. У хворих на ХГВ, ХГС, ХГВ+С, ХГG і криптогений гепатит у 22% випадків спостерігався реактивний поліартрит (при ХГВ- 15%, ХГС-20%, ХГВ+С-19%, ХГG- 20%); частіше у таких хворих уражаються плечові суглоби — у 67% пацієнтів з ХГВ, 50% — з ХГС, 60% — з ХГВ+С, 25% — з ХГG , локтьових — при ХГВ 33%, ХГС 30%, ХГВ+ХГС 40%, при ХГG — у 25% хворих. Ураження двох та більш груп суглобів частіше спостерігається при ХГС та мікст-гепатиті В+С. В цій групі цитоліз, а також мезенхімально-запальний синдром, інтенсивніші в порівнянні з хворими на ХВГ без реактивного артриту (АлАТ 61,18±3,8 Од проти 58,12±4,5Од, р=0,0025), АсАТ 55,11±7,1Од проти 52,18±4,3Од, р=0,0197), А/Г коефіцієнт 1,11±0,04 проти 1,00±0,02, р=0,0001, фібриноген 2,8±0,2 проти 2,5±0,4, р=0,0016).
6. У хворих на ХВГ на підставі визначення ФЕ-1 спостерігається розвиток зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози легкого (37% хворих), помірного (29% хворих) і важкого ступенів (11% хворих).
7. Результати 13С-метацетинового дихального тесту можуть застосовуватися в якості критерію ефективності лікування хворих на ХДЗП та прогнозу розвитку фіброзу печінки. У хворих на НАСГ після проведеного лікування результати тесту покращились на 5—8%, і максимальні коливання знаходились в межах 20—35% у 94 хворих, а середні показники становили 23,7±0,33% (p<0,01). У хворих на ХВГ після проведеного лікування середні показники дихального тесту становили 19,18±0,48% (p<0,01). У 47 хворих на ЦП після лікування показники тесту не перевищували 10%, максимальне коливання показників у 27 хворих знаходилось в межах 7-10%. Лише у 5 хворих показники тесту находились в межах 11-15%. Відмічається непряма кореляція їх із рівнем білковозв`язаного гідроксипроліну та показниками дихального тесту (р<0,001) і пряма кореляція після лікування з рівнем вільного гідроксипроліну (р<0,05).
8. Застосування гідрогелю метилкремнієвої кислоти сприяє усуненню ліпідного дистрес-синдрому, включаючи прояви НАСГ, діабетичної дисліпідемії, зниженню активності системного запалення і атерогенного потенціалу плазми крові. Зниження активності АЛТ (з 74,11±5,78 Од до 38,84±3,11 Од) АСТ (з 34,45±2,12 Од до 29,89±2,15 Од) сироватки крові та ЛФ (з 98,56±6,16 Од до 81,15±5,62 Од) є маркером позитивного впливу гідрогелю метилкремнієвої кислоти на стан печінки.
9. Проведення гепатопротекторної терапії за допомогою препарату УДХК має позитивний вплив на основні клінічні прояви НАСГ, ХВГ та ЦП та сприяє достовірному зменшенню дистрофічних та посиленню репаративних процесів в гепатоцитах, сприяє виживаємості протягом 2-х років спостереження. Поєднане застосування препарату УДХК із статинами у хворих на НАСГ у поєднанні з ЦД 2-го типу або метаболічним синдромом дозволяє зменшити дозу статину при збереженні вираженого гіполіпідемічного ефекту. Застосування УДХК ефективно покращує функціональний стан печінки, має гепатопротекторні і антихолестатичні властивості.
10. Серед хворих на ХГС переважають хворі з 1 генотипом HCV, що склали 71%. Терапія пегильованим α-2а інтерфероном та рибавірином забезпечує СВВ при 48 тижневому лікуванні у 53% хворих з 1-м генотипом HCV, та 86% — при 24 тижневому лікуванні у хворих з 2 та 3 генотипами HCV.
11. Хворим, яким протипоказана противірусна терапія, доцільно призначати тривалу гепатопротекторну терапію препаратами УДХК або ессенціалє форте Н, що має позитивний вплив на основні клінічні прояви ХВГ та сприяє достовірному зменшенню дистрофічних та посиленню репаративних процесів в гепатоцитах.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. У хворих на ХГС та НАСГ у поєднанні з метаболічним синдромом необхідно визначати рівень глюкози та стан інсулінорезистентності для проведення своєчасного лікування по запобіганню розвитку фіброзу печінки, внаслідок впливу інсулінорезистентності на підвищення рівня колагеноутворення у цих хворих.
2. З моменту діагностування ХВГ хворим необхідно визначати зовнішньосекреторну недостатність підшлункової залози за допомогою ФЕ-1 для своєчасного проведення ензимотерапії.
3. Хворим на ЦП необхідно проводити еходопплерографію для своєчасної діагностики прихованої та резистентної серцевої недостатності, що зможе запобігти розвитку летальних випадків протягом 2-років.
4. Хворим на ЦП необхідно проведення холтерівського моніторування ЕКГ для своєчасної діагностики порушень ритму серця і проведення адекватної антиаритмічної терапії.
5. Рекомендовано застосування гідрогелю метилкремнієвої кислоти (ентеросгелю) у хворих на НАСГ на фоні ЦД 2-го типу та ІХС, що знижує рівень ЗХС, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, СРП, глюкози, HbA1c, активність АлАТ, АсАТ та ЛФ.
6. Хворим на НАСГ у поєднанні з ІХС рекомендовано застосування препарату УДХК в дозі 10-12 мг/кг/доб , що призводить до зниження ЗХС, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, активності АлАТ, АсАТ, ЛФ та дозволяє знизити дозу статину вдвічі.
7. Рекомендовано застосування ессенціалє форте Н хворим на ХВГ в дозі 2 капсули 3 рази в день протягом 6 місяців, яким протипоказана противірусна терапія, крім хворих з ознаками холестазу.
8. Рекомендовано застосування препарату УДХК тривалими курсами протягом року хворим на ХВГ в дозі 10-12 мг/кг/доб курсами по 3 місяці 2-3 рази на рік, яким протипоказана противірусна терапія.
9. Хворим на ЦП доцільно проведення гепатопротекторної терапії за допомогою УДХК в дозі 10-12 мг/кг/доб, що сприяє підвищенню виживаємості протягом 2-х років. Терапію УДХК бажано застосовувати постійно тривалими курсами 3 місяці 2-3 рази на рік.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. АльбертиА. Лечение больных хроническим гепатитомC с исходно или стойко нормальным уровнем АЛТ / А.Альберти // Сучасна гастроентерологія. — 2006. — №2 (27). — С.45—54.
2. АпросинаЗ. Г. Патогенез хронического гепатита В / З.Г.Апросина, В.В.Серов // Архив патологии. — 2001. — №2. — С. 58—61.
3. БабакО.Я. Хронические гепатиты: Монография / О.Я.Бабак. — К.: Блиц-Информ, 1999. — 207с.
4. БабакО.Я. Алкогольная болезнь печени: научные достижения и клинические перспективы / О.Я.Бабак // Сучасна гастроентерологія. — 2006. — №6. — С.4—9.
5. Клинико-биохимические и морфологические особенности течения хронического вирусного гепатита B и C / О.Я.Бабак, Г.Д.Фадеенко, И.Э.Кушнир [и др.] // Сучасна гастроентерологія. — 2002. — №2. — С.88.
6. БабакО.Я. Участие печени в формировании метаболического синдрома и инсулинорезистентности. Состояние проблемы / О.Я.Бабак, Е.В. Колесникова // Сучасна гастроентерологія. — 2006. — №4. — С.8—12.
7. БабакО.Я. Хронический вирусный гепатит С: достижения и перспективные направления фармакотерапии / О.Я.Бабак, И.Э.Кушнир // Сучасна гастроентерологія. — 2004. — №6. — С.17—20.
8. БоброваИ.А. Тактика применения препарата "Пегасис" при хроническом гепатите / И.А.Боброва, А.О.Боброва, В.Б.Шевчук // Сучасна гастроентерологія. — 2006. — №1 (27). — С.12—18.
9. БогомоловВ.П. Поражение опорно-двигательного аппарата при инфекционных болезнях / В.П.Богомолов // Клиническая медицина. — 1998. — №9. — С.20—25.
10. ВаленкевичЛ.Н. Нецирротический фиброз печени / Л.Н.Валенкевич, О.И.Яхонтович // Клиническая медицина. — 2001. — №11. — С.13—14.
11.ВозіановаЖ.І. Перспективи та особливості застосування деяких препаратів інтерферону в лікуванні хворих на хронічні вірусні гепатити / Ж.І.Возіанова, М.Ч.Корчинський // Сучасні інфекції. — №3. — 2002. — С.34—44.
12.ВозіановаЖ.І. Інфекційні і паразитарні хвороби / Ж.І.Возіанова. — К.: Здоров’я, 2001. — Т. 1. — 856с.
13.БельмерС.В. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы: методы диагностики и коррекции: Методические аспекты / С.В.Бельмер, Т.В.Гасилина, П.А.Завалин. — М.: Медицина, 2001. —304с.
14.Реактивні артрити при захворюваннях печінки / І.М.Ганджа, Г.І.Лисенко, В.П.Мощич [та ін.] // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы. — К., 2001. — С.177—179.
15.Гепатит С: епідеміологія, діагностика, клініка, лікування: Методичні рекомендації / Л.Л.Громашевська, В.Ф.Марієвський [та ін.]. — К., 2007. — 34с.
16.ГромашевскаяЛ.Л. Вирусные гепатиты В и С как полиорганная, системная патология / Л.Л.Громашевская // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы. — К., 2001. — С.97—101.
17. ГромашевськаЛ.Л. О нормах биохимических показателей: понятие, зависимость от методов исследования и других факторов / Л.Л.Громашевська // Лабораторная диагностика. — 2001. — №2. — С.61—62.
18.ГромашевскаяЛ.Л. Особенности биохимических исследований при вирусных гепатитах В и С: прошлое, настоящее, будущее / Л.Л.Громашевская // Лабораторная диагностика. — 2001. — №3. — С.3—10.
19.ГубергрицН.Б. Хронические гепатиты и циррозы печени / Н.Б.Губергриц. — Донецк: ООО «Лебедь», 2002. — 164с.
20.ГубергрицН.Б. Клиническая панкреатология / Н.Б.Губергриц, Т.Н.Христич. — Донецк: ООО «Лебедь», 2000. — 416с.
21.ГуральА.Л. Гепатит С: Проблемы эпидемиологии / А.Л.Гураль // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы. — К., 2001. — С.21—25.
22.ГуральА.Л. Епідеміологічна характеристика гепатиту В в Україні і шляхи підвищення ефективності його профілактики / А.Л.Гураль, В.Ф.Марієвський, Т.А.Сергеєва // Інфекційні хвороби. — 2003. — №2. — С.23—30.
23.ГуревичМ.А. Хроническая сердечная недостаточность: Руководство для врачей / М.А.Гуревич — М.: Берег, 2000. — 184с.
24.Диагностика и лечение вирусных гепатитов: Метод. реком. / под ред. ВозиановойЖ. И. — К.: МОЗ Украины, 2002. — 36с.
25.ДьяченкоА.А. Вирусный гепатит С: этиопатогенез и иммунопатология / А.А.Дьяченко, З.И.Красовицкий, А.Т.Дьяченко // Сучасні інфекції. — 2001. — №2. — С.66—75.
26.ЖибуртЕ.Б. Новый гемотрансмиссивный вирус / Е.Б.Жибурт, А.В.Голубева // Гематология и трансфузіологія. — 2000. — №5. — C.33—35.
27.ИвашкинВ.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / В.Т.Ивашкин. — М.: Медицина, 2005. — 536с.
28.ИгнатоваТ. М. Лечение внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции / Т.М.Игнатова // Сучасна гастроентерологія. — 2006. — №3 (27). — С.20—29.
29.Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции / Т.М.Игнатова, З.Г.Апросина, В.В.Серов [и др.] // Российский медицинский журнал. — 2001. — Т. 2. — С.13—18.
30.Успешное лечение інтерфероном-альфа и рибавирином криоглобулинемического васкулита, обусловленного HCV-инфекцией / Т.М.Игнатова, С.Ю.Милованова, З.Г.Апросина, Ю.В.Мозолевский // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2004. — Т. 2. — С.64—67.
31.ИгнатоваТ.М. Внепеченочные проявления хронической инфекции, обусловленной вирусом гепатита С / Т.М.Игнатова // Практикующий врач. — 2000. — 34 (1). — С.22—24.
32.ИгнатоваТ.М. Хроничесикй гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение: Автореф. дис.. д-ра мед. наук. / Т.М.Игнатова — М., 2000. — 46с.
33.ИльченкоА.А. Эндоскопическая эхография. Возможности и перспективы применения в гастроэнтерологии / А.А.Ильченко // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2002. — №4. — С.17—22.
34.КарупуВ.Я. Электронная микроскопия / В.Я.Карупу. — К.: Вища школа, 1984. — 208с.
35.КольманЯ.Б. Наглядная биохимия / Я.Б.Кольман, К.Г.Рем. — М.: Мир, 2000. — 469с.
36.КомарицяО.Й. Особливості обміну ліпідів у хворих на хронічний гепатит С та неходжинські лімфоми / О.Й.Комариця, М.В.Панчишин // Вирусные гепатиты с парентеральным механізмом передачи возбудителей и их исходы. — К., 2001. — С.115—118.
37.КондратенкоП.Г. Острый панкреатит, современный взгляд на проблему / П.Г.Кондратенко, А.В.Васильев, М.В.Конькова // Мистецтво лікування —2006. — №6. — С.76—82.
38.КоротькоГ.Ф. Секреция поджелудочной железы: Монография / Г.Ф.Коротько. — Краснодар, 2005. — 312с.
39.Современная терапия хронического гепатита С: индукционная индивидуализированная по весу, с оценкой раннего вирусологического ответа / П.Крель, Т.Лопаткина, Э.Бурневич [и др.] // Врач. — 2003. — №5. — С.42—45.
40.ЛейшнерУ. Неалкогольный стеатогепатит / У.Лейшнер. — Франкфурт- н/М. — 35с.
41.ЛопаткинаТ.Н. Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, особенности клинического течения, діагностика / Т.Н.Лопаткина // Информационный бюллетень «Вирусные гепатиты». — 2000. — №2. — С.5—6.
42.Лечение и профилактика болезней суставов / В.И.Мазуров, А.Ю.Барановский, А.М.Лила, Е.М.Зоткин // СПб.: Диалект, 2006. — С.75—78.
43.МайерК.П. Гепатит и последствия гепатита / К.П.Майер. — М., Медицина ГЭОТАР, 1999. — 423с.
44.МаянскийД.Н. Клеточно-молекулярные механизмы формирования цирроза печени / Д.Н.Маянский, А.А.Зубахин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 1998. — №6. — С.6—12.
45.Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С / Н.А.Мухин, Л.В.Козловская, Е.Ю.Малышко [и др.] // Терапевтический архив. — 2000. — №6. — С.5—9.
46.Комбинированная терапия ПегИнтерфероном альфа-2b (ПегИнтроном) и рибавирином (Ребетолом) у первичных больных хроническим гепатитом C / Е.Н.Никулкина, П.Е.Крель, Т.Н.Лопаткина [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. — 2004. — №13 (2). — С.48—52.
47.НикитинИ.Г. Инсулинорезистентность и гепатит С: могут ли наши новые представления изменить подходы к лечению? / И.Г.Никитин, П.О.Богомолов // Фарматека. — 2007. — №2. — С.15—19.
48.НогаллерА.М. Гепатология на рубеже веков / А.М.Ногаллер // Клиническая медицина. — 2002. — №9. — С.13—17.
49.ОкороковА.Н. Диагностика болезней внутренних органов: в 2 т. / А.Н.Окороков. — М.: Мед. литература, 2000. — Т. 1: Диагностика болезней органов пищеварения. — 560c.
50.ПанчишинЮ.М. Гіпохолестеринемія у пацієнтів з хронічними вірусними гепатитами / Ю.М.Панчишин, О.Й.Комариця, М.В.Панчишин // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы. — К., 2001. — С.131—134.
51.ПередерийВ.Г. Клинические лекции по внутренним болезням / В.Г.Передерий, С.М.Ткач. — К.: Манускрипт, 1998. — Т.2. — 574c.
52.Лечить или не лечить пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, которым не показана терапия альфа-интерфероном? / В.Г.Передерий, О.Я.Бабак, Т.Д.Задорожная [и др.] // Сучасна гастроентерологія. — 2001. — №1. — С.60—63.
53.Фекальная эластаза-1 как маркер внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы / В.Г.Передерий, С.М.Ткач, В.Б.Доготарь [и др.] // Сучасна гастроентерологія. — 2002. — №1. — С.25—27.
54.ПередерийВ.Г. Доказательная медицина и эффект запаздывания в украинской гастроэнтерологии / В.Г.Передерий, С.М.Ткач // Сучасна гастроентерологія. — 2004. — №3. — С.4—7.
55. ПетуховВ.А. Липидный дистресс-синдром Савельева: врачи различных специальностей, объединяйтесь! / В.А.Петухов // Фарматека. — 2005. — №6. — С.28—33.
56.ПетуховВ.А. Хронический постнекротический панкреатит / В.А.Петухов, А.Д.Дибиров. — М.: Медицина, 1999. — 27с.
57.Диагностические возможности иммуноферментной тест-системы для определения спектра антител к структурным и неструктурным антигенам вируса гепатита С / В.К.Пименов, А.Ю.Афанасьев [и др.] // Вопросы вирусологии. — 2000. — №6. — С.44—46.
58.РаковА.Л. Хронический панкреатит: этиология, классификация, клиника, диагностика, лечение и профилактика: Методические рекомендации / А.Л.Раков. — М.: Медицина, 1999. — 29с.
59.РебровБ.А. Клиническая классификация хронического гепатита: нерешенные проблемы / Б.А.Ребров // Сучасна гастроентерологія. — 2002. — №3. — С.35—39.
60.СемененкоТ.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С / Т.А.Семененко // Вирусные гепатиты. Информационный бюллетень. — 2000. — №1. — С.3—10.
61.СергеєваТ.А. Серологічна діагностика гепатиту С: проблеми і перспективи / Т.А.Сергеєва // Лабораторна діагностика — 2003. — №1 — С.7—15.
62.СтепановЮ.М. Клинические особенности течения неалкогольного стеатогепатита в зависимости от сопутствующих заболеваний / Ю.М.Степанов, А.Ю.Филиппова // Сучасна гастроентерологія. — 2006. — №3. — С.4—7.
63.СтепановЮ.М. Раціональна гематологія / Ю.М.Степанов, М.Я.Доценко, В.П.Мірошниченко. — Дніпропетровськ; Запоріжжя, 2005. — 183с.
64.Неалкогольный стеатогепатит: вопросы клиники, диагностики, лечения / И.Г.Федоров, И.Е.Байкова, И.Г.Никитин [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. — 2005. — №1. — С.33—38.
65.Значение основных и добавочных этиологических факторов в развитии HCV- и HBV-циррозов печени / А.И.Хазанов, А.П.Васильев [и др.] // Рос. журн. гастроэнт., гепатол. и колопрокт. — 2001. — №4. — С.8—11.
66.ХазановА.И. Алкогольная болезнь печени / А.И.Хазанов // Рос. мед. вести. — 2001. — №1. — С.18—23.
67.ХазановА.И. Алкогольный и неалкогольный стеатогепатит / А.И.Хазанов // Рос. мед. вести. — 2001. — №3. — С.38—40.
68.ХарченкоН.В. Гастроентерологія / Н.В.Харченко, О.Я.Бабак. — К., 2007. — 720с.
69.ХарченкоН.В. Вірусні гепатити / Н.В.Харченко, В.Г.Порохницький, В.С.Топольницький. — К.: Фенікс, 2002. — 296с.
70.ХарченкоН.В. Диагностика и лечение хронических гепатитов / Н.В.Харченко // Лікування та діагностика. — 1999. — №1. — С.9—15.
71.Клінічна гастроентерологія / Н.В.Харченко, Г.А.Анохіна [та ін.]. — К.: Здоров’я, 2000. — 448с.
72.ХарченкоН.В. Алгоритм диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов В и С / Н.В.Харченко, В.С.Топольницкий // Здоров’я України. — 2000. — №9. — С.21.
73.ХарченкоН.В. Нові підходи до корекції порушень ліпідного обміну у хворих з метаболічним синдромом / Н.В.Харченко, С.В.Анохіна, С.В.Бойко // Сучасна гастроентерологія. — 2006. — №1. — С.36—39.
74.ХарченкоН.В. Ефективність і переносність препарату "ессенціалє форте Н" при неалкогольному стеатогепатиті / Н.В.Харченко, І.А.Коруля // Сучасна гастроентерологія. — 2004. — №5. — С.46—49.
75.ХарченкоН.В. Применение урсодезоксихолевой кислоты в лечении больных с различными заболеваниями печени и желчевыводящих путей / Н.В.Харченко // Сучасна гастроентерологія. — 2002. — №1. — С.36—38.
76.ХарченкоН.В. Современные взгляды на ожирение и подходы к его лечению / Н.В.Харченко, Г.А.Анохина // Сучасна гастроентерологія. — 2002. — №4. — С.4—12.
77.Вірусний гепатит С — проблеми носійства, лікування і профілактики / А.А.Чумак, Н.В.Бєляєва [та ін.] // Журнал АМН України. — 2000. — Т. 6. — №1. — С.65—81.
78.ШекшинаЕ.В. Инфекция и ревматоидный артрит: некоторые аспекты диагностики и лечения / Е.В.Шекшина, Р.М.Балабанова // Consilium medicum. Инфекции и антимикробная терапия. — 2003. — Т.5. — №3. — С.3—8.
79.ШерлокШ. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство / Ш.Шерлок, Дж.Дули; пер. с англ. — М.: Гэотар Медицина, 1999. — 864с.
80.ШульпековаЮ.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: патогенез, диагностика, лечение / Ю.О.Шульпекова // Фарматека. — 2007. — №6. — С.48—53.
81.ЩербининаМ.Б. Отечественный препарат урсодезоксихолевой кислоты «урсохол»: возможности терапии дискинезий желчевыводящих путей / М.Б.Щербинина, Э.Ю.Литвяк // Сучасна гастроентерологія. — 2005. — №4. — С.80-84.
82.Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study / M.F.Abdelmalek, P.Angulo, R.A.Jorgersen [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol.96. — Р.2711—2777.
83.An in vitro model of hepatitis C virus genotype 3a-associated triglycerides accumulation / K.Abid, V.Pazienza, A.De Gottardi [et al.] // J. Hepatology. — 2005. — Vol.42. — P.744—751.
84.The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: A population-based cohort study / LA.Adams, J.F.Lymp, J.St.Sauver [et al.] // Gastroenterology. — 2005. — Vol.129. — N1. — P.113—121.
85.Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotypes and visceral obesity / L.E.Adinolfi, M.Gambardella, A.Andreana [et al.] // Hepatology. — 2002. — Vol.33. — P.1358—1364.
86.Hyperhomocesteinemia and the MTHFR C677T polymorphism promote steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C patients / L.E.Adinolfi, D.Ingrosso, G.Cesaro [et al.] // Hepatology. — 2005. — Vol.41. — Р.995—1003.
87.AgnelloV., DeRosaF.G. Extrahepatic disease manifestations of HCV infection: some current issues / V.Agnello, F.G.De Rosa // J. Hepatol. — 2004. — Vol. 40. — Р. 341—352.
88.Hepatitis C virus and other flaviviridae viruses enter cells via low density lipoprotein receptor / V.Agello, G.Abel, M.Elfahal [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1999. — Vol.96. — P.12766—12771.
89.CzajaA.J., CarpenterH.A. Optimizing diagnosis from the Medical Liver Biopsy / A.J.Czaja, H.A.Carpenter // Clinical Gastroenterology and Hepatology. — 2007. — Vol. 5. — N8. — P. 898—907.
90.Natural history of initially mild chronic hepatitis C / A.Alberti, L.Benvegnù, S.Boccato [et al.] // Dig. Liver Dis. — 2004. — Vol.36. — Р.646—654.
91.AlbertiK.G.M.M. Metabolic syndrome — a new world-wide definition. A Consensus statement from the International Diabetes Federation / K.G.M.M.Alberti, P.Zimmet, J.Shaw // Diab. Med. — 2006. — N23. — Р.469—480.
92.Evidence for a link between hepatitis C virus infection and diabetes mellitus in a cirrhotic population / M.D.Allison, T.Wreghitt, C.R.Palmer [et al.] // J. Hepatology. — 1994. — Vol.21. — P.1135—1139.
93.ACC/AHA Guidelines for the Clinical Application of Echocardiography: A Report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Clinical Application of Echocardiography) Developed in Collaboration With the American Society of Echocardiography / M.D.Cheitlin, J.S.Alpert, W.F.Armstrong [et al.] // Circulation. — 1997. — Vol.95. — P.1686—1744.
94.American College of Endocrinology. Consensus statement on guidelines for glycemic control / American College of Endocrinology // Endocr. Pract. — 2002. — Vol.8 (Suppl.1). — P.5—11.
95.American Diabetes Association. Clinical practice recommendations 2006 / American Diabetes Association // Diabets Care. — 2006. — Vol.29 (Suppl.1). — P.S1—S85.
96.Hepatitis С virus infection: evidence for an association with type 2 diabetes / A.Antonelli, C.Ferri, P.Fallahi [et al.] // Diabetes Care. — 2005. — Vol.28. — Р.2548—2550.
97.Thyroid involvement in patients with overt HCV-related mixed cryoglobulinaemia / A.Antonelli, C.Ferri, P.Fallahi [et al.] // QJM. — 2004. — Vol.97. — Р.499—506.
98.Liver fibrosis is not associated with steatosis but with necroinflammation in French patients with chronic hepatitis C / T.Asselah, N.Boyer, M.C.Guimont [et al.] // Gut. — 2003. — Vol.52. — P.1638—1643.
99.Steatosis in chronic hepatitis C: Why does it really matter? / T.Asselah, L.Rubbia-Brandt, P.Marcellin [et al.] // Gut. — 2006. — Vol.55. — Р.123—130.
100. Impaired IRS-1/PI3-kinase signaling in patients with HCV: A mechanism for increased prevalence of type 2 diabetes / S.Aytug, D.Reich, L.E.Sapiro [et al.] // Hepatology. 2003. — Vol.38. — Р.1384—1392.
101. Posttransplant diabetes mellitus in liver transplant recipients: risk factors, temporal relationship with hepatitis C virus allograft hepatitis, and impact on mortality / S.Baid, A.B.Cosimi, M.L.Farell [et al.] // Transplantation. — 2001. — Vol.72. — Р.1066—1072.
102. Sustained exacerbation of cryoglobulinemia — related vasculitis following treatment of hepatitis С with peginterferon-alfa / D.Batisse, M.Karmochkine, C.Jacquot [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — Vol.16. — Р.701—703.
103. BehnA. The obesity epidemic and its cardiovascular consequences / A.Behn, E.Uhr // Curr Opin Cardiol. — 2006. — Vol.21. — Р.353—360.
104. Benci A. Thrombocytopenia in patients with HCV — positive chronic hepatitis: efficacy of leucocyte interferon-alpha treatment / A.Benci, M.Caramani, D.Tacconi // Int. J. Clin. Pract. — 2003. — Vol.57. — Р.17—19.
105. BerneC. Effects of antihypertensive treatment on insulin sensitivity with special reference to ACE inhibitors / C.Berne, T.Pollare, H.Lithell // Diabetes Care. — 1991. — Vol.14 (Suppl.4). — Р.39—47.
106. BeuthienW. Vasculitis complications of interferon-alpha tretment for chronic hepatitis С virus infection: case report and review of the literature / W.Beuthien, H.U.Mellinghoff, J.V.Kempis // Clin. Rheumatol. — 2005. — Vol.30. — Р.369—371.
107. Relation of marke